BIMERVAX Injekčná emulzia

Farmakoterapeutická skupina: Očkovacie látky, očkovacie látky proti COVID-19, ATC kód: J07BN04 Mechanizmus účinku BIMERVAX je rekombinantná proteínová očkovacia látka, ktorej účinná látka (antigén) je fúzny dimér rekombinantného spike (S) proteínu receptor viažucej domény (RBD) vírusu SARS-CoV-2.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Po podaní sa proti antigénu SARS-CoV-2 RBD generuje imunitná odpoveď na humorálnej aj bunkovej úrovni. Neutralizačné protiláky proti RBD doméne SARS-CoV-2 zabraňujú naviazaniu RBD na svoj bunkový cieľ ACE2, čím blokujú membránovú fúziu a vírusovú infekciu. Okrem toho BIMERVAX indukuje antigénovo špecifickú T-bunkovú imunitnú odpoveď, ktorá môže prispievať k ochrane proti ochoreniu COVID-19. Účinnosť Účinnosť BIMERVAXU bola odvodená na základe imunobridgingu imunitných odpovedí na schválenú očkovaciu látku proti COVID-19, pre ktorú bola stanovená účinnosť očkovacej látky. Imunogenita Osoby vo veku 16 rokov a staršie Imunogenita BIMERVAX bola hodnotená v jednom hlavnom multicentrickom klinickom skúšaní fázy 2b (skúšanie HIPRA-HH-2) a v jednom multicentrickom klinickom skúšaní fázy 3 (skúšanie HIPRA- HH-5). HIPRA-HH-2 Skúšanie HIPRA-HH-2 je dvojito zaslepené, randomizované, aktívne kontrolované, multicentrické klinické skúšanie non-inferiority fázy 2b na vyhodnotenie imunogenity a bezpečnosti posilňovacej očkovacej látky BIMERVAX v porovnaní COVID-19 (tozinameran) mRNA očkovacou látkou u dospelých plne očkovaných proti ochoreniu COVID-19 mRNA očkovacou látkou najmenej 6 mesiacov pred zaradením do skúšania. Z tohto klinického skúšania fázy 2b boli vylúčené osoby, ktoré boli tehotné ženy, osoby so zníženou imunitou alebo dostávali imunosupresíva v priebehu 12 týždňov, ako aj jednotlivci s predchádzajúcou infekciou COVID-19. Osoby tiež vyžadovali minimálny interval 3 mesiace po podaní akejkoľvek imunoterapie (monoklonálne protilátky, plazma) pred skúšaním. Celkovo bolo zaočkovaných 765 účastníkov, 513 účastníkov dostalo BIMERVAX a 252 účastníkov dostalo mRNA očkovaciu látku proti COVID-19 (tozinameran). Celkovo bolo analyzovaných 751 účastníkov (504 účastníkov s BIMERVAXOM a 247 účastníkov s mRNA očkovacou látkou proti ochoreniu COVID-19) okrem tých, ktorí mali pozitívny test na COVID-19 v priebehu 14 dní od posilňovacej dávky. Randomizácia bola stratifikovaná podľa vekovej skupiny (18 – 64 oproti 65 a viac rokom). Medián veku bol 42 rokov (rozsah: 19 až 76 rokov) s podobným vekovým rozsahom v oboch ramenách očkovacej látky vrátane 7,4 % a 7,1 % osôb vo veku 65 rokov a starších v skupinách s očkovacou látkou BIMERVAX a mRNA očkovacou látkou proti COVID-19 v uvedenom poradí. Imunogenita posilňovacej dávky BIMERVAXU bola založená na vyhodnotení geometrických priemerných titrov (geometric mean titres, GMT) neutralizačných protilátok meraných pseudovirionovým neutralizačným testom (pseudovirion-based neutralisation assay, PBNA) voči kmeňu SARS-CoV-2 (D614G), variantom Beta, Delta a Omicron BA.1. Pomer GMT je výsledkom