⚠️ Upozornenia
Bradyarytmia
Začatie liečby ponesimodom
Pred začatím liečby ponesimodom sa má u všetkých pacientov vyhotoviť elektrokardiogram (EKG), aby sa zistilo, či sú prítomné už existujúce abnormality vedenia vzruchu. U pacientov s určitými už existujúcimi ochoreniami sa odporúča monitorovanie pri prvej dávke (pozri nižšie).
Začatie liečby ponesimodom môže viesť k prechodnému poklesu srdcovej frekvencie a k oneskoreniu AV vedenia (pozri časti
4.8
a
5.1
), preto sa na dosiahnutie udržiavacej dávky ponesimodu (20 mg) musí použiť schéma titrácie dávky smerom nahor (pozri časť
4.2
).
Po prvej dávke ponesimodu sa srdcová frekvencia začína znižovať zvyčajne v priebehu jednej hodiny a najnižšiu hodnotu dosiahne v priebehu 2 – 4 hodín. Srdcová frekvencia sa zvyčajne vráti na pôvodnú hodnotu o 4 – 5 hodín od podania. Priemerný pokles srdcovej frekvencie v 1. deň podávania dávky (2 mg) bol 6 úderov za minútu. Pri titrácii smerom nahor je zníženie srdcovej frekvencie po 1. dni menej výrazné a po 3. dni sa nepozoruje žiadne ďalšie zníženie srdcovej frekvencie po podaní dávky.
Pri začatí liečby ponesimodom je potrebné postupovať opatrne u pacientov liečených betablokátorom z dôvodu aditívnych účinkov na zníženie srdcovej frekvencie; pred začatím liečby ponesimodom môže byť potrebné dočasné prerušenie liečby betablokátorom (pozri časť nižšie a časť 4.5).
U pacientov, ktorí dostávajú stabilnú dávku betablokátora, sa má pred začatím liečby ponesimodom zobrať do úvahy pokojová srdcová frekvencia. Ak je pokojová srdcová frekvencia vyššia ako 55 úderov za minútu pri chronickej liečbe betablokátorom, je možné začať liečbu ponesimodom. Ak je pokojová srdcová frekvencia nižšia ako 55 úderov za minútu alebo rovná tejto hodnote, liečba betablokátorom sa má prerušiť, kým nebude východisková srdcová frekvencia vyššia ako 55 úderov za minútu. Potom je možné začať liečbu ponesimodom a liečba betablokátorom sa môže znovu začať po zvýšení dávky ponesimodu na cieľovú udržiavaciu dávku (pozri časť
4.5
). U pacientov, ktorí dostávajú stabilné dávky ponesimodu, sa môže začať s liečbou betablokátorom.
Monitorovanie pacientov s určitými existujúcimi srdcovými ochoreniami pri prvej dávke
Keďže začatie liečby ponesimodom môže viesť k zníženiu srdcovej frekvencie, u pacientov so sínusovou bradykardiou [srdcová frekvencia menej ako 55 úderov za minútu (úderov/min)], s AV blokádou prvého alebo druhého stupňa [Mobitzova blokáda I. typu], alebo anamnézou infarktu myokardu alebo srdcového zlyhávania, ktoré sa vyskytli viac ako 6 mesiacov pred začatím liečby, a pokiaľ je pacient v stabilnom stave, odporúča sa monitorovanie pri prvej dávke počas 4 hodín (pozri časť
5.1
).
Prvú dávku ponesimodu podajte v prostredí, kde sú k dispozícii prostriedky na primerané zvládnutie symptomatickej bradykardie. Monitorujte pacientov počas 4 hodín po prvej dávke z hľadiska prejavov a príznakov bradykardie s meraním srdcovej frekvencie a krvného tlaku minimálne raz za hodinu. Na konci 4-hodinového obdobia pozorovania vyhotovte pre týchto pacientov EKG.
