RIULVY 174 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly Tvrdá gastrorezistentná kapsula

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, iné imunosupresíva, ATC kód: L04AX10 Mechanizmus účinku Mechanizmus terapeutických účinkov tegomil-fumarátu pri roztrúsenej skleróze nie je ešte úplne známy.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Tegomil-fumarát pôsobí prostredníctvom hlavného aktívneho metabolitu, monometyl- fumarátu. Predklinické štúdie naznačujú, že farmakodynamické pôsobenie monometyl-fumarátu primárne sprostredkúva aktivácia transkripčnej dráhy nukleárneho faktora (erytroidného derivátu 2) typu 2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 ,Nrf2). Dimetyl-fumarát preukázateľne vyvoláva u pacientov zosilnený účinok Nrf2-dependentných antioxidačných génov [napr. NAD(P)H dehydrogenáza, chinón1; (NQO1)]. Farmakodynamické účinky Účinky na imunitný systém V predklinických a klinických štúdiách preukázal dimetyl-fumarát protizápalové a imunomodulačné vlastnosti. V predklinických modeloch dimetyl-fumarát a monometyl-fumarát (primárny metabolit liekov dimetyl-fumarát a tegomil-fumarát) významne redukovali zápalovými stimulmi indukovanú aktiváciu imunitných buniek a následné uvoľňovanie prozápalových cytokínov. V klinických štúdiách u pacientov s psoriázou dimetyl-fumarát ovplyvňoval lymfocytárne fenotypy prostredníctvom down- regulácie prozápalových cytokínových profilov (TH1, TH17) a pôsobil na protizápalovú produkciu (TH2). Dimetyl-fumarát prejavoval terapeutickú aktivitu vo viacerých modeloch zápalového a neurozápalového poškodenia. V štúdiách 3. fázy u pacientov s SM (DEFINE, CONFIRM a ENDORSE) sa po nasadení dimetyl-fumarátu znížili počas prvého roka priemerné počty lymfocytov v priemere približne o 30 % v porovnaní s východiskovým stavom a potom sa ustálili. V týchto štúdiách sa u pacientov, ktorí ukončili liečbu s počtom lymfocytov pod dolnou hranicou normálneho intervalu (LLN, 910 buniek/mm 3 ), monitorovalo obnovenie počtu lymfocytov na úroveň LLN. Na obrázku 1 je znázornený podiel pacientov, u ktorých sa na základe Kaplanovej-Meierovej metódy odhaduje dosiahnutie LLN bez dlhotrvajúcej ťažkej lymfopénie. Východisková hodnota zotavenia (recovery baseline, RBL) bola definovaná ako posledný ALC počas liečby pred ukončením liečby dimetyl-fumarátom. Odhadované podiely pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou lymfopéniou pri RBL, ktorí sa zotavili na LLN (ALC ≥ 0,9 × 10 9 /l) v 12 a 24. týždni, sú uvedené v tabuľke 1, tabuľke 2 a tabuľke 3 s 95 % bodovými intervalmi spoľahlivosti. Štandardná chyba odhadu funkcie prežívania podľa Kaplana-Meiera je vypočítaná pomocou Greenwoodovho vzorca. Obrázok 1: Kaplanova-Meierova metóda; podiel pacientov so zotavením na ≥ 910 buniek/mm 3 , Podiel pacientov so zotavením na LLN LLN od východiskovej hodnoty zotavenia (RBL) Počet pacientov s rizikom týždne RBL: ALC<500buniek/mm 3 18 6 4 RBL: ALC<500 to <800buniek/mm 3 124 33 17 RBL: ALC<800 to <910bunniek/mm 3 86 12 4 Tabuľka 1: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov s miernou lymfopéniou vo východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahli LLN, po vylúčení pacientov s prolongovanou ťažkou lymfopéniou Počet pacientov s miernoulymfopéniou a s rizikom Východisková hodnota N = 86 12. týždeň N = 12 24. týždeň N = 4 Dosiahnutie proporcie 0,81 0,90 LLN (95 % IS) (0,71; 0,89) (0,81; 0,96) a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 buniek/mm3 pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou. Tabuľka 