hodnôt GMT (ID 50 ) mRNA očkovacej látky proti ochoreniu COVID-19/BIMERVAX. Neiferiorita očkovacej látky BIMERVAX voči mRNA očkovacej látke proti COVID-19 (tozinameran) je definovaná, ak horná hranica 2-stranného 95 % intervalu spoľahlivosti (IS) pomeru GMT je < 1,4. Superiorita očkovacej látky BIMERVAX nad mRNA očkovacou látkou proti COVID-19 (tozinameran) je definovaná, ak horná hranica 2-stranného 95 % intervalu spoľahlivosti (IS) pomeru GMT je < 1,0 (pozri tabuľku 2, stĺpec pomer GMT). Tabuľka 2: Pomer GMT po posilňovacej dávke pre BIMERVAX oproti mRNA očkovacej latke proti COVID-19 (tozinameran) s neutralizačnými titrami (PBNA) proti SARS-CoV-2 (kmeň D614G), Beta, Delta a Omicron BA.1 v 14., 28., 98. a 182. deň po posilňovacej dávke (podľa protokolu) BIMERVAXN = 504 mRNA očkovacia látka proti COVID-19 (tozinameran)N = 247 mRNA očkovacia látka proti COVID-19 (tozinameran)/BIMERVAX GMT 95 % IS GMT 95 % IS Pomer GMT; (95 % IS) 14. deň po posilňovacej dávke D614G strain 1 949,44 1 696,03;2 240,72 3 302,34 2 793,60; 3 903,73 1,69 (1,44; 2,00) Beta 4 268,18 3 701,04;4 922,21 2 608,59 2 188,98; 3 108,63 0,61 (0,51; 0,73) Delta 1 459,98 1 282,22;1 662,37 1 473,73 1 253,18; 1 733,10 1,01 (0,85; 1,20) Omicron BA.1 2 032,63 1 773,66;2 329,40 1 209,23 1 019,34; 1 434,50 0,59 (0,50; 0,71) 28. deň po posilňovacej dávke D614G strain 2 241,24 1 949,80;2 576,24 2 947,35 2 494,84; 3 481,94 1,32 (1,12; 1,55) Beta 3 754,90 3 255,80;4 330,50 2 437,02 2 046,38; 2 902,22 0,65 (0,54; 0,78) Delta 1 706,85 1 498,96;1 943,58 1 508,08 1 283,26; 1 772,30 0,88 (0,74; 1,05) Omicron BA.1 1 516,12 1 322,89;17 37,58 987,53 833,05; 1 170,66 0,65 (0,54; 0,78) 98. deň po posilňovacej dávke (N: BIMERVAX: 78; N: tozinameran: 42 podľa podskupiny protokolu) D614G strain 1 193,17 931,14; 1 528,94 1 054,61 761,88; 1 459,83 0,88 (0,60; 1,30) Beta 1 980,37 1 526,63;2 568,98 1 150,92 815,99; 1 623,32 0,58 (0,39; 0,88) Delta 1 981,10 1 547,00;2 537,02 1 014,07 730,25; 1 408,20 0,51 (0,35; 0,76) Omicron BA.1 668,25 514,73; 867,56 400,71 283,27; 566,83 0,60 (0,40; 0,91) 182. deň po posilňovacej dávke Kmeň D614G 1 213,44 1 055,38;1 395,17 752,09 636,46; 888,74 0,62 (0,53; 0,73) Beta 2 554,58 2 214,40;2 947,01 1 774,54 1 489,68; 2 113,88 0,69 (0,58; 0,83) Delta 2 306,86 2 025,18;2 627,72 1 256,46 1 068,85; 1 477,02 0,54 (0,46; 0,65) Omicron BA.1 882,67 769,93; 1 011,91 667,30 562,74; 791,28 0,76 (0,63; 0,91) N: počet účastníkov v populácii na jeden protokol. Skratky: GMT = geometrický priemerný titer; IS: intervaly spoľahlivosti; PBNA = neutralizačný test na báze pseudoviriónov Imunogenita ďalšej posilňovacej dávky BIMERVAXU bola hodnotená u 288 osôb vo veku 18 rokov a starších. Týmto osobám bola v minulosti podaná buď séria 2 dávok mRNA očkovacej látky proti ochoreniu COVID-19 (tozinameran) a jedna dávka BIMERVAXU (1. kohorta), alebo 3 dávok mRNA očkovacej látky proti ochoreniu COVID-19 (tozinameran) (2. kohorta), a bola im tiež podaná ďalšia posilňovacia dávka BIMERVAXU 6 až 12 mesiacov po predošlej dávke. Z týchto osôb bola u 