Ďalšie monitorovanie po 4 hodinách sa odporúča, ak sa vyskytne niektorá z nasledujúcich abnormalít (aj keď sa nevyskytnú príznaky), pričom je potrebné pokračovať v monitorovaní, kým abnormality neustúpia:
Srdcová frekvencia je 4 hodiny od podania dávky menej ako 45 úderov/min
Srdcová frekvencia má po 4 hodinách od podania dávky najnižšiu hodnotu od podania dávky, čo svedčí o tom, že sa ešte neprejavil maximálny farmakodynamický účinok na srdce
EKG vyhotovené 4 hodiny od podania dávky ukazuje nový nástup AV blokády druhého alebo vyššieho stupňa
Ak sa po podaní dávky vyskytne symptomatická bradykardia, bradyarytmia alebo príznaky spojené
s vedením vzruchu alebo ak EKG vykazuje 4 hodiny od podania dávky nový nástup AV blokády druhého alebo vyššieho stupňa alebo QTc väčší alebo rovný 500 ms, iniciujte vhodné kroky, začnite s nepretržitým monitorovaním EKG a pokračujte v monitorovaní pacienta, kým príznaky neustúpia, ak nie je potrebná farmakologická liečba. Ak je potrebná farmakologická liečba, pokračujte v monitorovaní cez noc až do druhého dňa a zopakujte 4-hodinové monitorovanie po druhej dávke.
Pred začatím liečby ponesimodom je potrebné získať odporučenie kardiológa s cieľom stanoviť celkové riziko a prínos a najvhodnejšiu stratégiu monitorovania u nasledujúcich pacientov
U pacientov s významným predĺžením QT intervalu (QTc viac ako 500 ms) alebo u pacientov, ktorí sa už liečia liekmi predlžujúcimi QT interval so známymi arytmogénnymi vlastnosťami (riziko torsades de pointes)
U pacientov s flutterom/fibriláciou predsiení alebo arytmiami liečenými antiarytmikami triedy Ia (napr. chinidín, prokaínamid) alebo triedy III (napr. amiodarón, sotalol) (pozri časť
4.5
)
U pacientov s nestabilnou ischemickou chorobou srdca, dekompenzovaným srdcovým zlyhávaním, ktoré sa vyskytlo viac ako 6 mesiacov pred začiatkom liečby, anamnézou zastavenia srdca, cerebrovaskulárnym ochorením (TIA, cievna mozgová príhoda, ktorá sa vyskytla viac ako 6 mesiacov pred začiatkom liečby) a nekontrolovanou hypertenziou; keďže u týchto pacientov môže byť závažná bradykardia zle tolerovaná, liečba sa neodporúča
U pacientov s anamnézou AV blokády druhého stupňa (Mobitzova blokáda II. typu) alebo AV blokády vyššieho stupňa, syndrómom chorého sínusu alebo sinoatriálnou blokádou srdca (pozri časť
4.3
)
U pacientov s anamnézou opakujúcej sa synkopy alebo symptomatickej bradykardie
U pacientov, ktorí dostávajú súbežnú liečbu liekmi znižujúcimi srdcovú frekvenciu (napr. betablokátory, nedihydropyridínové blokátory kalciového kanála, ako je diltiazem a verapamil, a iné lieky, ktoré môžu znížiť srdcovú frekvenciu, ako je digoxín) (pozri vyššie a časť 4.5), zvážte možnú potrebu prechodu na lieky, ktoré neznižujú srdcovú frekvenciu. Súbežné užívanie týchto liekov počas začatia liečby ponesimodom môže byť spojené so závažnou bradykardiou a srdcovou blokádou.
Infekcie
Riziko infekcií
Ponesimod spôsobuje zníženie počtu periférnych lymfocytov závislé od dávky na 30 – 40 % východiskových hodnôt v dôsledku reverzibilnej sekvestrácie lymfocytov v lymfatických tkanivách. Preto môže ponesimod zvýšiť riziko infekcií (pozri časť
4.8
). V súvislosti s modulátormi receptora sfingozín-1-fosfátu (S1P) boli hlásené život ohrozujúce a zriedkavé fatálne infekcie.
Pred začatím liečby ponesimodom sa majú skontrolovať výsledky nedávneho kompletného krvného obrazu s diferenciálnym (vrátane počtu lymfocytov) (t.j. do 6 mesiacov alebo po ukončení predchádzajúcej liečby). Počas liečby sa tiež pravidelne odporúčajú hodnotenia kompletného krvného
obrazu. Ak sa potvrdí absolútny počet lymfocytov < 0,2 x 10
9
/l, liečba ponesimodom sa má prerušiť, kým
hladina nedosiahne hodnotu > 0,8 x 10
9
/l, kedy je možné zvážiť opätovné začatie liečby ponesimodom.
Začatie liečby ponesimodom sa má u pacientov so závažnou aktívnou infekciou odložiť až do jej
vymiznutia.
U pacientov s príznakmi infekcie počas liečby sa majú použiť účinné diagnostické a terapeutické stratégie. Ak sa u pacienta vyvinie závažná infekcia, má sa zvážiť prerušenie liečby ponesimodom.