2: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov so stredne ťažkou lymfopéniou vo východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahli LLN, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou Počet pacientov so stredne ťažkoulymfopéniou a s rizikom Východisková hodnota N = 124 12. týždeň N = 33 24. týždeň N = 17 Dosiahnutie proporcie 0,57 0,70 LLN (95 % CI) (0,46; 0,67) (0,60; 0,80) a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buniek/mm3 pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou. Tabuľka 3: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov s ťažkou lymfopéniou vo východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahli LLN, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou Počet pacientov s ťažkoulymfopéniou a s rizikom Východisková hodnota N = 18 12. týždeň N = 6 24. týždeň N = 4 Dosiahnutie proporcie 0,43 0,62 LLN (95 % CI) (0,20; 0,75) (0,35; 0,88) a Pacienti s ALC < 500 buniek/mm3 pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou. Klinická účinnosť a bezpečnosť Tegomil-fumarát a dimetyl-fumarát sa po perorálnom podaní rýchlo metabolizujú esterázami predtým, ako sa dostanú do systémovej cirkulácie na rovnaký aktívny metabolit, monometylfumarát. Farmakokinetická porovnateľnosť tegomil-fumarátu s dimetyl-fumarátom bola preukázaná prostredníctvom analýzy expozície monometylfumarátu (pozri časť 5.2 ), preto sa očakáva, že profily účinnosti budú podobné. Tiež povaha, vzor a frekvencia nežiaducich udalostí hlásených z oboch kľúčových štúdií bioekvivalencie boli podobné pre tegomil-fumarát a dimetyl-fumarát. Klinické štúdie s dimetyl-fumarátom Boli vykonané dve 2-ročné randomizované dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie (DEFINE s 1 234 pacientmi a CONFIRM s 1 417 pacientmi) na pacientoch s sklerózou multiplex s relaps- remitujúcim priebehom (RRSM). Pacienti s progresívnou formou SM neboli do týchto štúdií zahrnutí. Účinnosť (pozri tabuľku 4) a bezpečnosť boli preukázané na pacientoch so skóre na rozšírenej stupnici stavu invalidity (Expanded disability status scale, EDSS) v rozsahu od 0 do 5 vrátane, u ktorých došlo najmenej k 1 relapsu v roku pred randomizáciou alebo do 6 týždňov pred randomizáciou im bolo urobené vyšetrenie mozgu magnetickou rezonanciou (MRI), ktoré preukázalo aspoň jednu gadolíniom zvýraznenú (Gd+) léziu. Štúdia CONFIRM používala referenčnú porovnávaciu látku glatiramer-acetát zaslepenú pre hodnotiteľa (t. j. skúšajúci lekár/skúšajúci hodnotiaci reakcie na skúšané liečivo bol zaslepený). V štúdii DEFINE mali pacienti nasledujúce mediánové hodnoty východiskových parametrov: vek 39 rokov, dĺžka ochorenia 7,0 rokov, skóre EDSS 2,0. Okrem toho 16 % pacientov malo skóre EDSS 3,5 ; 28 % malo ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku a 42 % dostávalo v minulosti inú schválenú liečbu SM. V skupine MRI 36 % pacientov zaradených do štúdie malo vo východiskovom stave Gd+ lézie (priemerný počet Gd+ lézií 1,4). V štúdii CONFIRM mali pacienti nasledujúce mediánové hodnoty vstupných parametrov: vek 37 rokov, dĺžka ochorenia 6,0 rokov, EDSS skóre 2,5. Okrem toho 17 % pacientov malo skóre EDSS 3.5, 32 % malo ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku a 30 % dostávalo v minulosti inú schválenú liečbu SM. V skupine MRI 45 % pacientov zaradených do štúdie malo na začiatku Gd+ lézie (priemerný počet Gd+ lézií 2,4). V porovnaní s placebom preukazovali pacienti liečení dimetyl-fumarátom klinicky a štatisticky významné zníženie primárneho cieľového ukazovateľa v štúdii DEFINE, podielu relapsujúcich