190 účastníkov vykonaná analýza v rámci populácie na hodnotenie účinnosti (80 účastníkov v 1. kohorte a 110 účastníkov v 2. kohorte). Medián veku bol 49 rokov (rozsah 20 až 82 rokov), pričom v oboch kohortách bol podobný vekový rozsah a 11,5 % účastníkov bolo vo veku 65 rokov alebo starších. Imunogenita BIMERVAXU ako ďalšej posilňovacej dávky bola založená na vyhodnotení geometrických priemerných titrov (geometric mean titers, GMT) neutralizačných protilátok meraných pomocou neutralizačnej analýzy založenej na pseudoviriónoch (pseudovirion-based neutralisation assay, PBNA) proti kmeňom Beta, Delta, Omikron BA.1 a Omikron BA.4/5. Pomer GMT je daný výslednými hodnotami GMT (ID50) 3 dávok mRNA očkovacej látky proti ochoreniu COVID-19 (tozinameran)/ďalšej posilňovacej dávky BIMERVAXU podanej po 3 dávkach mRNA očkovacej látky (tozinameran) alebo podanej po 2 dávkach mRNA očkovacej látky proti ochoreniu COVID-19 a jednej dávke BIMERVAXU. Superiorita ďalšej posilňovacej dávky BIMERVAXU bola dosiahnutá, ak horná hranica 2-stranného 95 % intervalu spoľahlivosti (IS) pomeru GMT bola < 1,0 (pozri tabuľku 3, stĺpec pomer GMT). Tabuľka 3: Pomer hladín neutralizačných protilátok (PBNA) a GMT po ďalšej posilňovacej dávke BIMERVAXU, podanej buď po primárnej sérii mRNA očkovacej látky proti ochoreniu COVID-19 a posilňovacej dávke BIMERVAXU (1. kohorta), alebo po podaní primárnej série mRNA očkovacej látky proti ochoreniu COVID-19 a posilňovacej dávky mRNA očkovacej látky proti ochoreniu COVID-19 (2. kohorta) proti Beta, Delta, Omicron BA.1 a Omicron BA.4/5 v 14., 98. a 182. deň po posilňovacej dávke (populácia podľa protokolu) 1. kohorta2 dávky mRNA očkovacej látky protiCOVID-19 + 2 dávky BIMERVAXU 2. kohorta3 dávky mRNA očkovacej látky proti COVID- 19 + 1 dávka BIMERVAXU Po 3. dávke GMT (95% IS)N=38 Po 4. dávke GMT (95% IS)N=80 Pomer GMT (95% IS) Po 3. dávke GMT (95% IS)N=38 Po 4. dávke GMT (95% IS)N=110 Pomer GMT (95% IS) 14. deň po posilňovacej dávke Beta 2 547,34(1 741,36;3 726,35) 5 790,20(4 371,05; 7 670,09) 0,44(0,28; 0,68) 2 783,85(1 975,09;3 923,79) 6 383,89(5 057,19; 8 058,64) 0,44(0,31; 0,62) Delta 1 565,21(1 041,33;2 352,66) 5 199,90(3 752,82; 7 204,97) 0,30(0,20; 0,46) 1 637,19(1 130,5; 2 370,9) 4 085,85(3 057,24; 5 460,52) 0,40(0,28, 0,57) Omikron BA.1 1 528,68(970,94; 2 406,80) 3 580,61(2 492,90; 5 142,92) 0,43(0,27; 0,69) 1 739,02(1 121,56;2 696,41) 4 049,01(2 795,38; 5 864,84) 0,43(0,28; 0,65) Omikron BA.4/5 1 094,55(720,53; 1 662,72) 2 945,40(2 216,80; 3 913,50) 0,37(0,22; 0,62) 1 295,76(845,10; 1 986,75) 2 506,46(1 849,64; 3 396,52) 0,52(0,34; 0,78) 98. deň po posilňovacej dávke Beta 1 544,65(773,99; 3 082,64) 4 609,95(3 474,24; 6 116,91) 0,34(0,16; 0,69) 1 601,47(849,42; 3 019,37) 3 743,39(2 951,87; 4 747,14) 0,43(0,23; 0,81) Delta 1 330,09(672,40; 2 631,08) 1 864,55(1 343,99; 2 586,73) 0,71(0,36; 1,43) 1 102,65(569,19; 2 136,06) 1 746,82(1 305,89; 2 336,63) 0,63(0,33; 1,22) Omikron BA.1 461,12(214,68; 990,45) 2 110,41(1 467,27; 3 035,45) 0,22(0,10; 0,48) 520,63(242,27; 1 118,79) 