Vo vývojovom programe sa farmakodynamické účinky, ako sú účinky na zníženie počtu periférnych lymfocytov, vrátili do normálneho stavu do 1 týždňa po ukončení liečby ponesimodom. V štúdii OPTIMUM sa počty periférnych lymfocytov vrátili na normálne hodnoty do 2 týždňov po ukončení liečby ponesimodom, čo bol prvý hodnotený časový bod. Ostražitosť voči prejavom a príznakom infekcie má pokračovať 1 – 2 týždne po ukončení liečby ponesimodom (pozri nižšie a časť 4.8).
Herpetické vírusové infekcie
Vo vývojovom programe ponesimodu boli hlásené prípady herpetickej vírusovej infekcie (pozri časť
4.8
).
Pred začatím liečby sa majú pacienti bez lekársky potvrdenej anamnézy ovčích kiahní (varicella) alebo bez dokumentácie úplného očkovacieho programu proti vírusu varicella zoster (VZV) vyšetriť na protilátky proti VZV. Pred začatím liečby ponesimodom sa u pacientov s negatívnym nálezom protilátok odporúča celý cyklus očkovania vakcínou proti ovčím kiahňam. Liečba ponesimodom sa má odložiť o 4 týždne po očkovaní, aby sa dosiahol úplný účinok očkovania. Pozri časť Očkovanie nižšie.
Kryptokokové infekcie
U iných modulátorov receptora S1P boli hlásené prípady fatálnej kryptokokovej meningitídy (CM)
a diseminovaných kryptokokových infekcií. U pacientov liečených ponesimodom vo vývojovom programe neboli hlásené žiadne prípady CM. Lekári majú byť ostražití, pokiaľ ide o klinické príznaky alebo prejavy CM. U pacientov s príznakmi alebo prejavmi zodpovedajúcimi kryptokokovej infekcii sa má vykonať okamžité diagnostické vyšetrenie a liečba. Liečba ponesimodom sa má prerušiť, kým sa nevylúči kryptokoková infekcia. Ak sa diagnostikuje kryptokoková infekcia, má sa začať vhodná liečba.
Progresívna multifokálna leukoencefalopatia
Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) je oportúnna vírusová infekcia mozgu spôsobená vírusom JC (JCV), ktorá sa zvyčajne vyskytuje len u pacientov s oslabeným imunitným systémom a ktorá zvyčajne vedie k smrti alebo ťažkému zdravotnému postihnutiu. Typické príznaky spojené s PML sú rôznorodé, progredujú v priebehu niekoľkých dní až týždňov a zahŕňajú progresívnu slabosť na jednej strane tela alebo neobratnosť končatín, poruchy videnia a zmeny myslenia, pamäte a orientácie a vedú
k zmätenosti a zmenám osobnosti.
U pacientov liečených ponesimodom vo vývojovom programe neboli hlásené žiadne prípady PML alebo PML-IRIS (imunoreštitučný zápalový syndróm, z angl. immune reconstituteion inflammatory syndrome); PML alebo PML-IRIS však boli hlásené u pacientov liečených modulátormi receptora S1P a inými terapiami sklerózy multiplex (SM) a boli spojené s niektorými rizikovými faktormi (napr. pacienti so zníženou imunitou, polyterapia imunosupresívami).
Lekári majú byť ostražití, pokiaľ ide o klinické príznaky alebo nálezy magnetickej rezonancie (MRI), ktoré môžu poukazovať na PML. Nálezy MRI môžu byť zjavné pred klinickými prejavmi alebo príznakmi. Ak je podozrenie na PML, liečba ponesimodom sa má prerušiť až do vylúčenia PML. Ak sa potvrdí, liečba ponesimodom sa má ukončiť.
IRIS bol hlásený u pacientov liečených modulátormi receptora S1P, u ktorých sa vyvinula PML a ktorí následne prerušili liečbu. IRIS predstavuje klinické zhoršenie stavu pacienta, ktoré môže byť rýchle, môže viesť k závažným neurologickým komplikáciám alebo smrti a často sa spája s charakteristickými zmenami na MRI. Čas do nástupu IRIS u pacientov s PML bol vo všeobecnosti v priebehu štyroch mesiacov po
ukončení liečby modulátorom receptora S1P. Vývoj IRIS sa má sledovať a má sa aplikovať vhodná liečba
súvisiaceho zápalu.
