IRESSA 250 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EB01 Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Epidermálny rastový faktor (EGF) a jeho receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) boli identifikované ako kľúčové faktory v procese bunkového rastu a proliferácie normálnych a nádorových buniek. Aktivujúca EGFR mutácia v rámci rakovinovej bunky je dôležitým faktorom v podpore rastu nádorovej bunky, blokujúcim apoptózu, zvyšujúci produkciu angiogénnych faktorov a facilitujúci proces metastázovania. Gefitinib je selektívny malomolekulový inhibítor tyrozínkinázy receptora epidermálneho rastového faktora a je účinnou liečbou pre pacientov s tumormi s aktivujúcimi mutáciami tyrozínkinázovej domény EGFR bez ohľadu na líniu liečby. Nebola preukázaná klinicky relevantná aktivita u pacientov s tumormi so známou negativitou EGFR mutácie. Bežné EGFR aktivujúce mutácie (delécie exónu 19, L858R) majú robustné údaje o odpovedi, ktoré podporujú citlivosť na gefitinib; napríklad prežívanie bez progresie HR (95 % IS) 0,489 (0,336; 0,710) pre gefitinib oproti kombinovanej chemoterapii [WJTOG3405]. Údajov o odpovedi na gefitinib je menej u pacientov, ktorých nádory obsahujú menej časté mutácie; dostupné údaje naznačujú, že G719X, L861Q a S7681 sú senzibilizujúcimi mutáciami; a samotná prítomnosť mutácie T790M alebo inzercie exónu 20 sú mechanizmami rezistencie. Rezistencia Pri väčšine NSCLC nádorov so senzitizujúcimi mutáciami EGFR kinázy sa neskôr vyvinie rezistencia na liečbu IRESSOU s mediánom času do progresie ochorenia 1 rok. Asi v 60 % prípadov je rezistencia spojená so sekundárnou mutáciou T790M, v týchto prípadoch je možné zvážiť inhibítory tyrozínkinázy EGFR targetované na T790M ako možnú liečbu v ďalšej línii. Ďalšie potenciálne mechanizmy rezistencie, ktoré boli hlásené po liečbe liekmi blokujúcimi EGFR signály, zahŕňajú: bypassovú signalizáciu ako je génová amplifikácia HER2 a MET a mutácie PIK3CA. V 5-10 % prípadov sa zaznamenala fenotypová premena na malobunkový karcinóm pľúc. Cirkulujúca nádorová DNA (ctDNA) V štúdii IFUM sa stav mutácie hodnotil vo vzorkách nádorového tkaniva a ctDNA izolovanej z plazmy, pomocou sady Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Obe vzorky ctDNA aj nádorového tkaniva boli hodnotiteľné u 652 pacientov z 1060 pacientov v skríningu. ORR u tejto populácie pacientov s pozitívnou mutáciou nádorového tkaniva a ctDNA bola 77 % (95 % IS: 66 % až 86 %) a u pacientov len s pozitívnou mutáciou nádorového tkaniva 60 % (95 % IS: 44 % až 74 %). Tabuľka 2: Súhrn východiskového stavu mutácie pre vzorky nádorov a ctDNA u všetkých pacientov v skríningu s obidvoma hodnotiteľnými vzorkami Meranie Definícia Miera IFUM% (IS) IFUMn Citlivosť Podiel nádorov s M+, ktoré sú M+ podľa ctDNA 65,7 (55,8; 74,7) 105 Špecificita Podiel nádorov s M-, ktoré sú M- podľa ctDNA 99,8 (99,0; 100,0) 547 Tieto údaje sú v súlade s vopred naplánovanou exploračnou analýzou podskupiny Japoncov v skupine IPASS (Goto 2012). V tejto štúdii bola použitá na analýzu mutácie EGFR pomocou sady EGFR Mutation Test Kit (DxS) ctDNA získaná zo séra, nie z plazmy (n=86). V tejto štúdii bolo citlivosť 43,1 %, špecificita 100 %. Klinická účinnosť a bezpečnosť Prvá línia liečby Randomizované klinické skúšanie IPASS vo fáze III, prvá línia, bolo hodnotené na pacientoch z Ázie 1 s pokročilým (štádium IIIB alebo IV) NSCLC, histologicky potvrdeným adenokarcinómom, ktorí boli mierni fajčiari (zanechali fajčenie pred ≥ 15 rokmi a fajčili ≤ 10 rokov) alebo nikdy nefajčili (pozri tabuľku 3). 