Bortezomib Accord 1 mg Prášok na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, iné antineoplastické látky, ATC kód: L01XG01.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanizmus účinku Bortezomib je proteazómový inhibítor. Je špeciálne vytvorený na inhibíciu chymotrypsínovej aktivity proteazómu 26S v bunkách cicavcov. Proteazóm 26S je veľký proteínový komplex, ktorý degraduje ubiquitinizované proteíny. Ubiquitin-proteazómová cesta hrá základnú úlohu pri riadení premeny špecifických proteínov, čím sa udržuje homeostáza v bunkách. Inhibícia proteazómu 26S bráni tejto cielenej proteolýze a ovplyvňuje mnohosignálové kaskády vo vnútri bunky, čo nakoniec vedie k smrti nádorovej bunky. Bortezomib je vysoko selektívny na proteazóm. V koncentráciách 10 μm, bortezomib neinhibuje žiadny z veľkého množstva sledovaných receptorov a proteáz, a je viac ako 1500-krát selektívnejší na proteazóm ako na svoj ďalší cieľový enzým. Kinetika proteazómovej inhibície sa sledovala in vitro a ukázalo sa, že bortezomib sa uvoľňuje z proteazómu s polčasom (t1/2) 20 minút, čím sa demonštrovala reverzibilita proteazómovej inhibície bortezomibom. Bortezomibom sprostredkovaná proteazómová inhibícia ovplyvňuje nádorové bunky mnohými spôsobmi, zahrňujúcimi okrem iného aj zmenu regulačných proteínov, ktoré kontrolujú pokračovanie bunkového cyklu a aktiváciu nukleárneho faktora kappa B (NF-kB). Inhibícia proteazómu vedie k zastaveniu bunkového cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripčný faktor, ktorého aktivácia je potrebná v mnohých aspektoch tumorogenézy, vrátane rastu a prežívania bunky, angiogenézy, medzibunkových interakcií a tvorby metastáz. U myelómov bortezomib ovplyvňuje schopnosť myelómových buniek interagovať s mikroprostredím kostnej drene. Experimenty ukázali, že bortezomib je cytotoxický pre rôzne typy nádorových buniek a že nádorové bunky sú citlivejšie na proapoptotické vplyvy proteazómovej inhibície ako zdravé bunky. Bortezomib spôsobuje redukciu rastu tumoru in vivo v mnohých predklinických modeloch tumorov vrátane mnohopočetného myelómu. Údaje z modelov in vitro, ex-vivo a modelov zvierat s bortezomibom potvrdzujú, že bortezomib zvyšuje diferenciáciu a aktivitu osteoblastov a inhibuje funkciu osteoklastov. Tieto účinky boli pozorované u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených bortezomibom, u ktorých sa vyskytlo pokročilé osteolytické ochorenie. Klinická účinnosť pri doteraz neliečenom mnohopočetnom myelóme Vykonala sa prospektívna, medzinárodná, randomizovaná (1:1), otvorená klinická štúdia fázy III (MMY-3002 VISTA) s 682 pacientmi, aby sa zistilo, či bortezomib (1,3 mg/m 2 podaný intravenózne) v kombinácii s melfalanom (9 mg/m 2 ) a prednizónom (60 mg/m 2 ) priniesol zlepšenie v čase do progresie (time to progression, TTP) v porovnaní s melfalanom (9 mg/m 2 ) a prednizónom (60 mg/m 2 ) u pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným meylómom. Liečba sa podávala maximálne v 9 cykloch (približne 54 týždňov) a predčasne ukončená bola v prípade progresie choroby alebo neprijateľnej toxicity. Priemerný vek pacientov v štúdii bol 71 rokov, 50 % bolo mužov, 88 % bolo belochov a priemerné hodnotenie celkového stavu Karnofsky bolo u pacientov 80. Pacienti mali myelóm IgG/IgA/ľahkých reťazcov u 63 %/25 %/8 % prípadov, priemernú hodnotu hemoglobínu 105 g/l a priemerný počet krvných doštičiek 221,5/10 9 /l. Podobné percento pacientov malo klírens kreatinínu ≤ 30 ml/min (3 % v každom ramene). V čase dopredu určenej predbežnej analýzy bol splnený primárny cieľ, čas do progresie, a pacientom z ramena M+P bola ponúknutá liečba Bz+M+P. Priemerná doba sledovania bola 16,3 mesiaca. Záverečná aktualizácia údajov o prežívaní sa uskutočnila na základe mediánu dĺžky sledovania 60,1 mesiacov. Pozoroval sa štatisticky významný prínos v prežívaní v prospech skupiny liečenej Bz+M+P (miera rizika=0,695, p=0,00043), napriek následnej liečbe zahŕňajúcej režimy na báze bortezomibu. Stredná hodnota prežívania pre skupinu Bz+M+P bola 56,4 mesiacov v porovnaní so 43,1 pre skupinu liečenú M+P. Výsledky účinnosti sa uvádzajú v tabuľke 11: Tabuľka 11: Výsledky účinnosti po záverečnej aktualizácii údajov o prežívaní v štúdii VISTA Výsledná účinnosť Bz+M+P n=344 M+P n=338 Čas do progresieUdalosti n (%) 101 (29) 152 (45) Stredná hodnota a (95 % CI) 20,7 mo(17,6, 24,7) 15,0 mo(14,1, 17,9) Miera rizika b (95 % CI) 0,54(0,42, 0,70) p-hodnota c 0,000002 Prežívanie bez progresieUdalosti n (%) 135 (39) 190 (56) Stredná hodnota a (95 % CI) 18,3 mo(16,6, 21,7) 14,0 mo(11,1, 15,0) Miera rizika b (95 % CI) 0,61(0,49, 0,76) p-hodnota c 0,00001 Celkové prežívanie*Udalosti (úmrtia) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4) Stredná hodnota a (95 % CI) 56,4 mo(52,8, 60,9) 43,1 mo(35,3, 48,3) Miera rizika b (95 % CI) 0,695(0,567, 0,852) p-hodnota c 0,00043 Miera odpovedepopulácia e n = 668 n=337 n=331 CR f n (%) 102 (30) 12 (4) PR f n (%) 136 (40) 103 (31) NCR n (%) 5 (1) 0 CR+PR f n (%) 238 (71) 115 (35) p-hodnota d <10- 10 Zníženie sérového M-proteínupopulácia g n=667 n=336 n=331 ≥ 90 % n (%) 151 (45) 34 (10) Čas do prvej odpovede v CR + PR Stredná hodnota 1,4 mo 4,2 mo Stredná hodnota a trvania odpovede CR f 24,0 mo 12,8 mo CR+PR f 19,9 mo 13,1 mo Čas do ďalšej liečbyUdalosti n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) Stredná hodnota a (95 % CI) 27,0 mo(24,7, 31,1) 19,2 mo(17,0, 21,0) Miera rizika b (95 % CI) 0,557(0,462, 0,671) p-hodnota c < 0,000001 Kaplanov-Meierov odhad Odhad miery rizika je založený na Coxovom modeli proporcionálnych rizík upravenom pre stratifikačné faktory: ß2- mikroglobulín, albumín a región. Miera rizika menšia ako 1 znamená výhodu pre VMP Nominálna p-hodnota založená na rozvrstvenom log-rank teste upravenom pre stratifikačné faktory: β2-mikroglobulín, albumín a región p-hodnota pre mieru odpovede (CR+PR) z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrant testu upraveného pre stratifikačné faktory Reagujúca populácia zahŕňa pacientov, ktorí mali na začiatku merateľné ochorenie CR = kompletná odpoveď (z angl. complete response); PR = čiastočná odpoveď (z angl. partial response). EBMT kritérium Všetci randomizovaní pacienti s ochorením vylučovania * Aktualizácia údajov o prežívaní na základe mediánu dĺžky sledovania 60,1 mesiacov mo: mesiace CI = interval spoľahlivosti (z angl. confidence interval) Pacienti vhodní na transplantáciu kmeňových buniek Vykonali sa dve randomizované, otvorené, multicentrické štúdie fázy III (IFM-2005-01, MMY-3010), aby sa preukázala bezpečnosť a účinnosť bortezomibu v dvoj- a trojkombinácii s inými chemoterapeutickými látkami, ako indukčná liečba pred transplantáciou kmeňových buniek u pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom. V štúdii IFM-2005-01 bol bortezomib kombinovaný s dexametazónom [BzDx, n = 240] porovnávaný s vinkristínom-doxorubicínom-dexametazónom [VDDx, n = 242]. Pacienti v skupine s BzDx dostali štyri 21-dňové cykly, každý pozostával z bortezomibu (1,3 mg/m 2 podávaný intravenózne dvakrát týždenne v 1., 4., 8. a 11. deň) a perorálneho dexametazónu (40 mg/deň v 1. až 4. deň a 9. až 12. deň, v 1. a 2. cykle a 1. až 4. deň v 3. a 4. cykle). Autológne transplantácie kmeňových buniek boli vykonaná u 198 (82 %) pacientov v skupine s VDDx a u 208 (87 %) pacientov v skupine s BzDx; väčšina pacientov podstúpila jednu transplantáciu. V oboch liečených skupinách bol podobný demografický profil pacientov ako aj východiskový charakter ochorenia. Priemerný vek pacientov v štúdii bol 57 rokov, 55 % bolo mužov a 48 % pacientov malo vysoko rizikovú cytogenetiku. Priemerné trvanie liečby bolo 13 týždňov pre skupinu VDDx a 11 týždňov pre skupinu BzDx. Priemerný počet cyklov podaných v oboch skupinách bol 4 cykly. Primárny cieľ účinnosti štúdie bola miera post-indukčnej odpovede (CR+nCR). Štatisticky významné rozdiely CR+nCR boli pozorované v prospech skupiny s bortezomibom kombinovaným s dexametazónom. Sekundárne ciele účinnosti zahŕňali post-transplantačné miery odpovede (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), prežívanie bez progresie a celkové prežívanie. Hlavné výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 12. Tabuľka 12: Výsledky účinnosti zo štúdie IFM-2005-01 Ciele BzDx VDDx OR; 95 % CI; p-hodnota