Valdamin 450 mg Filmom obalená tableta

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, nukleozidy a nukleotidy s výnimkou inhibítorov reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AB14. Mechanizmus účinku Valganciklovir je L-valylový ester (prekurzor) gancikloviru.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Po perorálnom podaní sa valganciklovir črevnými a hepatálnymi esterázami rýchlo a vo veľkej miere metabolizuje na ganciklovir. Ganciklovir je syntetický analóg 2´-deoxyguanozínu, pričom inhibuje replikáciu herpetických vírusov in vitro a in vivo . Medzi citlivé ľudské vírusy patrí humánny cytomegalovírus (HCMV), vírus herpes simplex typ 1 a typ 2 (HSV-1 a HSV-2), humánny herpetický vírus typ 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epsteinov-Barrovej vírus (EBV), varicella-zoster vírus (VZV) a vírus hepatitídy B (HBV). V bunkách, ktoré sú infikované CMV, sa ganciklovir najprv fosforyluje vírusovou proteínkinázou pUL 97 na ganciklovirmonofosfát. Ďalšia fosforylácia sa uskutočňuje bunkovými kinázami za vzniku ganciklovir-trifosfátu, ktorý sa následne pomaly intracelulárne metabolizuje. Ukázalo sa, že trifosfátový metabolizmus prebiehal po odstránení extracelulárneho gancikloviru v bunkách infikovaných HSV s polčasom 18 hodín a v bunkách infikovaných HCMV s polčasom 6 až 24 hodín. Pretože fosforylácia je vo veľkej miere závislá od vírusovej kinázy, fosforylácia gancikloviru prebieha prednostne v bunkách infikovaných vírusmi. Virostatický účinok gancikloviru je výsledkom inhibície syntézy vírusovej DNA: (a) kompetitívnou inhibíciou začlenenia deoxyguanozíntrifosfátu do DNA vírusovou DNA polymerázou a (b) inkorporáciou ganciklovirtrifosfátu do vírusovej DNA, čo spôsobí ukončenie ďalšieho predlžovania vírusovej DNA alebo ho výrazne obmedzí. Antivírusová aktivita Antivírusová aktivita in vitro, meraná ako IC50 gancikloviru proti CMV, je v rozsahu 0,08 mikromol (0,02 mikrogram/ml) do 14 mikromol (3,5 mikrogram/ml). Klinický antivírusový účinok valgancikloviru bol dokázaný pri liečbe pacientov s AIDS s novo diagnostikovanou CMV retinitídou. Vylučovanie CMV močom kleslo zo 46 % pacientov (32/69) na začiatku štúdie na 7 % pacientov (4/55) po štyroch týždňoch liečby valganciklovirom. Klinická účinnosť a bezpečnosť Dospelí Liečba CMV retinitídy: Pacienti s novodiagnostikovanou CMV retinitídou boli v jednej štúdii randomizovaní na indukčnú liečbu, a to buď valganciklovirom 900 mg podávaným dvakrát denne alebo intravenózne podávaným ganciklovirom v dávke 5 mg/kg dvakrát denne. Podiel pacientov s progresiou CMV retinitídy, potvrdenou fotograficky v 4. týždni liečby bol porovnateľný v oboch liečebných skupinách. K progresii došlo u 7 zo 70 pacientov, ktorí sa liečili intravenóznym ganciklovirom a u 7 zo 71 pacientov, ktorí sa liečili valganciklovirom. Po liečbe dávkou, ktorá sa odporúča pre indukčnú liečbu, dostávali všetci pacienti v tejto štúdii udržiavaciu liečbu valganciklovirom v dávke 900 mg raz denne. Priemerný čas od randomizácie do progresie CMV retinitídy v skupine pacientov, ktorá dostávala indukčnú aj udržiavaciu liečbu valganciklovirom, bol 226 dní, medián tohto času bol 160 dní. V skupine pacientov, ktorá dostávala indukčnú liečbu intravenóznym ganciklovirom a udržiavaciu liečbu valganciklovirom, bol priemerný čas od randomizácie do progresie CMV retinitídy 219 dní a medián 125 dní. Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii: U pacientov po transplantácii srdca, pečene a obličky (do štúdie neboli zahrnutí pacienti po transplantácii pľúc a gastrointestinálneho traktu) s vysokým rizikom CMV ochorenia (D+/R-) sa uskutočnila dvojito zaslepená, dvojitým placebom kontrolovaná klinická porovnávacia štúdia. Títo pacienti dostávali buď valganciklovir (900 mg 1 x denne) alebo perorálny ganciklovir (1 000 mg trikrát denne) so začiatkom liečby v priebehu 10 dní od transplantácie do dňa 100 po transplantácii. Výskyt CMV ochorenia (CMV syndróm + tkanivovo invazívne ochorenie) bol počas prvých šiestich mesiacov po transplantácii 12,1 % v skupine dostávajúcej valganciklovir (n=239) v porovnaní s 15,2 % v skupine dostávajúcej perorálny ganciklovir (n=125). Veľká väčšina prípadov, ktoré sa pozorovali po ukončení profylaxie (po 100. dni) a prípadov v skupine, ktorá dostávala valganciklovir, sa vyskytovala v priemere neskôr v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala perorálny ganciklovir. Výskyt akútneho odvrhnutia transplantátu počas prvých šiestich mesiacov bol 29,7 % u pacientov, ktorí boli randomizovaní na valganciklovir v porovnaní s 36,0 % v skupine, ktorá dostávala perorálny ganciklovir. Výskyt straty štepu bol rovnaký, a to u 0,8 % pacientov v každej skupine. U 326 pacientov po transplantácii obličky s vysokým rizikom CMV ochorenia (D+/R-) sa uskutočnila dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti predĺženej CMV profylaxie valganciklovirom po transplantácii zo 100 dní na 200 dní. Pacienti boli randomizovaní (v pomere 1:1) na liečbu valganciklovirom (900 mg jedenkrát denne) v priebehu 10 dní od transplantácie buď do 200. dňa po transplantácii, alebo do 100. dňa po transplantácii, po ktorom nasledovalo podávanie placeba po obdobie ďalších 100 dní. Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo CMV ochorenie počas prvých 12 mesiacov po transplantácii, sa uvádza v tabuľke nižšie. Percento pacientov po transplantácii obličky s CMV ochorením 1 ; populácia ITT po 12 mesiacoch A Valganciklovir 900 mg jedenkrát denne 100 dní (N = 163) Valganciklovir 900 mg jedenkrát denne 200 dní (N = 155) Rozdiel medzi liečebnými skupinami Pacienti s potvrdeným alebo predpokladaným CMV ochorením 2 71 (43,6 %) [35,8 %, 51,5 %] 36 (23,2 %) [16,8 %, 30,7 %] 20,3 % [9,9 %, 30,8 %] Pacienti s potvrdeným CMV ochorením 60 (36,8 %) [29,4 %, 44,7 %] 25 (16,1 %) [10,7 %, 22,9 %] 20,7 % [10,9 %, 30,4 %] 1 CMV ochorenie je definované buď ako CMV syndróm, alebo tkanivovo invazívny CMV. 2 Potvrdený CMV je klinicky potvrdený prípad CMV ochorenia. U pacientov sa predpokladalo, že by mohli mať CMV ochorenie, ak sa v 52. týždni nevykonalo posúdenie a ani sa nepotvrdilo CMV ochorenie pred týmto časovým bodom. A Výsledky zistené počas 24 mesiacov sledovania boli v súlade s výsledkami zistenými počas 12 mesiacov: v 100-dňovom liečebnom ramene sa vyskytlo potvrdené alebo predpokladané CMV ochorenie v 48,5 % oproti 34,2 % v 200-dňovom liečebnom ramene, rozdiel medzi liečebnými skupinami bol 14,3 % [3,2 %, 25,3 %]. Po transplantácii obličky sa CMV ochorenie rozvinulo u významne menšieho počtu pacientov s vysokým rizikom v tom prípade, ak dostávali CMV profylaxiu valganciklovirom do 200. dňa po transplantácii v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali CMV profylaxiu valganciklovirom do 100. dňa po transplantácii. Percento prežívania štepu ako aj výskyt akútneho odvrhnutia transplantátu potvrdeného biopsiou bol podobný v oboch liečebných skupinách. Pri 100-dňovom dávkovacom režime bolo prežívanie štepu po 12 mesiacoch v 98,2 % (160/163), pri 