pacientov po 2 rokoch, a primárneho cieľového ukazovateľa v štúdii CONFIRM, ročného výskytu relapsov (annualised relapse rate, ARR) po 2 rokoch. ARR pre glatiramer-acetát bol v štúdii CONFIRM 0,286 a pre placebo 0,401, čo zodpovedá zníženiu o 29 % (p = 0,013), čo je v súlade so schválenými informáciami o predpisovaní. Tabuľka 4: Klinické a MRI cieľové ukazovatele v štúdiách DEFINE a CONFIRM DEFINE CONFIRM Placebo Dimetyl-fumarát 240 mgdvakrát denne Placebo Dimetyl-fumarát 240 mgdvakrát denne Glatiramer- acetát Klinické cieľové ukazovatele a Počet pacientov 408 410 363 359 350 Ročný výskyt relapsov 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Pomer výskytov(95 %interval spoľahlivosti (IS)) 0,47(0,37; 0,61) 0,56(0,42; 0,74) 0,71(0,55; 0,93) Podiel relapsujúcich 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Pomer rizika (95 % IS) 0,51(0,40; 0,66) 0,66(0,51; 0,86) 0,71(0,55; 0,92) Podiel s 12-týždennoupotvrdenou progresiou invalidity 0,271 0,164** 0,169 0,128 # 0,156 # Pomer rizika (95 % IS) 0,62(0,44; 0,87) 0,79(0,52; 1,19) 0,93(0,63; 1,37) Podiel s 24-týždennou potvrdenou progresiouinvalidity 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# Pomer rizika (95 % IS) 0,77(0,52; 1,14) 0,62(0,37; 1,03) 0,87(0,55; 1,38) MRI cieľové ukazovatele b Počet pacientov 165 152 144 147 161 Priemerný (medián) počet nových alebo novozväčšenýchlézií T2 počas 2 rokov 16,5(7,0) 3,2(1,0)*** 19,9(11,0) 5,7(2,0)*** 9,6(3,0)*** Priemerný pomer počtulézií (95 % IS) 0,15(0,10; 0,23) 0,29(0,21; 0,41) 0,46(0,33; 0,63) Priemerný (medián) početGd lézií po 2 rokoch 1,8(0) 0,1(0)*** 2,0(0,0) 0,5(0,0)*** 0,7(0,0)** Pomer šancí (95 % IS) 0,10(0,05; 0,22) 0,26(0,15; 0,46) 0,39(0,24; 0,65) Priemerný (medián) počet nových T1 hypointenznýchlézií v priebehu 2 rokov 5,7(2,0) 2,0(1,0)*** 8,1(4,0) 3,8(1,0)*** 4,5 (2,0)** Priemerný pomer počtulézií (95 % IS) 0,28(0,20; 0,39) 0,43(0,30; 0,61) 0,59(0,42; 0,82) aVšetky analýzy klinických cieľových ukazovateľov boli v rámci zámeru liečiť; bMRI analýza vychádzala zo skupiny pacientov, ktorí sa podrobili MRI *p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; #štatisticky nevýznamné. Do otvorenej nekontrolovanej 8-ročnej predĺženej štúdie (ENDORSE) bolo zaradených 1 736 vhodných pacientov s RRSM z pivotných štúdií (DEFINE a CONFIRM). Primárnym cieľom štúdie bolo posúdiť dlhodobú bezpečnosť dimetyl-fumarátu u pacientov s RRSM. Z 1 736 pacientov bola približne polovica (909, 52 %) liečená 6 rokov alebo dlhšie. 501 pacientov bolo nepretržite liečených dimetyl-fumarátom 240 mg dvakrát denne vo všetkých 3 štúdiách a 249 pacientov, ktorí predtým dostávali placebo v štúdiách DEFINE a CONFIRM, bolo liečených dávkou 240 mg dvakrát denne v štúdii ENDORSE. Pacienti s dávkou dvakrát denne nepretržite, boli liečení až 12 rokov. Počas štúdie ENDORSE viac ako polovica všetkých pacientov liečených dimetyl-fumarátom 240 mg dvakrát denne nemala relaps. U pacientov liečených nepretržite dvakrát denne vo všetkých 3 štúdiách bolo upravené ARR 0,187 (95 % IS: 0,156; 0,224) v štúdiách DEFINE a CONFIRM a 0,141 (95 % IS: 0,119; 0,167) v štúdii ENDORSE. U pacientov, ktorí predtým dostávali placebo sa upravené ARR znížilo z 0,330 (95 % IS: 0,266; 0,408) v štúdiách DEFINE a CONFIRM na 0,149 (95 % IS: 0,116; 0,190) v štúdii ENDORSE. V štúdii ENDORSE sa u väčšiny pacientov (> 75 %) nepotvrdila progresia invalidity (meraná ako 6- mesačná trvalá progresia invalidity). Súhrnné výsledky z troch štúdií preukázali, že pacienti liečení dimetyl-fumarátom mali konzistentnú a nízku mieru potvrdenej progresie