Holoclar 79 000 – 316 000 buniek/cm2 náhrada živého tkaniva Transplantát

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologiká, ostatné oftalmologiká, ATC kód: S01XA19 Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Mechanizmom účinku Holoclaru je nahradenie epitelu rohovky a stratených limbálnych kmeňových buniek u pacientov, u ktorých bol limbus zničený v dôsledku popálenín oka.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Počas procesu reparácie rohovky majú podané kmeňové bunky čiastočným množením, diferenciáciou a migráciou regenerovať epitel rohovky ako aj zachovať rezervoár kmeňových buniek, z ktorého sa môže kontinuálne regenerovať epitel rohovky. Nevykonali sa konvenčné farmakodynamické štúdie s Holoclarom. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť lieku sa hodnotila v troch retrospektívnych, prípadových, nerandomizovaných, nekontrolovaných štúdiách (HLSTM01, HLSTM02 a HLSTM04), v ktorých sa zozbierali všetky klinické informácie od všetkých liečených pacientov s dostupnou zdrojovou dokumentáciou pri sledovaní po dobu až 10 rokov. Účinnosť a bezpečnosť Holoclaru sa hodnotila aj v prospektívnej intervenčnej, medzinárodnej, multicentrickej, otvorenej, nekontrolovanej štúdii (HLSTM03 alebo HOLOCORE), ktorá zahŕňala celkovo 80 pacientov a jej dlhodobom sledovaní (HOLOCORE FOLLOW-UP alebo HOLOCORE-FU). Pivotná HLSTM01 štúdia bola multicentrická, prípadová, nekontrolovaná, nerandomizovaná, retrospektívna klinická štúdia realizovaná s cieľom posúdiť potenciálnu účinnosť a bezpečnosť Holoclaru v skupine 106 pacientov oboch pohlaví so stredne závažným až závažným deficitom limbálnych kmeňových buniek (LSCD) v dôsledku popálenín oka. Stredne závažná až závažná LSCD bola definovaná ako invázia povrchových novo vytvorených ciev aspoň v dvoch kvadrantoch na povrchu rohovky. Do primárnej analýzy účinnosti bolo zahrnutých celkom 104 pacientov vo veku 13 až 79 rokov (priemer 46,8 roka). V čase podania implantátu bolo priemerné trvanie stavu od úrazu 18 rokov (medián 10 rokov), pričom 99 % pacientov malo zákal rohovky a 90 % z nich malo vážne poškodené videnie (1/10 podľa Snellenovej tabuľky). Úspech zákroku sa hodnotil na základe prítomnosti stabilného epitelu rohovky (t. j. neprítomnosti defektov epitelu) bez výraznej recidívy neovaskularizácie (nie viac ako jeden kvadrant bez zahrnutia strednej časti rohovky) po 12 mesiacoch od zákroku. Bolo hlásených celkom 75 (72,1 %) prípadov liečby s úspešným výsledkom. Tieto výsledky sa potvrdili analýzou citlivosti, v ktorej povrchovú neovaskularizáciu hodnotil nezávislý posudzovateľ podľa zaslepených fotografií očí pacientov urobených pred implantáciou Holoclaru a po nej. V rámci sekundárneho hodnotenia účinnosti sa vyhodnocovali aj ďalšie klinicky významné parametre. Výrazne sa znížil podiel pacientov s príznakmi (bolesť, pálenie alebo fotofóbia) medzi obdobím pred operáciou (40 pacientov s aspoň jedným príznakom, 38,5 %) a jedným rokom po zákroku (12 pacientov, 11,5 %). U päťdesiatjeden pacientov (49,0 %) došlo k zlepšeniu ostrosti videnia najmenej o jeden celý riadok v Snellenovej tabuľke (alebo o jednu kategóriu v prípade ťažko postihnutých pacientov). Podiel prípadov zlepšenia