a IFM-2005-01 N = 240 (ITTpopulácia) N = 242 (ITT populácia) RR (post-indukčná)*CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95 % CI) 14,6 (10,4, 19,7)77,1 (71,2, 82,2) 6,2 (3,5, 10,0)60,7 (54,3, 66,9) 2,58 (1,37, 4,85); 0,0032,18 (1,46, 3,24); < 0,001 RR(post-transplantačná) b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95 % CI) 37,5 (31,4, 44,0)79,6 (73,9, 84,5) 23,1 (18,0, 29,0)74,4 (68,4, 79,8) 1,98 (1,33, 2,95); 0,0011,34 (0,87, 2,05); 0,179 CI = interval spoľahlivosti (z angl. confidence interval); CR = kompletná odpoveď (z angl. complete response); nCR = takmer kompletná odpoveď (z angl. near complete response); ITT = s úmyslom liečby (z angl. intent to treat), RR = miera odpovede (z angl. response rate), Bz = bortezomib; BzDx = bortezomib, dexametazón; VDDx = vinkristín, doxorubicín, dexametazón; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď (z angl. very good partial response); PR = čiastočná odpoveď (z angl. partial response); OR=odds ratio; * primárny cieľ OR pre mieru odpovede založenej na Mantelovom-Haenszelovom odhade všeobecného pomeru šancí pre stratifikované tabuľky; p-hodnota podľa Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu. Týka sa miery odpovede po druhej transplantácii u pacientov, ktorí dostali druhú transplantáciu (42/240 [18 %] v skupine s BzDx a 52/242 [21 %] v skupine s VDDx. Poznámka: OR > 1 naznačuje výhodu pre indukčnú liečbu obsahujúcu Bz. V štúdii MMY-3010 bola indukčná liečba bortezomibom kombinovaným s talidomidom a dexametazónom [BzTDx, n = 130] porovnávaná s talidomidom-dexametazónom [TDx, n = 127]. Pacienti v skupine s BzTDx dostali šesť 4-týždňových cyklov, každý pozostával z bortezomibu (1,3 mg/m 2 podávaný dvakrát týždenne v 1., 4., 8. a 11. deň, po ktorom nasledovala 17-dňová prestávka od 12. do 28. dňa), dexametazónu (40 mg podávaných perorálne v 1. až 4. deň a 8. až 11. deň) a talidomidu (podávaný perorálne v dávke 50 mg denne v 1. - 14. deň, zvýšený na 100 mg v 15. – 28. deň a potom na 200 mg denne). Jedna autológna transplantácia kmeňových buniek bola vykonaná u 105 (81 %) pacientov v skupine s BzTDx a u 78 (61 %) pacientov v skupine s TDx. V oboch liečených skupinách bol podobný demografický profil pacientov ako aj východiskový charakter ochorenia. Pacienti v skupine s BzTDx resp. TDx mali priemerný vek 57 resp. 56 rokov, 99 % resp. 98 % pacientov bolo Kaukazskej rasy a 58 % resp. 54 % bolo mužov. V skupine BzTDx bolo 12 % pacientov klasifikovaných ako vysoko rizikových z hľadiska cytogenetiky verzus 16 % pacientov v skupine TDx. Priemerná dĺžka liečby bola 24,0 týždňov a priemerný počet podaných liečebných cyklov bol 6,0 a bol zhodný vo všetkých liečených skupinách. Primárne ciele účinnosti štúdie boli post-indukčné a post-transplantačné miery odpovedí (CR+nCR). Štatisticky významný rozdiel v CR+nCR bol pozorovaný v prospech skupiny s bortezomibom kombinovaným s dexametazónom a talidomidom. Sekundárne ciele účinnosti zahŕňali prežívanie bez progresie a celkové prežívanie. Hlavné výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 13. Tabuľka 13: Výsledky účinnosti zo štúdie MMY-3010 Ciele BzTDx TDx OR; 95 % CI; p-hodnota a MMY-3010 N = 130 (ITTpopulácia) N = 127 (ITTpopulácia) *RR (post-indukčná)CR+nCRCR+nCR+PR % (95 % CI) 49,2 (40,4, 58,1)84,6 (77,2, 90,3) 17,3 (11,2, 25,0)61,4 (52,4, 69,9) 4,63 (2,61, 8,22); < 0,001 a 3,46 (1,90, 6,27); < 0,001 a *RR (post-transplantačná)CR+nCRCR+nCR+PR % (95 % CI) 55,4 (46,4, 64,1)77,7 (69,6, 84,5) 34,6 (26,4, 43,6)56,7 (47,6, 65,5) 2,34 (1,42, 3,87); 0,001 a 2,66 (1,55, 4,57); < 0,001 a CI = interval spoľahlivosti (z angl. confidence interval); CR = kompletná odpoveď (z angl. complete response); nCR = takmer kompletná odpoveď (z angl. near complete response); ITT = s úmyslom liečby (z angl. intent to treat), RR = miera odpovede (z angl. response rate), Bz = bortezomib; BzTDx = bortezomib, talidomid, dexametazón; TDx = talidomid, dexametazón; PR = čiastočná odpoveď (z angl. partial response), OR=odds ratio * primárny cieľ a OR pre mieru odpovede založenej na Mantelovom-Haenszelovom odhade všeobecného pomeru šancí pre stratifikované