200-dňovom režime dávkovania v 98,1 % (152/155). V období do 24 mesiacov po transplantácii boli ohlásené štyri ďalšie prípady straty štepu, pričom všetky sa vyskytli v skupine so 100-dňovým režimom dávkovania. Incidencia akútneho odvrhnutia transplantátu potvrdeného biopsiou počas 12 mesiacov po transplantácii bola pri 100-dňovom režime dávkovania 17,2 % (28/163) a pri 200-dňovom režime dávkovania 11,0 % (17/155). Ešte jeden prípad bol ohlásený v skupine s 200-dňovým režimom dávkovania v období až 24 mesiacov po transplantácii. Vírusová rezistencia Rezistencia vírusov na ganciklovir môže stúpať po dlhodobom podávaní valgancikloviru, a to mechanizmom selektívnych mutácií v géne pre vírusovú kinázu (UL97), ktorá je zodpovedná za monofosforyláciu gancikloviru a/alebo v géne pre vírusovú polymerázu (UL54). V klinických izolátoch je najčastejšie hlásených sedem kánonických UL97 substitúcií, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W spojených s rezistenciou na ganciklovir. Vírusy obsahujúce mutácie v géne UL97 sú rezistentné len na samotný ganciklovir, zatiaľ čo vírusy s mutáciami v géne UL54 sú rezistentné na ganciklovir, ale môžu preukazovať aj skríženú rezistenciu na ostatné antivírusové látky, ktoré blokujú vírusovú polymerázu. Liečba CMV retinitídy: Genotypová analýza CMV v izolátoch polymorfonukleárnych leukocytov (PMNL) u 148 pacientov s CMV retinitídou zahrnutých v jednej klinickej štúdii ukázala, že výskyt mutácií UL97 je po 3 mesiacoch liečby valganciklovirom 2,2 %, po 6 mesiacoch 6,5 %, po 12 mesiacoch 12,8 % a po 18 mesiacoch 15,3 %. Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii: Klinická štúdia s aktívnym komparátorom Rezistencia sa skúmala pomocou genotypovej analýzy CMV vo vzorkách PMNL získaných i) v deň 100 (ukončenie štúdie o profylaxii lieku) a ii) v prípadoch podozrenia na CMV ochorenie do 6 mesiacov po transplantácii. Od 245 pacientov, ktorí boli randomizovaní na užívanie valgancikloviru, sa v 100. deň získalo 198 vzoriek na testovanie a nezistili sa žiadne mutácie rezistencie na ganciklovir. Pre porovnanie, v ramene pacientov, ktorí užívali perorálny ganciklovir, sa zo 103 testovaných vzoriek zistili 2 mutácie rezistencie na ganciklovir (1,9 %). Z 245 randomizovaných pacientov, ktorí užívali valganciklovir, sa testovali vzorky od 50 pacientov s podozrením na CMV ochorenie a nezistili sa žiadne mutácie rezistencie na ganciklovir. V porovnávacej skupine s ganciklovirom sa zo 127 pacientov testovali vzorky od 29 pacientov s podozrením na CMV ochorenie, pričom sa zistili dve mutácie rezistencie na ganciklovir, čo je 6,9 %. Štúdia s predĺženou profylaxiou zo 100 na 200 dní po transplantácii Genotypová analýza sa vykonala na génoch UL54 a UL97 získaných z vírusov od 72 pacientov, ktorí vyhovovali kritériám na analýzu rezistencie: išlo o pacientov, u ktorých sa vyskytla pozitívna vírusová záťaž (> 600 kópií/ml) ku koncu profylaxie a/alebo o pacientov, u ktorých sa potvrdilo CMV ochorenie v priebehu 12 mesiacov (52 týždňov) po transplantácii. U troch pacientov v každej liečebnej skupine bola známa rezistencia na ganciklovir podmienená mutáciou. Pediatrická populácia Liečba CMV retinitídy: Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti vykonať štúdie s valganciklovirom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie zamerané na liečbu infekcie spôsobenej CMV u pacientov s oslabeným imunitným systémom (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Prevencia CMV ochorenia pri transplantácii: Štúdia