1 980,84(1 371,69; 2 860,50) 0,26(0,12; 0,56) Omikron BA.4/5 NS 1 886,95(1 418,08; 2 510,85) NS NS 1 574,26(1 156,85; 2 142,28) NS 182. deň po posilňovacej dávke Beta 809,61(555,69; 1 179,56) 2 415,77(1 814,55; 3 216,20) 0,34(0,22; 0,52) 890,39(633,9; 1 250,6) 2 088,80(1 643,29; 2 655,08) 0,43(0,30; 0,60) Delta 732,92(489,25; 1 097,95) 1 309,33(941,50; 1 820,86) 0,56(0,37; 0,85) 771,85(534,93; 1 113,71) 1 337,38(999,37; 1 789,72) 0,58(0,40; 0,83) Omikron BA.1 357,34(227,83; 560,47) 1 756,94(1 218,19; 2 533,97) 0,20(0,13; 0,33) 404,87(262,13; 625,33) 1 900,74(1 315,82; 2 745,67) 0,21(0,14; 0,32) Omikron BA.4/5 NS 1 836,26(1 373,92; 2 454,19) NS NS 1 604,42(1 179,06; 2 183,22) NS N: počet účastníkov s dostupnými údajmi pre daný ukazovateľ. Skratky: GMT = geometrický priemerný titer; IS: intervaly spoľahlivosti; NS: nebolo stanovené HIPRA-HH-5 Toto je prebiehajúce, nezaslepené, multicentrické klinické skúšanie fázy 3 s jedným ramenom na vyhodnotenie bezpečnosti a imunogenity posilňovacieho očkovania BIMERVAXOM na prevenciu ochorenia COVID-19 u účastníkov očkovaných niekoľkými primárnymi plánmi očkovacích látok s predchádzajúcimi nezávažnými infekciami COVID-19 alebo bez nich. BIMERVAX sa podával najmenej 91 dní po poslednej dávke alebo najmenej 30 dní po infekcii COVID-19. Z tohto klinického skúšania fázy 3 boli vylúčené osoby, ktoré boli tehotné ženy, osoby so zníženou imunitou alebo dostávali imunosupresíva v priebehu 12 týždňov. U osôb sa tiež vyžadoval minimálny interval 3 mesiace po podaní akejkoľvek imunoterapie (monoklonálne protilátky, plazma) pred skúšaním. Predbežná správa obsahuje údaje od celkovo 2 646 účastníkov, ktorí boli očkovaní BIMERVAXOM ako posilňovacou dávkou u zdravých osôb (vo veku najmenej 16 rokov), ktorí boli predtým očkovaní rôznymi očkovacimi látkami proti COVID-19 (mRNA očkovacie látky proti COVID-19: tozinameran a elasomeran a adenovírusové vektorové očkovacie látky (očkovacia látka proti COVID-19 (ChAdOx1-S [rekombinantná]) a očkovacia látka proti COVID-19 (Ad26.COV2-S [rekombinantná]). Z nich bolo do populácie pre imunogenitu zaradených 230 (8 %) účastníkov. V analýze imunogenity boli všetci účastníci v skupine s očkovacími látkami mRNA očkovaciu látku proti COVID-19 (tozinameran)/mRNA očkovaciu látku proti COVID-19 (tozinameran) vo veku od 16 do 17 rokov. Celkovo bol medián veku 34,4 rokov (rozsah: 16 až 85 rokov). Účastníci boli vyvážení medzi pohlaviami, 52,49 % mužov a 47,47 % žien. Imunogenita sa merala pomocou neutralizačnej analýzy založenej na pseudoviriónoch (PBNA) proti kmeňu SARS-CoV-2 (D614G) a voči Beta, Delta a Omikron BA.1. Údaje o GMT (geometrický priemerný titer: ID50) pri východiskovom stave (pred podaním posilňovacej dávky) a na 14. deň (2 týždne po podaní posilňovacej dávky) sú uvedené v nasledujúcej tabuľke. Tabuľka 4: Neutralizačné protilátky geometrické priemerné titre (GMT) 14 dní po podaní BIMERVAXU u osôb vo veku 16 rokov a starších – analýza podľa protokolu Základná mRNA (tozinameran) 16 – 17 rokovN = 11 Základná adenovírusová