tabuľky; p-hodnota podľa Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu. Poznámka: OR > 1 naznačuje výhodu pre indukčnú liečbu obsahujúcu Bz. Klinická účinnosť pri recidivujúcom alebo refraktérnom mnohopočetnom myelóme Bezpečnosť a účinnosť bortezomibu (podávanom intravenózne) sa hodnotila v 2 štúdiách pri odporúčanej dávke 1,3 mg/m 2 : v randomizovanej porovnávacej štúdii fázy III (APEX) s dexametazónom (Dex) u 669 pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí už podstúpili 1 – 3 predchádzajúce liečby, a v jednoramennej štúdii fázy II u 202 pacientov s recidivujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí podstúpili najmenej 2 predchádzajúce liečby, a u ktorých došlo k progresii ochorenia po poslednej liečbe. V štúdii fázy III liečba bortezomibom viedla k signifikantne dlhšiemu času do progresie, k signifikantnému predĺženiu prežívania a k signifikantne vyššiemu počtu odpovedí, v porovnaní s liečbou s dexametazónom (pozri tabuľku 14), u všetkých pacientov ako aj u pacientov, ktorí podstúpili 1 predchádzajúcu terapiu. Na základe výsledkov plánovanej predbežnej analýzy, bola liečba v dexametazónovej skupine podľa odporúčaní komisie pre monitorovanie dát zastavená a všetkým pacientom randomizovaným na dexametazón bol potom poskytnutý bortezomib bez ohľadu na stav ich ochorenia. Kvôli tejto skorej zmene liečby je priemerná dĺžka následného sledovania u prežívajúcich pacientov 8,3 mesiacov. U pacientov, ktorí nereagovali na svoju poslednú predchádzajúcu liečbu, ako aj u pacientov, ktorí na ňu reagovali, bola celková doba prežitia signifikantne dlhšia a počet odpovedí bol signifikantne vyšší v bortezomibovej skupine. Zo 669 zapísaných pacientov, bolo 245 (37 %) vo veku 65 rokov alebo starších. Parametre odpovede ako aj TTP boli nezávisle od veku aj naďalej signifikantne lepšie pre bortezomib. Bez ohľadu na počiatočné hladiny β2-mikroglobulínu, všetky parametre účinnosti (čas do progresie a celkové prežitie, ako aj počet odpovedí) boli výrazne zlepšené v bortezomibovej skupine. V refraktérnej populácii štúdie fázy II boli odpovede určované nezávislou hodnotiacou komisiou a kritériá odpovede boli podľa Európskej skupiny pre transplantáciu kostnej drene. Medián prežitia všetkých zahrnutých pacientov bol 17 mesiacov (rozpätie <1 až 36+ mesiacov). Toto prežitie bolo vyššie ako medián šesťmesačného až deväťmesačného prežitia očakávaný konzultovanými investigátormi pre podobnú populáciu pacientov. Pri multivariačnej analýze, bol počet odpovedí nezávislý od typu myelómu, výkonnostného stavu, delécie chromozómu 13 alebo od počtu a typu predchádzajúcej terapie. Pacienti, ktorí absolvovali 2-3 predchádzajúce terapeutické schémy mali frekvenciu odpovede 32 % (10/32) a pacienti, ktorí absolvovali viac ako 7 predchádzajúcich terapeutických schém mali frekvenciu odpovede 31 % (21/67). Tabuľka 14: Súhrn výsledkov liečby zo štúdií fázy III (APEX) a fázy II fáza III fáza III fáza III fáza II Všetci pacienti 1 predchádzajúcaliečba >1 predchádzajúcaliečba ≥2 predchá-dzajúceliečby Časovozávislé udalosti Bz n=333 a Dex n=336 a Bz n=132 a Dex n=119 a Bz n=200 a Dex n=217 a Bz n=202 a Čas do progresie (TTP), dni [95 % CI] 189 b [148, 211] 106 b [86, 128] 212 d [188, 267] 169 d [105,191] 148 b [129, 192] 87 b [84, 107] 210[154, 281] 1 rok prežitia,%[95 % CI] 80 d [74,85] 66 d [59,72] 89 d [82,95] 72 d [62,83] 73[64,82] 62[53,71] 60 Najlepšia odpoveď (%) Bz n=315 c Dex n=312 c Bz n=128 Dex n=110 Bz n=187 Dex n=202 Bz n=193 CR 20 (6) b 2 (<1) b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** CR+nCR 41 (13) b 5 (2) b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (<1) (10)** CR+nCR+PR 121 (38) b 56 (18) b 57 (45) d 29 (26)d 64 (34) b 27 (13) b (27)** CR+nCR+PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** Priemerná dĺžka trvania Dni (mesiace) 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189(6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385* Čas do odpovede CR+PR (dni) 43 43 44 46 41 27 38* Populácia so zámerom terapie (ITT – intent to treat). p-hodnota z rozvrstveného log-rank testu; analýza podľa línie liečby s vylúčením