fázy II zameraná na farmakokinetiku a bezpečnosť u pediatrických pacientov (vo veku 4 mesiace až 16 rokov, n = 63), ktorým bol transplantovaný solídny orgán, a ktorí dostávali valganciklovir jedenkrát denne počas obdobia 100 dní podľa pediatrického dávkovacieho algoritmu (pozri časť 4.2), preukázala expozície podobné ako sú expozície u dospelých (pozri časť 5.2 ). Sledovanie po liečbe trvalo 12 týždňov. Východiskový CMV D/R sérologický stav bol D+/R- u 40 %, D+/R+ u 38 %, D-/R+ u 19 % a D-/R- u 3 % prípadov. Prítomnosť CMV vírusu sa zaznamenala u 7 pacientov. Pozorované nežiaduce reakcie na liek boli podobného charakteru ako reakcie u dospelých (pozri časť 4.8 ). Štúdia fázy IV zameraná na tolerabilitu u pediatrických pacientov (vo veku 1 až 16 rokov, n = 57), ktorým bola transplantovaná oblička, a ktorí dostávali valganciklovir jedenkrát denne počas až 200 dní podľa dávkovacieho algoritmu (pozri časť 4.2), preukázala nízky výskyt CMV. Sledovanie po liečbe trvalo 24 týždňov. Východiskový CMV D/R sérologický stav bol D+/R+ u 45 %, D+/R‑ u 39 %, D‑/R+ u 7 %, D‑/R‑ u 7 % a ND/R+ u 2 % prípadov. U 3 pacientov bola hlásená CMV virémia a u jedného pacienta bolo podozrenie na prípad CMV syndrómu, ale tento sa pomocou CMV PCR metódy vykonanej centrálnym laboratóriom nepotvrdil. Pozorované nežiaduce reakcie na liek boli podobného charakteru ako reakcie u dospelých (pozri časť 4.8). Tieto údaje podporujú extrapoláciu údajov o účinnosti z dospelých na deti a poskytujú odporúčania na dávkovanie u pediatrických pacientov. Štúdia fázy I zameraná na farmakokinetiku a bezpečnosť u pacientov po transplantácii srdca (vo veku 3 týždne až 125 dní, n = 14), ktorí dostali jednu dennú dávku valgancikloviru podľa pediatrického dávkovacieho algoritmu (pozri časť 4.2) počas 2 po sebe idúcich dní, preukázala expozície podobné ako sú expozície u dospelých (pozri časť 5.2). Sledovanie po liečbe trvalo 7 dní. Bezpečnostný profil sa zhodoval s tým, ktorý sa pozoroval v iných pediatrických štúdiách a v štúdiách s dospelými, hoci počet pacientov a expozícia valgancikloviru boli v tejto štúdii obmedzené. Kongenitálna CMV infekcia Účinnosť a bezpečnosť gancikloviru a/alebo valgancikloviru boli skúmané u novorodencov a dojčiat so symptomatickou kongenitálnou CMV infekciou v dvoch štúdiách. V prvej štúdii boli farmakokinetika a bezpečnosť jednorazovej dávky valgancikloviru (dávkové rozmedzie 14-16-20 mg/kg/dávka) skúmané u 24 novorodencov (vo veku 8 až 34 dní) so symptomatickým kongenitálnym CMV ochorením (pozri časť 5.2 ). Novorodenci dostávali antivírusovú liečbu počas 6 týždňov, pričom 19 z 24 pacientov dostávalo liečbu perorálnym valganciklovirom počas 4 týždňov, počas zvyšných 2 týždňov dostávali i.v. ganciklovir. Päť zvyšných pacientov dostávalo i.v. ganciklovir po väčšinu obdobia štúdie. V druhej štúdii boli účinnosť a bezpečnosť šesťtýždňovej oproti šesťmesačnej liečbe valganciklovirom skúmané u 109 dojčiat vo veku 2 až 30 dní so symptomatickým kongenitálnym CMV ochorením. Všetky dojčatá dostávali perorálny valganciklovir v dávke 16 mg/kg dvakrát denne počas 6 týždňov. Po 6 týždňoch liečby boli dojčatá randomizované v pomere 1:1 na pokračovanie v liečbe valganciklovirom v rovnakej dávke alebo dostávali zodpovedajúce placebo, aby absolvovali 6 mesiacov liečby. Táto terapeutická indikácia sa v súčasnosti pre valganciklovir neodporúča. Dizajn štúdií a získané výsledky sú príliš obmedzené na to, aby umožňovali vyvodiť primerané závery o účinnosti a bezpečnosti valgancikloviru.