Predchádzajúca a súbežná liečba antineoplastickými, imunomodulačnými alebo imunosupresívnymi terapiami
U pacientov, ktorí dostávajú antineoplastickú, imunomodulačnú alebo imunosupresívnu liečbu (vrátane kortikosteroidov), alebo u pacientov s anamnézou predchádzajúceho použitia týchto liekov, je potrebné pred začatím liečby ponesimodom zvážiť možné nezamýšľané aditívne účinky na imunitný systém (pozri časť
4.5
).
Pri prechode z liekov s predĺženými imunitnými účinkami sa musí zvážiť polčas eliminácie a spôsob účinku týchto liekov, aby sa zabránilo nezamýšľaným aditívnym účinkom na imunitný systém a zároveň sa minimalizovalo riziko reaktivácie ochorenia pri začatí liečby ponesimodom.
Farmakokinetické/farmakodynamické modelovanie naznačuje, že počty lymfocytov sa vrátili do normálneho rozmedzia u > 90 % zdravých jedincov do 1 týždňa od ukončenia liečby ponesimodom (pozri časť
5.1
). Vo vývojovom programe sa farmakodynamické účinky, ako je zníženie počtu periférnych lymfocytov, vrátili do normálneho stavu do 1 týždňa po poslednej dávke.
Použitie imunosupresív môže viesť k aditívnemu účinku na imunitný systém, a preto je potrebné postupovať opatrne až do 1 týždňa po poslednej dávke ponesimodu (pozri časť
4.5
).
Očkovanie
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinnosti a bezpečnosti očkovania u pacientov užívajúcich ponesimod. Očkovanie môže byť menej účinné, ak sa podáva počas liečby ponesimodom.
Počas užívania ponesimodu sa vyhnite používaniu živých oslabených vakcín. Ak sa vyžaduje očkovanie živou oslabenou vakcínou, liečba ponesimodom sa má prerušiť na čas 1 týždeň pred plánovaným očkovaním až 4 týždne po plánovanom očkovaní (pozri časť
4.5
).
Makulárny edém
Ponesimod zvyšuje riziko makulárneho edému (pozri časť
4.8
). U všetkých pacientov sa odporúča oftalmologické vyšetrenie očného pozadia vrátane makuly pred začatím liečby a znova kedykoľvek, ak pacient počas liečby ponesimodom zaznamená akúkoľvek zmenu videnia.
Podľa skúseností z klinických skúšaní, kde pacienti dostávali všetky dávky ponesimodu, bola miera výskytu makulárneho edému 0,7 %, pričom väčšina pacientov mala existujúce rizikové faktory alebo komorbidity. Väčšina prípadov sa vyskytla počas prvých 6 mesiacov liečby.
Liečba ponesimodom sa nemá začať u pacientov s makulárnym edémom až do jeho vymiznutia. Pokračovanie v liečbe ponesimodom u pacientov s makulárnym edémom sa nehodnotilo. Pacienti,
u ktorých sa objavia vizuálne príznaky makulárneho edému, majú byť vyšetrení, a ak sa makulárny edém
potvrdí, liečba ponesimodom sa má ukončiť. Rozhodnutie o tom, či sa má liečba ponesimodom znova začať po vymiznutí, musí zohľadňovať potenciálne prínosy a riziká pre jednotlivého pacienta.
Makulárny edém u pacientov s anamnézou uveitídy alebo diabetes mellitus
Pacienti s uveitídou v anamnéze a pacienti s diabetes mellitus majú zvýšené riziko makulárneho edému počas liečby modulátormi receptora S1P. Preto majú títo pacienti pred začatím liečby ponesimodom absolvovať pravidelné vyšetrenia očného pozadia, vrátane makuly, a počas liečby majú absolvovať následné vyšetrenia.
Účinky na dýchanie
Zníženie objemu vydýchnutého počas prvej sekundy úsilného výdychu (FEV1) v závislosti od dávky a zníženie difúznej kapacity pľúc pre oxid uhoľnatý (DLCO) sa pozorovali u pacientov liečených
ponesimodom väčšinou v prvom mesiaci po začatí liečby (pozri časť
4.8
). Respiračné príznaky spojené s liečbou ponesimodom sa môžu zvrátiť podaním beta2 agonistu s krátkym účinkom.
U pacientov so závažným ochorením dýchacích ciest, pľúcnou fibrózou a chronickou obštrukčnou chorobou pľúc sa má ponesimod používať s opatrnosťou. Počas liečby ponesimodom sa má vykonať spirometrické vyhodnotenie respiračnej funkcie, ak je to klinicky indikované.