stratifikácie podľa predchádzajúcej liečby; p < 0,0001 Reagujúca populácia zahŕňajúca pacientov, ktorí mali výrazné ochorenie na začiatku liečby a dostali aspoň jednu dávku sledovaného lieku. p-hodnota z Cochran-Mantel-Haenszel chi-kvadrant testu prispôsobeného pre stratifikačné faktory, analýza podľa línie liečby s vylúčením stratifikácie podľa predchádzajúcej liečby. * CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) TTP - čas do progresie (z angl. Time to Progression) CI = interval spoľahlivosti (z angl. Confidence Interval) Bz = bortezomib; Dex = dexametazón CR = kompletná odpoveď (z angl. Complete Response); nCR = takmer kompletná odpoveď (z angl. near Complete response) PR = čiastočná odpoveď (z angl. Partial Response); MR = minimálna odpoveď (z angl. Minimal response) Pacienti v štúdii fázy II, ktorí nedosiahli optimálnu odpoveď na liečbu bortezomibom v monoterapii, mohli dostávať vysoké dávky dexametazónu spolu s bortezomibom. Protokol dovoľoval podávať dexametazón pacientom, u ktorých bola nižšia ako optimálna odpoveď na bortezomib v monoterapii. Celkovo sa 74 hodnoteným pacientom podával dexametazón v kombinácii s bortezomibom. U osemnásť percent pacientov sa dosiahla odpoveď, alebo sa zlepšila odpoveď [minimálna odpoveď-MR (11 %) alebo parciálna odpoveď-PR (7 %)] pri kombinovanej liečbe. Klinická účinnosť pri subkutánnom podaní bortezomibu u pacientov s recidivujúcim/refraktérnym mnohopočetným myelómom Otvorená randomizovaná štúdia non-inferiority fázy III porovnávala účinnosť a bezpečnosť subkutánneho verzus intravenózneho podania bortezomibu. Táto štúdia zahŕňala 222 pacientov s recidivujúcim/refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí boli randomizovaní v pomere 2:1, a dostávali 1,3 mg/m 2 bortezomibu buď subkutánnou alebo intravenóznou cestou v 8 cykloch. Pacienti, ktorí nedosiahli optimálnu odpoveď (menej ako kompletná odpoveď) na liečbu samotným bortezomibom, mohli po 4 cykloch dostať dexametazón 20 mg denne v deň podania a jeden deň po podaní bortezomibu. Pacienti s východiskovou periférnou neuropatiou ≥ 2. stupňa alebo počtom krvných doštičiek <50 000/µl boli vylúčení. Odpoveď bola hodnotená celkovo u 218 pacientov. Táto štúdia splnila svoj primárny cieľ, non-inferioritu pre mieru odpovede (CR+PR) po 4 cykloch monoterapie bortezomibom pre subkutánnu aj intravenóznu cestu, 42 % v oboch skupinách. Rovnako sekundárne ciele účinnosti, odpoveď a doba vzťahujúca sa k účinku bola konzistentná pre subkutánne a intravenózne podanie (tabuľka 15). Tabuľka 15: Súhrn analýz účinnosti porovnávajúci subkutánne a intravenózne podanie bortezomibu Bortezomib intravenózne rameno Bortezomib subkutánne rameno Populácia s hodnotenou odpoveďou n = 73 n = 145 Miera odpovede po 4 cykloch n (%) ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42) p-hodnota a 0,00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6) Miera odpovede po 8 cykloch n (%) ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52) p-hodnota a 0,0001 CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29 (40) 61 (42) nCR n (%) 7 (10) 14 (10) Populácia so zámerom terapie b n = 74 n = 148 TTP, mesiace 9,4 10,4 (95 % CI) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7) Hazard ratio (95 % CI) c 0,839 (0,564; 1,249) p-hodnota d 0,38657 Prežívanie bez progresie, mesiace 8,0 10,2 (95 % CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8) Hazard ratio (95 % CI) c 0,824 (0,574; 1,183) p-hodnota (d) 0,295 Celkové prežívanie 1 rok (%) e 76,7 72,6 (95 % CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0) p-hodnota je pre hypotézu non-inferiority, že subkutánne rameno si udrží aspoň 60 % z pomeru odpovedí v intravenóznom ramene. do štúdie bolo zaradených 222 subjektov; 221 subjektov bolo liečených bortezomibom Odhad hazard ratio je založený na Coxovom modeli upravenom pre stratifikačné faktory: ISS štádium (z angl. International Staging System) a počet predchádzajúcich línií liečby. Log rank test upravený pre stratifikačné faktory: ISS štádium a počet predchádzajúcich línií liečby. Priemerné trvanie sledovania je 11,8 mesiacov Kombinovaná liečba bortezomibom a pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom (štúdia DOXIL-MMY-3001) U 646 pacientov sa vykonala randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia fázy III s paralelnou skupinou, ktorá porovnávala bezpečnosť a účinnosť bortezomibu a pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu oproti monoterapii bortezomibom u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň 1 predchádzajúcu liečbu a ktorí neprogredovali, kým dostávali liečbu založenú na antracyklínoch. Primárny cieľ účinnosti bol TTP, kým sekundárne ciele účinnosti boli OS a ORR (CR+PR), použitím kritérií Európskej skupiny pre transplantáciu krvi a kostnej drene (EBMT, z angl. European Group for Blood and Marrow Transplantation). V protokole definovaná predbežná analýza (na základe 249 prípadov TTP) vyvolala predčasné ukončenie štúdie z dôvodu účinnosti. Táto predbežná analýza preukázala zníženie rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacientov liečených kombinovanou liečbou bortezomibom a pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom. Medián TTP bol 6,5 mesiaca u pacientov dostávajúcich monoterapiu bortezomibom v porovnaní s 9,3 mesiacmi u pacientov dostávajúcich kombinovanú liečbu bortezomibom a pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom. Tieto výsledky, hoci nezrelé, predstavovali v protokole definovanú záverečnú analýzu. Záverečná analýza OS vykonaná po mediáne sledovania 8,6 rokov nepreukázala žiadny významný rozdiel v OS medzi dvoma liečenými skupinami. Medián OS bol 30,8 mesiacov (95 % CI; 25,2-36,5 mesiacov) u pacientov liečených liekom bortezomib v monoterapii a 33,0 mesiacov (95 % CI; 28,9-37,1 mesiacov) u pacientov liečených kombinovanou liečbou bortezomib plus pegylovaný lipozomálny doxorubicín. Kombinovaná liečba bortezomibom a dexametazónom Pre absenciu akéhokoľvek priameho porovnania medzi bortezomibom a bortezomibom v kombinácii s dexametazónom u pacientov s progresívnym mnohopočetným myelómom sa použila štatistická párová analýza (matched-pair analysis) na porovnanie výsledkov z nerandomizovanej skupiny s bortezomibom v kombinácii s dexametazónom (otvorená štúdia fázy II MMY-2045) s výsledkami získanými v skupine s bortezomibom v monoterapii z rôznych randomizovaných štúdií fázy III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) v rovnakej indikácii. Analýza matched-pair je štatistická metóda, v ktorej sú pacienti z liečenej skupiny (napr. bortezomib v kombinácii s dexametazónom) a pacienti z porovnávanej skupiny (napr. bortezomib) porovnávaní s ohľadom na súčasne pôsobiace faktory (confounding factors) individuálnym spárovaním subjektov. To minimalizuje pôsobenie pozorovaných súčasne pôsobiacich faktorov pri odhade účinku liečby pri použití nerandomizovaných údajov. Bolo identifikovaných stodvadsaťsedem zodpovedajúcich si párov pacientov. Analýza preukázala zlepšenie ORR (CR+PR) (odds ratio 3,769; 95 % CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % CI 0,212-0,698; p=0,001) pre bortezomib v kombinácii s dexametazónom proti monoterapii bortezomibom. Údaje o opakovanej liečbe bortezomibom pri relapse mnohopočetného myelómu sú obmedzené. Štúdia fázy II MMY-2036 (RETRIEVE) bola jednoramenná otvorená štúdia na stanovenie účinnosti a bezpečnosti opakovanej liečby bortezomibom. Stotridsať pacientov (vo veku ≥ 18 rokov) s mnohopočetným myelómom, ktorí aspoň čiastočne odpovedali na liečbu obsahujúcu bortezomib, bolo opakovane liečených po progresii. Najmenej 6 mesiacov po predchádzajúcej liečbe sa začal bortezomib podávať v poslednej tolerovanej dávke 1,3 mg/m 2 (n = 93) alebo ≤ 1,0 mg/m 2 (n=37) v 1., 4., 8. a 11. deň každé 3 týždne maximálne 8 cyklov buď v monoterapii alebo spolu s dexametazónom v súlade s liečebným štandardom. Dexametazón sa podával v kombinácii s bortezomibom 83 pacientom v 1. cykle a ďalší 11 pacienti dostávali dexametazón počas opakovaných liečebných cyklov liekom bortezomib. Primárnym cieľom bola najlepšia potvrdená odpoveď na opakovanú liečbu podľa kritérií EBMT. Celková najlepšia miera odpovede (CR + PR) na opakovanú liečbu u 130 pacientov bola 38,5 % (95% CI: 30,1; 47,4). Klinická účinnosť pri doteraz neliečenom lymfóme z plášťových buniek (MCL) Štúdia LYM-3002 bola randomizovaná otvorená štúdia fázy III porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť kombinácie bortezomib, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicínu a prednizónu (BzR-CAP; n=243) s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom, vinkristínom a prednizónom (R-CHOP; n=244) u dospelých pacientov s doteraz neliečeným MCL (štádium II, III alebo IV). Pacienti v liečenej skupine s BzR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m 2 ; v 1., 4., 8., 11. deň, prestávka v 12.