vakcína(ChAdOx1-S rekombinantná)≥ 18 rokovN = 40 Základná mRNA (elasomeran)≥ 18 rokovN = 171 GMT 95% IS GMT 95% IS GMT 95% IS Pred posilňovacou dávkou KmeňD614G 720,10 356,96; 1 452,64 288,58 194,56; 428,02 657,49 499,52; 865,43 Beta 471,68 208,39; 1 067,60 539,49 345,97; 841,26 497,77 376,98; 657,26 Delta 803,84 376,27; 1 717,26 283,75 182,43; 441,35 914,68 657,97; 1 271,55 OmicronBA.1 257,99 99,98; 665,71 159,34 94,02; 270,05 221,62 155,51; 315,84 14. deň po posilňovacej dávke KmeňD614G 4 753,65 2 356,45; 9 589,48 2 298,81 1 549,89; 3 409,63 4 437,27 3 371,158; 5 840,55 Beta 8 820,74 3 897,14; 19 964,72 5 009,47 3 212,53; 7 811,54 6 857,95 5 193,76; 9 055,38 Delta 7 564,79 3 541,05; 16 160,76 2 600,31 1 671,78; 4 044,56 5 811,47 4 180,44; 8 078,87 OmicronBA.1 5 757,43 2 231,25; 14 856,19 1 847,41 1 090,05; 3 131,00 4 379,81 3 073,24; 6 241,85 N: počet účastníkov s dostupnými údajmi pre príslušný ukazovateľ Skratky: GMT = geoemtrický priemer titra; IS: intervaly spoľahlivosti. Dospievajúci vo veku od 12 do 17 rokov Imunogenicita BIMERVAXU u osôb vo veku od 12 do 17 rokov bola hodnotená v prebiehajúcom multicentrickom klinickom skúšaní fázy 2b (klinické skúšanie HIPRA-HH-3). HIPRA-HH-3 Toto je prebiehajúce, otvorené, nekontrolované, jednoskupinové, multicentrické klinické skúšanie fázy 2b na posúdenie bezpečnosti a imunogenicity posilňovacej dávky BIMERVAXU u dospievajúcich vo veku od 12 do 17 rokov. BIMERVAX sa podával najmenej 6 mesiacov po poslednej dávke primárnej série. Z klinického skúšania HIPRA-HH-3 boli vylúčené tehotné dospievajúce, ako aj dospievajúci, ktorí boli imunokompromitovaní alebo ktorí užívali imunosupresíva v priebehu počas 90 dní. Účastníci so známou infekciou SARS-CoV-2 v anamnéze boli vylúčení z analýzy imunogenicity. V čase predbežnej analýzy bolo zaočkovaných posilňovacou dávkou BIMERVAXU spolu 240 dospievajúcich účastníkov. Z nich bolo 88 osôb vhodných na analýzu imunogenicity. Primárna analýza imunogenicity, meraná pomocou pseudoviriónového neutralizačného testu (pseudovirion- based neutralisation assay, PBNA), porovnávala geometrické priemery titrov (geometric mean titres , GMT) neutralizačných protilátok proti variantu Omikron BA.1 s titrami pozorovanými u mladých dospelých účastníkov (vo veku 18 až 25 rokov) z hlavného klinického skúšania fázy 2b u dospelých (HIPRA-HH-2) pri východiskovom stave a v 14. deň (2 týždne po podaní posilňovacej dávky). Ani jedna zo skupín účastníkov zahrnutých do analýzy nemala v minulosti zdokumentovanú anamnézu infekcie SARS-CoV-2. Údaje titrov neutralizačných protilátok proti variantu Omikron BA.1 pri východiskovom stave (pred podaním posilňovacej dávky) a v 14. deň po očkovaní sú uvedené v nasledujúcej tabuľke. Tabuľka 5: Titre neutralizačných protilátok proti variantu Omikron BA.1 14 dní po posilňovacej dávke BIMERVAXU u dospievajúcich vo veku od 12 do 17 rokov (populácia s imunogenicitou) Štatistika Dospievajúci(12 – 15 rokov)(N = 61) Dospievajúci(16 – 17 rokov)(N = 27) Spolu(12 – 17 rokov)(N = 88) Východisková