Poškodenie pečene
U pacientov liečených ponesimodom sa môže vyskytnúť zvýšenie hladiny transamináz (pozri časť
4.8
). Pred začatím liečby ponesimodom sa majú skontrolovať hladiny transamináz a bilirubínu z posledného obdobia (t.j. posledných 6 mesiacov).
U pacientov, u ktorých sa vyvinú príznaky naznačujúce dysfunkciu pečene, ako je nevysvetliteľná nevoľnosť, vracanie, bolesť žalúdka, únava, anorexia, vyrážka s eozinofíliou alebo žltačka a/alebo tmavý moč počas liečby, sa má sledovať hepatotoxicita. Ak sa potvrdí významné poškodenie pečene, liečba ponesimodom sa má prerušiť (napríklad v prípade, že ALT prekročí 3-násobok ULN a celkový bilirubín prekročí 2-násobok ULN).
Aj keď nie sú k dispozícii údaje, z ktorých by vyplývalo, že u pacientov s existujúcim ochorením pečene existuje vyššie riziko zvýšenia hodnôt výsledku pečeňových testov pri užívaní ponesimodu, pri použití ponesimodu u pacientov s anamnézou závažného ochorenia pečene je potrebná opatrnosť (pozri časť
4.2
).
Zvýšený krvný tlak
U pacientov liečených ponesimodom sa pozorovalo mierne reverzibilné zvýšenie krvného tlaku (priemerná zmena menej ako 3 mmHg) (pozri časť
4.8
). Počas liečby ponesimodom sa má pravidelne sledovať krvný tlak a má sa primerane liečiť.
Kožný nádor
Keďže existuje potenciálne riziko malignít kože (pozri časť
4.8
), pacienti liečení ponesimodom majú byť upozornení, že sa nemajú vystavovať slnečnému žiareniu bez ochrany. Títo pacienti nemajú byť súčasne liečení fototerapiou žiarením UV-B alebo fotochemoterapiou PUVA.
Ženy vo fertilnom veku
Zo štúdií na zvieratách vyplýva, že ponesimod môže spôsobiť poškodenie plodu. Vzhľadom na riziko pre plod je ponesimod kontraindikovaný počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu (pozri časti
4.3
a
4.6
). Pred začatím liečby žien vo fertilnom veku musí byť k dispozícii negatívny výsledok tehotenského testu (pozri časť
4.6
). Keďže eliminácia ponesimodu z tela trvá približne 1 týždeň, ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu, aby sa vyhli otehotneniu počas liečby a počas 1 týždňa po ukončení liečby ponesimodom.
Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie
U pacientov, ktorí dostávali modulátor receptora S1P, boli hlásené zriedkavé prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES). U pacientov liečených ponesimodom vo vývojovom programe neboli hlásené žiadne takéto prípady. Ak sa však u pacienta liečeného ponesimodom objavia akékoľvek neočakávané neurologické alebo psychiatrické príznaky/prejavy (napr. kognitívne poruchy, zmeny správania, kortikálne poruchy videnia alebo akékoľvek iné neurologické kortikálne
príznaky/prejavy), akýkoľvek príznak/prejav naznačujúci zvýšenie intrakraniálneho tlaku alebo zrýchlené zhoršenie neurologického stavu, lekár má urýchlene naplánovať kompletné fyzické a neurologické vyšetrenie a zvážiť MRI. Príznaky PRES sú zvyčajne reverzibilné, ale môžu sa vyvinúť do ischemickej cievnej mozgovej príhody alebo krvácania do mozgu. Oddialenie určenia diagnózy a liečby môže viesť
k trvalým neurologickým následkom. Ak existuje podozrenie na PRES, liečba ponesimodom sa má ukončiť.
Návrat aktivity ochorenia po ukončení liečby ponesimodom
Po ukončení liečby modulátorom receptora S1P bola zriedkavo hlásená závažná exacerbácia ochorenia vrátane rebound fenoménu. Po ukončení liečby ponesimodom sa má vziať do úvahy možnosť závažnej exacerbácie ochorenia. Pacienti sa majú po ukončení liečby ponesimodom sledovať z dôvodu možnosti závažnej exacerbácie alebo návratu vysokej aktivity ochorenia a podľa potreby sa má začať vhodná liečba (pozri vyššie).
Po ukončení liečby v súvislosti s PML je potrebné monitorovať pacientov z hľadiska vývoja
imunoreštitučného zápalového syndrómu (PML-IRIS) (pozri vyššie). Pomocné látky so známym účinkom
Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu (pozri časť 2). Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