-21. deň), rituximab 375 mg/m 2 intravenózne v 1. deň; cyklofosfamid 750 mg/m 2 intravenózne v 1. deň; doxorubicín 50 mg/m 2 intravenózne v 1. deň a prednizón 100 mg/m 2 perorálne v 1. až 5. deň 21-denného terapeutického cyklu bortezomibu. U pacientov s odpoveďou zaznamenanou po prvýkrát v 6. cykle boli podané dva ďalšie terapeutické cykly. Primárnym cieľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie založené na hodnotení Nezávislej hodnotiacej komisie (IRC). Sekundárne ciele zahŕňali čas do progresie (TTP), čas do ďalšej liečby lymfómu (TNT), trvanie intervalu bez liečby (TFI), celková miera odpovede (ORR) a miera kompletnej odpovede (CR/CRu), celkové prežívanie (OS) a trvanie odpovede. Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia boli vo všeobecnosti medzi oboma liečenými skupinami vyvážené: stredná hodnota veku pacienta bola 66 rokov, 74 % bolo mužov, 66 % bolo belochov a 32 % aziatov, 69 % pacientov malo pozitívny aspirát kostnej drene a/alebo biopsiu kostnej drene pozitívnu na MCL, 54 % pacientov malo skóre IPI (International Prognostic Index) ≥ 3 a 76 % malo ochorenie v štádiu IV. Trvanie liečby (stredná hodnota = 17 týždňov) a trvanie sledovania (stredná hodnota = 40 mesiacov) bolo porovnateľné v oboch liečených skupinách. Medián 6 cyklov bolo podaných pacientom v oboch liečených skupinách, pričom 14 % pacientov v skupine BzR-CAP a 17 % pacientov v skupine R-CHOP dostalo ďalšie 2 cykly. Väčšina pacientov v oboch skupinách ukončila liečbu, 80 % v skupine BzR-CAP a 82 % v skupine R-CHOP. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 16: Tabuľka 16: Výsledky účinnosti zo štúdie LYM-3002 Výsledná účinnosť BzR-CAP R-CHOP n: pacienti ITT 243 244 Prežívanie bez progresie (IRC) a Udalosti n (%) 133 (54,7 %) 165 (67,6 %) HR b (95 % CI) = 0,63 (0,50; 0,79)p-hodnota d < 0,001 Stredná hodnota c (95 % CI) (mesiace) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) Miera odpovede n: pacienti s hodnotiteľnou odpoveďou 229 228 Celková kompletná odpoveď(CR+CRu) f n(%) 122 (53,3 %) 95 (41,7 %) OR e (95 % CI) = 1,688 (1,148;2,481)p-hodnota g = 0,007 Celková odpoveď(CR+CRu+PR) h n(%) 211 (92,1 %) 204 (89,5 %) OR e (95 % CI) = 1,428 (0,749;2,722)p-hodnota g = 0,275 Na základe hodnotenia Nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC) (len rádiografické údaje). Odhad hazard ratio je založený na Coxovom modeli stratifikovanom podľa rizika IPI a štádia ochorenia. Hazard ratio < 1 naznačuje výhodu pre BzR-CAP. Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu funkcie prežitia. Na základe log rank testu stratifikovanom podľa rizika IPI a štádia ochorenia. Použil sa Mantelov-Haenszelov odhad bežného odds ratio pre stratifikované tabuľky, s IPI rizikom a štádiom ochorenia ako stratifikačnými faktormi. Odds ratio (OR) > 1 naznačuje výhodu pre BzR-CAP. Zahŕňa všetky CR + CRu, podľa IRC, kostnej drene a LDH. P-hodnota z Cochranovho Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrant testu, s IPI rizikom a štádiom ochorenia ako stratifikačnými faktormi. Zahŕňa všetky rádiografické CR+CRu+PR podľa IRC bez ohľadu na overenie podľa kostnej drene a LDH. CR = kompletná odpoveď; CRu = kompletná odpoveď nepotvrdená; PR = čiastočná odpoveď; CI = interval spoľahlivosti, HR = hazard ratio; OR = odds ratio; ITT = s úmyslom liečby (z angl. intention to treat) Stredná hodnota PFS bola podľa posúdenia skúšajúceho 30,7 mesiacov v skupine BzR-CAP a 16,1 mesiacov v skupine R-CHOP (hazard ratio [HR]=0,51; p < 0,001). Štatisticky významný prínos (p < 0,001) v prospech