invalidity s miernym zvýšením priemerného skóre EDSS v celej štúdii ENDORSE. Hodnotenia MRI (do 6. roku, vrátane 752 pacientov, ktorí boli predtým zaradení do kohorty MRI štúdií DEFINE a CONFIRM), ukázali, že väčšina pacientov (približne 90 %) nemala žiadne gadolíniom zvýraznené lézie. Počas 6 rokov zostal ročný upravený priemerný počet nových alebo novozväčšených T2 lézií a nových T1 lézií nízky. Účinnosť u pacientov s vysokou aktivitou ochorenia: V podskupine pacientov s vysokou aktivitou ochorenia v štúdiách DEFINE a CONFIRM bol pozorovaný konzistentný účinok liečby na relapsy, zatiaľ čo účinok na udržanie progresie invalidity do 3 mesiacov nebol jasne preukázaný. Pre potreby dizajnu týchto štúdií bolo vysokoaktívne ochorenie definované nasledovne: pacienti s 2 alebo viacerými relapsmi počas jedného roka a s jednou alebo viacerými Gd- zvýraznenými léziami na MRI mozgu (n = 42 v DEFINE; n = 51 v CONFIRM) alebo pacienti nereagujúci na riadnu a adekvátnu liečbu (najmenej jeden rok trvajúca liečba) interferónom beta, mali najmenej 1 relaps počas liečby v predchádzajúcom roku a najmenej 9 T2-hyperintenzívnych lézií na kraniálnom MRI alebo najmenej 1 Gd-zvýraznenú léziu, prípadne pacienti s nezmeneným alebo zvýšeným počtom relapsov v predchádzajúcom roku pri porovnaní s predchádzajúcimi 2 rokmi (n = 177 v DEFINE; n = 141 v CONFIRM). Pediatrická populácia Účinnosť tegomil-fumarátu u pediatrických pacientov nebola stanovená. Keďže však bioekvivalencia tegomil-fumarátu a dimetyl-fumarátu bola preukázaná u dospelých, na základe týchto výsledkov sa predpokladá, že ekvimolárne dávky tegomil-fumarátu povedú k podobným hladinám expozície monometyl-fumarátu u dospievajúcich účastníkov s RRMS vo veku 13 až 17 rokov, aké sa pozorovali u tejto populácie s dimetyl-fumarátom. Bezpečnosť a účinnosť dimetyl-fumarátu u pediatrickej populácie s RRSM boli hodnotené v randomizovanej, otvorenej, aktívne kontrolovanej (interferónom beta-1a) štúdii dvoch paralelných skupín pacientov s RRSM vo veku od 10 rokov do 18 rokov. Randomizovaných bolo stopäťdesiat pacientov na liečbu dimetyl-fumarátom (240 mg perorálne dvakrát denne) alebo interferónom beta-1a (30 μg intramuskulárne jedenkrát za týždeň) po dobu 96 týždňov. Primárnym koncovým bodom bol podiel pacientov bez nových alebo novozväčšených hyperintenzívnych lézií T2 na snímkach MRI mozgu v 96. týždni. Hlavným sekundárnym koncovým bodom bol počet nových alebo novozväčšených T2 hyperintenzívnych lézií na snímkach MRI mozgu v 96. týždni. Keďže pre primárny koncový bod neboli vopred naplánované žiadne potvrdzujúce hypotézy, uvádzajú sa opisné štatistiky. Podiel pacientov v populácii so zámerom liečiť (intention to treat, ITT) bez nových alebo novozväčšených T2 MRI lézií v 96. týždni v porovnaní s východiskovým stavom bol 12,8 % v skupine s dimetyl-fumarátom v porovnaní s 2,8 % v skupine s interferónom beta-1a. Priemerný počet nových alebo novozväčšených T2 lézií v 96. týždni v porovnaní s východiskovým stavom, upravený podľa východiskového počtu T2 lézií a veku (populácia ITT bez pacientov, ktorí nepodstúpili vyšetrenie MRI), bol 12,4 pri dimetyl-fumaráte a 32,6 pri interferóne beta-1a. Pravdepodobnosť klinického relapsu do konca obdobia 96-týždňovej otvorenej štúdie bola 34 % v skupine s dimetyl-fumarátom a 48 % v skupine s interferónom beta-1a. Bezpečnostný profil u pediatrických pacientov (vo veku od 13 rokov do menej ako 18 rokov), ktorým bol podávaný dimetyl-fumarát, bol kvalitatívne zhodný s profilom, ktorý sa predtým pozoroval u dospelých pacientov (pozri časť 4.8 ).