hodnota Geometrický priemer 1 240,77 1 457,30 1 303,54 95 % IS 894,78; 1 720,55 984,9; 2 156,3 1 016,05; 1 672,39 14. deň Geometrický priemer 22 970,81 26 792,00 24 081,34 95 % IS 18 033,27; 29 260,25 20 150,31; 35 622,86 19 741,36; 29 375,43 GMFR 18,51 18,38 18,47 95 % IS 13,28; 25,81 13,15; 25,71 14,41; 23,69 ≥ 4-násobná zmena oproti východiskovej hodnote, n (%) 54 (88,5) 27 (100) 81 (92) 95 % IS 77,8; 95,3 87,2; 100 84,3 ; 96,7 N: počet účastníkov s dostupnými údajmi pre príslušný koncový ukazovateľ Skratky: GMFR = geometrické priemerné riziko násobného zvýšenia; IS: intervaly spoľahlivosti. Staršia populácia Imunogenita BIMERVAXU bola preukázaná u staršej populácie (≥ 65 rokov) vrátane 38 (7,4 %) jedincov dostávajúcich BIMERVAX. Imunokompromitovaná populácia Imunogenicita a bezpečnosť posilňujúcej dávky BIMERVAXu sa hodnotili vo fáze 2b/3 nezaslepeného, multicentrického klinického skúšania s jedným ramenom (HIPRA-HH-4) u dospelých s už existujúcimi imunosupresívnymi ochoreniami vrátane osôb s infekciou vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) s trvalým počtom CD4 T-buniek < 400/mm 3 za posledných 6 mesiacov, osôb s transplantáciou obličky na udržiavacej imunosupresívnej liečbe, osôb na hemodialýze/peritoneálnej dialýze, osôb s deficienciou primárnych protilátok na substitučnej liečbe s IgG a osôb s autoimunitným ochorením na liečbe rituximabom/ocrelizumabom. Posilňujúca dávka BIMERVAXU bola podaná najmenej 91 dní po 3 predchádzajúcich dávkach vakcíny proti ochoreniu COVID-19 alebo po 2 dávkach plus zdokumentovanej anamnéze ochorenia COVID-19. Účastníci s anamnézou ochorenia COVID-19 mohli byť zaradení, ak boli diagnostikovaní najmenej 91 dní pred zaradením. Celkovo bolo zaočkovaných posilňujúcou dávkou BIMERVAXU 238 osôb a analyzovaných bolo celkovo 228 účastníkov, s výnimkou osôb s pozitívnym výsledkom testu na COVID-19 do 14 dní od podania posilňujúcej dávky. Medián veku bol 56 rokov (rozmedzie: 21 až 90 rokov). Imunogenicita sa merala pseudovirionovým neutralizačným testom (PBNA) zameraným proti kmeňu SARS-CoV-2 (D614G) a proti beta a omikron BA.1 a BA.4/5 do 12 mesiacov od podania posilňujúcej dávky vo všetkých skúmaných imunosupresívnych stavoch, s výnimkou osôb s potvrdenou infekciou HIV, u ktorých sa imunogenicita merala vírusovým neutralizačným testom (virus neutralisations assay, VNA) zameraným proti kmeňu SARS-CoV-2 (D614G) a proti omikron BA.2. Posilňujúca dávka BIMERVAXU zvýšila humorálnu imunitnú odpoveď pri všetkých imunosupresívnych stavoch, s výnimkou osôb s autoimunitným ochorením na liečbe rituximabom/ocrelizumabom. Nebolo však vykonané porovnanie s imunokompetentnými osobami na zistenie veľkosti potenciálneho rozdielu v imunitných odpovediach. Preto klinická relevantnosť hlásených imunitných odpovedí u imunokompromitovaných osôb nie je známy. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s BIMERVAXOM v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na prevenciu ochorenia COVID-19 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).