skupiny liečenej BzR-CAP v porovnaní so skupinou R-CHOP bol pozorovaný pre TTP (stredná hodnota 30,5 verzus 16,1 mesiacov), TNT (stredná hodnota 44,5 verzus 24,8 mesiacov) a TFI (stredná hodnota 40,6 verzus 20,5 mesiacov). Stredná hodnota trvania kompletnej odpovede bola 42,1 mesiacov v skupine BzR-CAP v porovnaní s 18 mesiacmi v skupine R-CHOP. Trvanie celkovej odpovede bolo o 21,4 mesiacov dlhšie v skupine BzR-CAP (stredná hodnota 36,5 mesiacov verzus 15,1 mesiacov v skupine R-CHOP). Záverečná analýza OS bola vykonaná po mediáne sledovania 82 mesiacov. Medián OS bol 90,7 mesiaca pre skupinu BzR-CAP v porovnaní s 55,7 mesiaca pre skupinu R-CHOP (HR = 0,66; p = 0,001). Pozorovaný konečný medián rozdielu v OS medzi dvoma uvedenými liečebnými skupinami bol 35 mesiacov. Pacienti, u ktorých bola predtým liečená amyloidóza ľahkých reťazcov (AL - light-chain) Vykonala sa klinická štúdia fázy I/II na stanovenie bezpečnosti a účinnosti bortezomibu u pacientov, u ktorých bola predtým liečená amyloidóza ľahkých reťazcov (AL - light-chain). Počas štúdie sa nepozorovali žiadne nové bezpečnostné riziká a hlavne bortezomib nevyprovokoval poškodenie cieľového orgánu (srdce, obličky a pečeň). U 49 hodnotených pacientov, ktorým sa podával 1,6 mg/m 2 jedenkrát za týždeň a 1,3 mg/m 2 dvakrát za týždeň, bola dosiahnutá 67,3 % celková odpoveď (vrátane 28,6 % kompletnej remisie (CR)) na základe merania hematologickej odpovede (M-proteín). Pri týchto dávkach bolo kombinované 1-ročné prežívanie 88,1 %. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s bortezomibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v indikácii mnohopočetný myelóm a lymfóm z plášťových buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Štúdia fázy II s jednou skupinou sledujúca aktivitu, bezpečnosť a farmakokinetiku, ktorú vykonala Children’s Oncology Group, hodnotila aktivitu spôsobenú pridaním bortezomibu k opakovanej indukčnej chemoterapii viacerými látkami u pediatrických a mladých dospelých pacientov s lymfatickými malignitami (pre-B bunková akútna lymfoblastická leukémia [ALL], T-bunková ALL a T-bunkový lymfoblastický lymfóm [LL]). Účinná opakovaná indukčná chemoterapia viacerými látkami bola podávaná v 3 blokoch. Bortezomib Accord bol podávaný iba v Blokoch 1 a 2, aby sa predišlo potenciálnemu prekrytiu toxicít so súčasne podávanými liekmi v Bloku 3. Kompletná odpoveď (CR) bola hodnotená na konci Bloku 1. U pacientov s B-ALL s relapsom do 36 mesiacov od diagnózy (n = 27) bola miera CR 67 % (95 % CI: 46, 84); miera 4-mesačného prežívania bez ochorenia bola 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientov s B-ALL s relapsom 18-36 mesiacov od diagnózy (n = 33) bola miera CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a miera 4-mesačného prežívania bez ochorenia bola 73 % (95 % CI: 54, 85). Miera CR u pacientov s prvým relapsom T-bunkovej ALL (n = 22) bola 68 % (95 % CI: 45, 86) a miera 4-mesačného prežívania bez ochorenia bola 67 % (95 % CI: 42, 83). Hlásené údaje o účinnosti sa považujú za nepreukázateľné (pozri časť 4.2). 140 pacientov s ALL alebo LL bolo zaradených a hodnotených z hľadiska bezpečnosti; medián veku 10 rokov (rozpátie 1 až 26). Neboli pozorované žiadne nové bezpečnostné riziká, keď sa BOrtezomib Acord pridal k štandardnému pediatrickému základnému režimu chemoterapie pre pre-B bunkovú ALL. Nasledovné nežiaduce reakcie (≥ 3. stupňa) boli pozorované s vyššou incidenciou v liečebnom režime obsahujúcom BOrtezomib Accord v porovnaní s historickou kontrolnou štúdiou, v ktorej sa základný režim podával samostatne: v Bloku 1 periférna senzorická neuropatia (3 % oproti 0 %); ileus (2,1 % oproti 0 %); hypoxia (8 % oproti 2 %). V tejto štúdii neboli k dispozícii žiadne informácie o možných následkoch alebo mierach zmiznutia periférnej neuropatie. Vyššie incidencie boli tiež zaznamenané v prípade infekcií s neutropéniou ≥ 3. stupňa (24 % oproti 19 % v Bloku 1 a 22 % opoti 11 % v Bloku 2), zvýšenia ALT (17 % oproti 8 % v Bloku 2), hypokaliémie (18 % oproti 6 % v Bloku 1 a 21 % oproti 12 % v Bloku 2) a hyponatriémie (12 % oproti 5 % v Bloku 1 a 4 % oproti 0 v Bloku 2).