Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
Výrobca
SpringWorks Therapeutics Ireland Limited (NL)
ATC kód
L01XX81
Zdroj
CBG
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, iné cytostatiká; ATC kód: L01XX81
Mechanizmus účinku
Nirogacestat je reverzibilný a nekompetitívny inhibítor gama-sekretázy, ktorý blokuje proteolytickú aktiváciu receptoru Notch.
Elektrofyziológia srdca
Účinky koncentrácie nirogacestatu na predĺženie QTc intervalu boli predpovedané pomocou modelovo založenej analýzy. 90 % intervaly spoľahlivosti pre predpokladanú priemernú zmenu QTcF intervalu boli pri očakávanej Cmax pri supraterapeutických dávkach nižšie ako 10 ms. Preto nie je terapeutické podávanie lieku Ogsiveo spojené s klinicky významným predĺžením QTcF intervalu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Štúdia DeFi bola medzinárodná, multicentrická, randomizovaná (1:1), dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3, realizovaná u dospelých pacientov s progredujúcimi desmoidnými nádormi. Do štúdie boli zaradení pacienti s histologicky potvrdenými desmoidnými nádormi, ktoré progredovali o ≥ 20 % podľa RECIST v1.1 v priebehu 12 mesiacov od skríningu, a u ktorých pokračujúca progresia ochorenia neviedla k okamžitému významnému riziku pre pacienta. Randomizácia bola stratifikovaná podľa lokalizácie cieľového nádoru (intra-abdominálna alebo extra-abdominálna). Pacienti s viacerými cieľovými nádormi, umiestnenými intra- aj extraabdominálne, boli klasifikovaní ako intra-abdominálni.
Pacienti dostávali 150 mg nirogacestatu alebo placebo perorálne dvakrát denne v 28-dňových cykloch až do progresie ochorenia, úmrtia alebo neakceptovateľnej toxicity. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo prežitie bez progresie (PFS). Progresia ochorenia bola určená rádiograficky podľa RECIST v1.1 prostredníctvom nezávislého, zaslepeného centrálneho hodnotenia zobrazovacích metód, alebo klinickým hodnotením investigátora potvrdeným nezávislým, zaslepeným centrálnym posudkom, prípadne úmrtím z akejkoľvek príčiny. Medzi ďalšie ukazovatele účinnosti patrili objektívna miera odpovede (ORR), zmena oproti východiskovému stavu v intenzite bolesti v 10. liečebnom cykle, zmena závažnosti symptómov špecifických pre desmoidný nádor v 10. cykle, zmena vo funkčnom zapojení a fyzickom fungovaní v 10. cykle a zmena v celkovej kvalite života v 10. cykle. Bolesť bola meraná ako 7-dňový priemer položky č. 3 (t. j. najhoršia bolesť) zo skrátenej verzie dotazníka Brief Pain Inventory (BPI-SF). Závažnosť symptómov špecifických pre desmoidný nádor a fyzické fungovanie boli hodnotené pomocou škály GOunder/DTRF DEsmoid Symptom/Impact Scale (GODDESS).
Celkovo bolo randomizovaných 142 pacientov: 70 do skupiny s nirogacestatom a 72 do skupiny
s placebom. Medián veku bol 34 rokov (rozsah: 18 až 76 rokov); 4 % pacientov boli vo veku 65 rokov alebo viac; 65 % tvorili ženy; rasové zloženie bolo 83 % bielej rasy, 6 % čiernej, 3 % ázijskej a 8 % inej rasy; 73 % pacientov malo výkonnostný status podľa ECOG (PS) 0, u 27 % bol ECOG PS 1 a menej ako 1 % malo PS 2. 23 % pacientov malo intraabdominálne alebo súčasne intra- aj extraabdominálne nádory, 77 % malo iba extraabdominálne nádory. 41 % pacientov malo multifokálne ochorenie a 59 % malo jediné ložisko. Zo 105 pacientov so známym údajom o somatickej mutácii nádoru malo 81 % mutáciu CTNNB1 a 21 % mutáciu APC. 17 % pacientov malo rodinnú anamnézu familiárnej adenomatóznej polypózy (FAP). 23 % pacientov predtým nepodstúpilo žiadnu liečbu a 44 % absolvovalo ≥ 3 predchádzajúce línie liečby. Predchádzajúca liečba zahŕňala systémovú liečbu (61 %), chirurgický zákrok (53 %) a rádioterapiu (23 %). 36 % percent pacientov bolo predtým liečených chemoterapiou a 33 % inhibítorom tyrozín-kinázy. 50 % pacientov malo pri vstupe do štúdie skóre ≥ 2 v položke 3 (najsilnejšia bolesť) dotazníka BPI-SF.