ostrosti videnia bol vyšší u pacientov bez jazvy v stróme rohovky (15/18 pacientov, 83,3 %) ako u pacientov so zjazvením (36/81 pacientov, 44,4 %). Keď sa kategorické hodnoty ostrosti videnia previedli do logaritmu minimálneho uhla rozlíšenia (LogMAR), v 47 % prípadov (40 z 85 pacientov s nechýbajúcimi hodnotami) došlo k zlepšeniu o 3 ekvivalenty Snellenovho riadku alebo väčšiemu. Päťdesiatsedem pacientov podstúpilo po použití lieku keratoplastiku s úspešnosťou 42,1 % (N = 24) po jednom roku od transplantácie rohovky (t. j. so stabilným epitelom rohovky bez výraznej recidívy neovaskularizácie). Pivotná štúdia HOLOCORE bola medzinárodná, multicentrická, prospektívna, otvorená, nekontrolovaná, intervenčná klinická štúdia na posúdenie účinnosti a bezpečnosti Holoclaru na obnovu epitelu rohovky u pacientov so stredne závažnou až závažnou LSCD v dôsledku popálenín oka. Štúdia zahŕňala celkovo 76 dospelých a 4 pediatrických pacientov oboch pohlaví. Pediatrickí pacienti boli zaradení do hodnotenia bezpečnosti. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bolo percento pacientov s úspešnou transplantáciou po 12 mesiacoch od prvej liečby. Úspešnosť transplantácie hodnotili nezávislí posudzovatelia na základe 2D snímky ako úspešnú u 41 % dospelých pacientov s hodnotiteľnými výsledkami jeden rok po prvej liečbe a v rovnakom období sa u 57,8 % pacientov dosiahlo zníženie stupňa povrchovej neovaskularizácie rohovky. Podiel pacientov, u ktorých došlo k úspešnej transplantácii, ako aj k ďalším zlepšeniam podľa hodnotenia skúšajúcich pracoviska na základe priameho inštrumentálneho a klinického hodnotenia pacientov, bol vyšší ako podiel od nezávislých posudzovateľov zo snímok; konkrétne, skúšajúci pracoviska posúdili celkový výsledok liečby ako úspešný u 77,0 % pacientov a 82 % pacientov nemalo žiadne defekty epitelu. Okrem toho, úspešnosť transplantácie posudzovaná nezávislými posudzovateľmi bola vyššia pri hodnotení podľa usmernení „Global Consensus paper“ u 50,9 % pacientov s priaznivým výsledkom. Podobne bolo aj zlepšenie stupňa LSCD podľa usmernení Global Consensus paper vyššie (60,9 %) ako miera hodnotená metódou kvadrantov (u 57,8 % pacientov došlo k zníženiu stupňa povrchovej neovaskularizácie rohovky podľa nezávislých posudzovateľov). Pri poslednej kontrole nemalo 82 % pacientov, ktorí sa zúčastnili kontroly, žiadne defekty epitelu, 49,2 % malo normálnu limbálnu hyperémiu a 44,3 % malo normálnu citlivosť rohovky. Dlhodobé príznaky LSCD sa zlepšili, 75,4 % pacientov nemalo žiadne pálenie a 78,7 % pacientov už nehlásilo žiadnu bolesť. Celkové videnie malo štatisticky významné (p<0,001) zlepšenie v najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (BCVA) vo všetkých časových bodoch, zatiaľ čo celkový zdravotný stav sa úplne zachoval. Pacienti s úspešným prihojením Holoclaru na konci štúdie HOLOCORE (výsledok po jednom roku po implantácii Holoclaru) boli zaradení do štúdie HOLOCORE-FU, ktorej cieľom bolo stanoviť dlhodobú bezpečnosť a znášanlivosť implantácie Holoclaru a potvrdiť prínos až do šiestich rokov od liečby. Účinnosť sa zachovala počas celého obdobia sledovania, pričom minimálna úspešnosť bola 60,0 % po jednom roku od transplantácie (1. deň štúdie HOLOCORE-FU) a maximálna úspešnosť 100 % bola po šiestich rokoch od transplantácie (1800. deň štúdie HOLOCORE-FU). Pri dlhodobom hodnotení bezpečnosti a znášanlivosti sa nežiaduce účinky zhromaždili pre hlavnú a následnú štúdiu, aby sa zabezpečila aj identifikácia potenciálneho bezpečnostného modelu počas rozšíreného sledovania. V následnej štúdii sa nevyskytla žiadna nová závažná nežiaduca udalosť; bol hlásený 1 prípad zákalu rohovky v súvislosti s Holoclarom. Okrem toho, dva roky po implantácii Holoclaru sa u pacientov, ktorí podstúpili keratoplastiku, preukázala úspešná transplantácia rohovky: 85,7 % (n/N = 12/14 pri hodnotení na základe metódy kvadrantov a 93,3 % úspešnosť (n/N =14/15), keď bola úspešnosť založená na celkovom klinickom posúdení skúšajúceho. Výsledky štúdie tiež dokazujú synergiu medzi ACLSCT s Holoclarom a keratoplastikou pri liečbe LSCD. Starší pacienti Do štúdie HLSTM01 bolo zahrnutých celkom sedem pacientov (6,7 % študovanej populácie) vo veku 65 rokov alebo starších na začiatku štúdie, sedem pacientov (24,1 %) bolo pôvodne zahrnutých do štúdie HLSTM02 a 6 pacientov (8,2 %) bolo zahrnutých do štúdie HOLOCORE. Hoci sú údaje z týchto štúdií obmedzené, pokiaľ ide o počet pacientov, preukázali mieru úspešnosti a účinnosti podobnú tej, ktorá sa pozorovala u celkovej populácie liečených pacientov. Dlhodobé údaje získané v štúdii HOLOCORE-FU potvrdili bezpečnosť Holoclaru, keďže sa nevyskytli žiadne súvisiace nežiaduce udalosti, pričom miera účinnosti sa zachovala. Dvaja zo 4 pacientov sledovaných v dlhodobej štúdii mali úspešný výsledok: 1 pacient si udržal úspešný výsledok ako v štúdii HOLOCORE a 1 pacient mal úspešný výsledok po keratoplastike. Spomedzi ďalších dvoch pacientov s neúspešným výsledkom na základe merania CNV v kvadrantoch bol jeden vyhodnotený ako úspešný podľa klinického hodnotenia skúšajúceho, čo predstavuje konečnú úspešnosť 75 % podľa celkového hodnotenia skúšajúceho. Pediatrická populácia Do štúdií HLSTM01 a HLSTM02 bolo zaradených celkovo päť pacientov vo veku 8-17 rokov. Profil nežiaducich reakcií u týchto pediatrických pacientov sa nelíšil od profilu dospelých pacientov. Do štúdie HOLOCORE boli zaradení 4 pacienti vo veku od 6 do 13 rokov (2 chlapci a 2 dievčatá). Týchto niekoľko pacientov nebolo zahrnutých do analýzy účinnosti, ale všetky parametre vykazovali účinnosť, podobnú celkovej účinnosti pozorovanej u liečených pacientov. V skupine pediatrickej populácie sa celkovo vyskytlo 12 nežiaducich udalostí, z ktorých sa žiadna nepovažovala za závažnú, 2 sa posúdili ako pravdepodobne súvisiace s chirurgickým zákrokom spojeným s transplantáciou Holoclaru, ale žiadna s Holoclarom. Dlhodobé údaje získané v štúdii HOLOCORE-FU na 2 pediatrických pacientoch (6 a 13 rokov) zahrnutých do štúdie, potvrdili bezpečnosť Holoclaru, keďže sa nevyskytli žiadne súvisiace nežiaduce udalosti. Výsledok účinnosti bol u týchto pacientov neúspešný, čo potvrdilo pre nich negatívny výsledok v HOLOCORE pri 1-ročnom sledovaní. O ďalších dvoch pediatrických pacientoch liečených v štúdii HOLOCORE s úspešným výsledkom po 1 roku, ktorí neboli zaradení do následnej štúdie, neboli poskytnuté žiadne dlhodobé informácie.