Aranesp 0,375 ml/15 µg Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antianemiká, iné antianemiká. ATC kód: B03XA02. Mechanizmus účinku Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín. Farmakodynamické účinky Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu in vivo aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor. Klinická účinnosť a bezpečnosť Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek V dvoch klinických štúdiách sa u pacientov s CHZO zaznamenalo vyššie riziko úmrtia a závažných kardiovaskulárnych udalostí, keď sa podávajú ESA na dosiahnutie vyšších hladín hemoglobínu (13,5 g/dl (8,4 mmol/l) oproti nižším hladinám hemoglobínu 11,3 g/dl (7,1 mmol/l); 14 g/dl (8,7 mmol/l) oproti 10 g/dl (6,2 mmol/l)). V randomizovanej, dvojito zaslepenej korekčnej štúdii (n = 358) porovnávajúcej dávkovanie jedenkrát každé dva týždne a jedenkrát mesačne u pacientov s CHZO bez dialýzy bolo dávkovanie darbepoetínu alfa jedenkrát mesačne na korekciu anémie neinferiórne k dávkovaniu jedenkrát každé dva týždne. Medián (kvartil 1, kvartil 3) času do dosiahnutia korekcie hemoglobínu (zvýšenie z východiskovej hladiny na ≥ 10,0 g/dl a ≥ 1,0 g/dl) bol 5 týždňov pre obe dávkovania jedenkrát každé dva týždne (3, 7 týždňov) a jedenkrát mesačne (3, 9 týždňov). Počas hodnotiaceho obdobia (29 – 33 týždňov) bol priemer (95 % CI) týždennej ekvivalentnej dávky 0,20 (0,17; 0,24) μg/kg v skupine s dávkovaním jedenkrát každé dva týždne a 0,27 (0,23; 0,32) μg/kg v skupine s dávkovaním jedenkrát mesačne. V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (TREAT) s 4 038 pacientmi s CHZO bez dialýzy s diabetom typu 2 a hladinami hemoglobínu ≤ 11 g/dl dostávali pacienti buď liečbu darbepoetínom alfa na dosiahnutie cieľových hladín hemoglobínu 13 g/dl, alebo placebo (a darbepoetín alfa ako záchranný liek pri hladine hemoglobínu nižšej ako 9 g/dl). Štúdia nesplnila primárny cieľ preukázania zníženého rizika pre mortalitu z akéhokoľvek dôvodu, kardiovaskulárnu morbiditu (darbepoetín alfa oproti placebu; HR 1,05, 95 % CI (0,94; 1,17)) alebo mortalitu z akéhokoľvek dôvodu alebo ochorenie obličiek terminálneho štádia (ESRD) (darbepoetín alfa oproti placebu; HR 1,06; 95 % CI (0,95; 1,19)). Analýza individuálnych zložiek kompozitných cieľových ukazovateľov preukázala nasledujúce HR (95 % CI): úmrtie 1,05 (0,92; 1,21), kongestívne zlyhanie srdca (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), infarkt myokardu (IM) 0,96 (0,75; 1,23), mozgová príhoda 1,92 (1,38; 2,68), hospitalizácia z dôvodu ischémie myokardu 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18). Vykonali sa združené post hoc analýzy klinických štúdií s látkami stimulujúcimi erytropoézu (ESA) u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek (dialyzovaných, nedialyzovaných, diabetických a nediabetických pacientov). Pozorovala sa tendencia k zvýšeniu odhadov rizika pre celkovú mortalitu, srdcovocievne a mozgovocievne príhody súvisiace s vyššími kumulatívnymi dávkami ESA nezávisle od stavu diabetu alebo dialýzy (pozri časti 4.2 a 4.4 ). Pediatrická populácia V randomizovanej klinickej štúdii sa 114 pediatrickým pacientom vo veku 2 až 18 rokov s chronickým ochorením obličiek, ktorí podstupovali alebo nepodstupovali dialýzu a ktorí boli anemickí (hemoglobín < 10,0 g/dl) a neliečili sa látkou stimulujúcou erytropoézu (ESA), na korekciu anémie podával darbepoetín alfa jedenkrát týždenne (n = 58) alebo jedenkrát každé dva týždne (n = 56). Koncentrácie hemoglobínu sa upravili na ≥ 10 g/dl u > 98 % (p < 0,001) pediatrických pacientov, ktorým bol podávaný darbepoetín alfa jedenkrát týždenne, a u 84 % (p = 0,293) jedenkrát každé dva týždne. V čase, keď sa prvýkrát dosiahla hodnota hemoglobínu ≥ 10,0 g/dl, priemerná dávka (štandardná odchýlka) upravená podľa telesnej hmotnosti bola 0,48 (0,24) μg/kg (rozpätie: 0,0 až 1,7 μg/kg) jedenkrát týždenne v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne a 0,76 (0,21) μg/kg (rozpätie: 0,3 až 1,5 μg/kg) jedenkrát za dva týždne v skupine s dávkovaním každé dva týždne. V klinickej štúdii so 124 pediatrickými pacientmi vo veku 1 až 18 rokov s chronickým ochorením obličiek, ktorí podstupovali alebo nepodstupovali dialýzu a boli stabilizovaní epoetínom alfa, boli randomizovaní buď na používanie darbepoetínu alfa podávaného jedenkrát týždenne (subkutánne alebo intravenózne) s použitím pomeru prepočtu dávky 238 : 1, alebo na pokračovanie v liečbe epoetínom alfa v súčasnej dávke, dávkovacom režime aj ceste podávania. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti [zmena hodnoty hemoglobínu medzi začiatkom liečby a hodnotiacim obdobím (21. – 28. týždeň)] bol v oboch skupinách porovnateľný. Priemerná hodnota hemoglobínu na začiatku liečby pri r-HuEPO bola 11,1 (štandardná odchýlka 0,7) g/dl a pri darbepoetíne alfa 11,3 (štandardná odchýlka 0,6) g/dl. Priemerná hladina hemoglobínu v 28. týždni pri r-HuEPO bola 11,1 (štandardná odchýlka 1,4) g/dl a pri darbepoetíne alfa 11,1 (štandardná odchýlka 1,1) g/dl. V európskej observačnej registračnej štúdii, do ktorej bolo zaradených 319 pediatrických pacientov s chronickým ochorením obličiek (13 (4,1 %) pacientov vo veku < 1 rok, 83 (26,0 %) pacientov vo veku 1 – < 6 rokov, 90 (28,2 %) pacientov vo veku 6 – < 12 rokov a 133 (41,7 %) pacientov vo veku ≥ 12 rokov) liečených darbepoetínom alfa, sa priemerné koncentrácie hemoglobínu pohybovali v rozpätí 11,3 a 11,5 g/dl a priemerné dávky darbepoetínu alfa upravené podľa telesnej hmotnosti ostali počas celého trvania štúdie pomerne stále (v rozpätí 2,31 µg/kg/mesiac až 2,67 µg/kg/mesiac) v celej populácii. V týchto štúdiách neboli zistené žiadne významné rozdiely medzi bezpečnostným profilom u pediatrických pacientov a bezpečnostným profilom, ktorý bol hlásený u dospelých pacientov (pozri časť 4.8 ). Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou Randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia EPO-ANE-3010 bola uskutočnená s účasťou 2 098 anemických žien s metastatickým karcinómom prsníka, ktoré dostávali chemoterapiu v prvej alebo druhej línii. Išlo o štúdiu neinferiority určenú na vylúčenie 15 % nárastu rizika progresie nádoru alebo smrti v dôsledku epoetínu alfa v kombinácii so štandardnou liečbou pri porovnaní so štandardnou liečbou samotnou. V čase ukončenia zberu klinických údajov bol medián prežívania bez progresie (PFS) na základe vyhodnotenia progresie ochorenia hodnotiteľom 7,4 mesiaca v každej skupine (HR 1,09; 95 % CI: 0,99; 1,20), čo signalizuje nesplnenie cieľov štúdie. Značne menšia časť pacientov podstúpila RBC transfúzie v skupine liečby epoetínom alfa v kombinácii so štandardnou liečbou (5,8 % oproti 11,4 %). Avšak u značne väčšej časti pacientov sa vyskytli trombotické cievne udalosti v skupine liečby epoetínom alfa v kombinácii so štandardnou liečbou (2,8 % oproti 1,4 %). Vo finálnej analýze bolo zaznamenaných 1 653 prípadov smrti. Medián celkového prežívania v skupine liečenej epoetínom alfa v kombinácii so štandardnou liečbou bol 17,8 mesiaca pri porovnaní s 18,0 mesiaca v skupine samostatnej štandardnej liečby (HR 1,07; 95 % CI: 0,97; 1,18). Medián času do progresie (TTP) na základe hodnotiteľom stanoveného progresívneho ochorenia (PD) bol 7,5 mesiaca v skupine epoetínu alfa v kombinácii so štandardnou liečbou a 7,5 mesiaca v skupine samostatnej štandardnej liečby (HR 1,099; 95 % CI: 0,998; 1,210). Na základe stanoveného PD nezávislým kontrolným výborom (Independent Review Committee) bol medián TTP 8,0 mesiaca v skupine epoetínu alfa v kombinácii so štandardnou liečbou a 8,3 mesiaca v skupine samostatnej štandardnej liečby (HR 1,033; 95 % CI: 0,924; 1,156). V prospektívnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientmi s malígnym nádorovým ochorením pľúc liečenými chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001). Klinické štúdie dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jedenkrát za tri týždne, jedenkrát za dva týždne alebo jedenkrát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky. Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola náhodne pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne, alebo 2,25 μg/kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40 % v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a na 1,35 μg/kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne si 72 % pacientov vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne si 75 % pacientov vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne, čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od 5. týždňa do konca liečby. V prospektívnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientmi s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Takisto bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)). Erytropoetín je rastový faktor, ktorý predovšetkým podporuje tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Prežívanie a nádorová progresia boli skúmané v piatich veľkých kontrolovaných štúdiách zahŕňajúcich celkovo 2 833 pacientov, z ktorých štyri boli dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie a jedna otvorená štúdia. Dve štúdie zaradili pacientov, ktorí boli liečení chemoterapiou. Cieľová koncentrácia hemoglobínu v dvoch štúdiách bola > 13 g/dl; vo zvyšných troch štúdiách bola 12 – 14 g/dl. V otvorenej štúdii nebol žiadny rozdiel v celkovom prežívaní medzi pacientmi liečenými rekombinantným ľudským erytropoetínom a kontrolami. V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách sa pomer rizika pre celkové prežívanie pohyboval medzi 1,25 a 2,47 v prospech kontrol. Tieto štúdie preukázali stále neobjasnené štatisticky významné zvýšenie mortality u pacientov s anémiou spojenou s rôznymi častými nádorovými ochoreniami, ktorí dostávali rekombinantný ľudský erytropoetín, v porovnaní s kontrolami. Výsledné celkové prežívanie v skúšaniach sa nedalo dostatočne vysvetliť rozdielmi v incidencii trombózy a s tým súvisiacich komplikácií medzi pacientmi, ktorí dostávali rekombinantný ľudský erytropoetín, a pacientmi v kontrolnej skupine. V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III bolo randomizovaných 2 549 dospelých pacientov s anémiou, ktorí dostávali chemoterapiu na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) v pokročilom štádiu v pomere 2:1 – darbepoetín alfa alebo placebo – a liečených s cieľom dosiahnuť maximálny Hb v koncentrácii 12 g/dl. Výsledky preukázali neinferioritu pre primárny cieľový ukazovateľ celkové prežívanie s mediánom prežívania pri liečbe darbepoetínom alfa oproti placebu 9,5 mesiaca, resp. 9,3 mesiaca (stratifikovaný HR 0,92; 95 % CI: 0,83 – 1,01). Sekundárny cieľový ukazovateľ prežívanie bez progresie bol 4,8 mesiaca, resp. 4,3 mesiaca (stratifikovaný HR 0,95; 95 % CI: 0,87 – 1,04) a vylúčil preddefinovaný nárast rizika 15 %. Vykonalo sa aj systémové preskúmanie zahŕňajúce viac ako 9 000 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sa zúčastnili 57 klinických skúšaní. Metaanalýza údajov o celkovom prežívaní stanovila odhadovaný pomer rizika 1,08 v prospech kontrol (95 % CI: 0,99; 1,18; 42 skúšaní a 8 167 pacientov). Zvýšené relatívne riziko trombembolických príhod (RR 1,67; 95 % CI: 1,35; 2,06; 35 skúšaní a 6 769 pacientov) sa pozorovalo u pacientov liečených rekombinantným ľudským erytropoetínom. Preto existuje stále dôkaz o možnom významnom poškodení pacientov s nádorovým ochorením, ktorí sú liečení rekombinantným ľudským erytropoetínom. Nie je jasné, do akej miery možno tieto výsledky aplikovať na podávanie rekombinantného ľudského erytropoetínu pacientom s nádorovým ochorením liečených chemoterapiou na dosiahnutie koncentrácií hemoglobínu menej ako 13 g/dl, pretože niekoľko pacientov s týmito vlastnosťami bolo vylúčených zo skúmaných údajov. Analýza údajov na úrovni pacienta sa tiež uskutočnila u viac ako 13 900 pacientov s rakovinou (chemo-, rádio-, chemorádioterapia alebo žiadna terapia), ktorí sa zúčastnili 53 kontrolovaných klinických skúšaní zahŕňajúcich niekoľko epoetínov. Výsledkom metaanalýzy údajov o celkovom prežívaní bol odhad pomeru rizika 1,06 v prospech kontrol (95 % CI: 1,00; 1,12; 53 skúšaní a 13 933 pacientov) a u pacientov s rakovinou liečených chemoterapiou bol pomer rizika celkového prežívania 1,04 (95 % CI: 0,97; 1,11; 38 skúšaní a 10 441 pacientov). Metaanalýzy tiež naznačujú trvale a významne zvýšené relatívne riziko trombembolických príhod u pacientov s rakovinou liečených rekombinantným ľudským erytropoetínom (pozri časť 4.4 ).