Výsledky účinnosti u ITT populácie, ktorá zahŕňala všetkých randomizovaných pacientov, sú uvedené nižšie. Zlepšenie PFS a ORR bolo v prospech nirogacestatu bez ohľadu na východiskové charakteristiky, vrátane lokalizácie nádoru a typu predchádzajúcej liečby.
Tabuľka 3: Výsledky účinnosti u pacientov s desmoidnými nádormi progredujúcimi podľa
RECIST 1.1
Nirogacestat N = 70
Placebo N = 72
Prežitie bez progresie (PFS)
Počet (%) pacientov s udalosťou
12 (17)
37 (51)
Rádiografická progresia
a
11 (16)
30 (42)
Klinická progresia
a
1 (1)
6 (8)
Úmrtie
0
1 (1)
Medián (mesiace) (95 % IS)
b
NR (NR, NR)
15,1 (8,4; NR)
Pomer rizík (95 % IS)
0,29 (0,15; 0,55)
p-hodnota
c
< 0,001
Objektívna miera odpovede (ORR)
a
ORR, n (%)95% IS
d
29 (41)(29,8; 53,8)
6 (8)(3,1; 17,3)
CR
5 (7)
0
PR
24 (34)
6 (8)
p-hodnota
e
< 0,001
Skratky: IS (confidence interval) = interval spoľahlivosti; CR (complete response): kompletná odpoveď; ORR (objective response rate): objektívna miera odpovede; PR (partial response): čiastočná odpoveď; NR (not reached): nedosiahnuté
a Hodnotené zaslepeným nezávislým centrálnym hodnotením.
b Získané pomocou Kaplan-Meierovej metódy.
c p-hodnota pochádza z jednostranného stratifikovaného log-rank testu.
d Získané pomocou exaktnej metódy založenej na binomickom rozdelení.
e p-hodnota pochádza z obojstranného Cochran-Mantel-Haenszel testu.
Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka PFS
Poznámka: Medián a 95 % interval spoľahlivosti boli odhadnuté pomocou Kaplan-Meierovej metódy. Vzhľadom na nízky počet udalostí v ramene s nirogacestatom nebolo možné odhadnúť Kaplan-Meierovej metódou medián času do progresie.
Výsledky hlásené pacientom
Výsledky PFS boli podporené zmenou od východiskovej hodnoty v hlásenej najhoršej bolesti pacienta v prospech ramena nirogacestatu v 10. cykle (-1,6 vs -0,2; LS priemerný rozdiel: -1,3; 95% interval
spoľahlivosti: -2,1 až -0,6; p < 0,001). Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Ogsiveom v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu sarkómov mäkkých tkanív. (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť
4.2
.)
⚠️ Upozornenia
Hnačka
U pacientov liečených nirogacestatom bola hlásená hnačka (pozri časť
4.8
). Pacienti, u ktorých sa počas liečby nirogacestatom vyskytne hnačka, majú byť monitorovaní a liečení pomocou liekov proti hnačke. Pri hnačke 3. stupňa, ktorá pretrváva ≥ 3 dni napriek maximálnej medikamentóznej liečbe, sa má podávanie nirogacestatu prerušiť až do ustúpenia hnačky na stupeň ≤ 1 alebo východiskový stav, potom sa má liečba znovu začať v dávke 100 mg dvakrát denne (pozri časť
4.2
).
Poruchy kože a podkožného tkaniva
U pacientov liečených nirogacestatom boli hlásené kožné reakcie, vrátane makulopapulóznej vyrážky, folikulitídy a hidradenitídy (pozri časť
4.8
). Pacienti majú byť počas liečby monitorovaní kvôli výskytu kožných reakcií a liečení podľa klinickej indikácie. Pri kožných reakciách 3. stupňa sa má podávanie nirogacestatu prerušiť až do ich ústupu na stupeň ≤ 1 alebo na východiskový stav, potom sa má liečba znovu začať v dávke 100 mg dvakrát denne (pozri časť
4.2
).
Ovariálna toxicita
U pacientok vo fertilnom veku liečených nirogacestatom bola hlásená ovariálna toxicita (pozri časť
4.8
). Ovariálna toxicita, identifikovaná na základe abnormálnych hladín reprodukčných hormónov alebo príznakov perimenopauzy, bola hlásená u 75 % žien v reprodukčnom veku liečených nirogacestatom,
v štúdii DeFi. U 79 % týchto pacientok bola počas liečby hlásená úprava ovariálnej toxicity. Následné informácie sú dostupné pre všetky okrem dvoch z celkového počtu 27 pacientok; po ukončení liečby bola ovariálna toxicita hlásená ako upravená u všetkých žien vo fertilnom veku, pre ktoré sú dostupné údaje (pozri časť
4.8
). Účinky nirogacestatu na fertilitu u ľudí nie sú známe. Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách môže byť fertilita u žien narušená. Ženy vo fertilnom veku majú byť pred začatím liečby nirogacestatom poučené o riziku ovariálnej toxicity. U pacientok je potrebné sledovať zmeny
v pravidelnosti menštruačného cyklu alebo vývoj symptómov deficitu estrogénu, vrátane návalov tepla, nočného potenia a vaginálnej suchosti.
Poruchy elektrolytov
U pacientov liečených nirogacestatom boli hlásené poruchy elektrolytovej rovnováhy, vrátane hypofosfatémie a hypokaliémie (pozri časť
4.8
). Hladiny fosfátov a draslíka by sa mali pravidelne monitorovať a podľa potreby dopĺňať. Pri hypofosfatémii 3. stupňa pretrvávajúcej ≥ 7 dní napriek maximálnej substitučnej terapii sa má podávanie nirogacestatu prerušiť až do upravenia na stupeň ≤ 1 alebo východiskovú hodnotu, potom sa má liečba znovu začať v dávke 100 mg dvakrát denne (pozri časť
4.2
). Pri hypokaliémii 3. stupňa akéhokoľvek trvania, napriek maximálnej substitučnej liečbe, sa má podávanie nirogacestatu prerušiť až do upravenia na stupeň ≤ 1 alebo východiskovú hodnotu, potom sa má liečba znovu začať v dávke 100 mg dvakrát denne (pozri časť
4.2
).
Poruchy pečene
U pacientov dostávajúcich nirogacestat boli hlásené zvýšené hladiny ALT alebo AST (pozri časť
4.8
). Testy pečeňových funkcií by sa mali pravidelne monitorovať. V prípade, že ALT alebo AST dosiahnu
≥ 3 až 5-násobok ULN (upper limit of normal, hornej hranice normy) sa má liečba nirogacestatom prerušiť až do poklesu ALT, AST alebo oboch parametrov na < 3-násobok ULN alebo na východiskové hodnoty, potom sa má liečba znovu obnoviť v dávke 100 mg dvakrát denne. Ak ALT alebo AST presiahnu > 5-násobok ULN, liečba nirogacestatom sa má natrvalo ukončiť (pozri časť
4.2
).
Nemelanómové nádory kože
U pacientov užívajúcich nirogacestat boli hlásené nemelanómové nádory kože (bazocelulárny karcinóm a spinocelulárny karcinóm) (pozri časť
4.8
). Pred začatím liečby nirogacestatom
a pravidelne počas liečby sa majú vykonávať kožné vyšetrenia. Prípady majú byť manažované
v súlade s klinickou praxou a pacienti môžu pokračovať v liečbe nirogacestatom bez potreby úpravy dávky.
Embryo-fetálna toxicita – Antikoncepcia u mužov a žien
Nirogacestat môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva tehotnej žene (pozri časti
4.6
a 5.3). Pacienti majú byť poučení o možnom riziku pre plod. Ženy vo fertilnom veku musia mať pred začatím liečby nirogacestatom tehotenský test s negatívnym výsledkom. Počas liečby nirogacestatom je u žien vo fertilnom veku s amenoreou potrebné zvážiť opakované testovanie na tehotenstvo. Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby nirogacestatom a ešte 1 týždeň po podaní poslednej dávky používať vysoko účinné metódy antikoncepcie (pozri časť
4.6
). Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby okamžite informovali svojho lekára v prípade potvrdeného alebo predpokladaného tehotenstva, a v prípade potvrdeného tehotenstva musia liečbu nirogacestatom ukončiť.
Pacienti mužského pohlavia s partnerkami vo fertilnom veku majú byť poučení, aby počas liečby nirogacestatom a ešte 1 týždeň po podaní poslednej dávky používali vysoko účinné metódy antikoncepcie (pozri časť
4.6
).
Pomocné látky
Tento liek obsahuje laktózu (pozri časti 2 a 6.1). Pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami galaktózovej intolerancie, celkového deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú tento liek užívať.
Tento liek obsahuje farbivo žltá SY (E110) (pozri časti 2 a 6.1), ktoré môže vyvolať alergické reakcie.
Každá filmom obalená tableta obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg), t.j. v podstate je bez sodíka (pozri časť 6.1).
PillsCard reference image