1Čína, Hong-Kong, Indonézia, Japonsko, Malajzia, Filipíny, Singapur, Tajvan, Thajsko. Tabuľka 3 Výsledky účinnosti pre gefitinib verzus karboplatina/paklitaxel z klinického skúšania IPASS Populácia n Miera objektívnej odpovede a 95 % IS prerozdiel medzi liečbami a Primárny cieľ Prežívanie bezprogresie b Celkové prežívanie ab Celková 1 217 43,0 % vs 32,2 % HR 0,74 HR 0,90 [5,3 %; 16,1 %] [0,65, 0,85] [0,79; 1,02] 5,7 m vs 5,8 m 18,8 m vs 17,4 m p<0,0001 p=0,1087 Pozitivita mutácie 261 71,2 % vs 47,3 % HR 0,48 HR 1,00 EGFR [12,0 %; 34,9 %] [0,36; 0,64] [0,76; 1,33] 9,5 m vs 6,3 m 21,6 m vs 21,9 m p<0,0001 Negativita mutácie 176 1,1 % vs 23,5 % HR 2,85 HR 1,18 EGFR [-32,5 %; -13,3 %] [2,05; 3,98] [0,86; 1,63] 1,5 m vs 5,5 m 11,2 m vs 12,7 m p<0,0001 Neznáma mutácia 780 43,3 % vs 29,2 % HR 0,68 HR 0,82 EGFR [7,3 %; 20,6 %] [0,58 až 0,81] [0,70 až 0,96] 6,6 m vs 5,8 m 18,9 m vs. 17,2 m p<0,0001 Uvedené hodnoty sú pre IRESSU verzus karboplatina/paklitaxel. „m“ je medián v mesiacoch. Čísla v hranatých zátvorkách sú 95 % interval spoľahlivosti pre HR n Počet randomizovaných pacientov HR Pomer rizika (pomer rizika < 1 v prospech IRESSY) Kvalita života bola rozdielna v závislosti od stavu mutácie EGFR. U pacientov s aktivujúcou mutáciou EGFR došlo u významne väčšieho počtu pacientov liečených IRESSOU k zlepšeniu kvality života a príznakov karcinómu pľúc v porovnaní s karboplatinou/paklitaxelom (pozri tabuľku 4). Tabuľka 4 Kvalita života pre gefitinib verzus karboplatina/paklitaxel v klinickom skúšaní IPASS Populácia n FACT-L miera zlepšenia QoL a % LCS miera zlepšenia symptómov a % Celková 1 151 (48,0 % vs 40,8 %) p=0,0148 (51,5 % vs 48,5 %) p=0,3037 Pozitivita mutácie EGFR 259 (70,2 % vs 44,5 %) p<0,0001 (75,6 % vs 53,9 %) p=0,0003 Negativita mutácie EGFR 169 (14,6 % vs 36,3 %)p=0,0021 (20,2 % vs 47,5 %)p=0,0002 Výsledky „Trial outcome index“ podporovali výsledky FACT-L a LCS a Uvedené hodnoty sú pre IRESSU verzus karboplatina/paklitaxel n Počet pacientov hodnotených v analýze kvality života QoL Kvalita života FACT-L Funkčné hodnotenie protinádorovej liečby – pľúca LCS Podškála pre rakovinu pľúc IRESSA preukázala v štúdii IPASS vynikajúce PFS, ORR, QoL a zmiernenie symptómov bez signifikantného rozdielu v celkovom prežívaní v porovnaní s karboplatinou/paklitaxelom u predtým neliečených pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC, ktorých nádory mali aktivujúce mutácie EGFR tyrozínkinázy. Predliečení pacienti V randomizovanom klinickom skúšaní INTEREST vo fáze III boli hodnotení pacienti s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC, ktorí najskôr podstúpili chemoterapiu na základe platiny. V celkovej populácii sa nepozoroval štatisticky signifikantný rozdiel medzi gefitinibom a docetaxelom (75 mg/m 2 ) pokiaľ ide o celkové prežívanie, prežívanie bez progresie a mieru objektívnej odpovede (pozri tabuľku 5). Tabuľka 5 Výsledky účinnosti pre gefitinib verzus docetaxel z klinického skúšania INTEREST Populácia n Miera objektívnej odpovede a 95 % IS prerozdiel medzi liečbami a Prežívanie bez progresie b Primárny cieľ Celkovéprežívanie c Celková 1 466 91,1 % vs 7,6 %[-1,5 %; 4,5 %] HR 1,04[0,93; 1,18] HR 1,020[0,905; 1,150] c 2,2 m vs 2,7 m 7,6 m vs 8,0 m p=0,4658 p=0,7332 Pozitivita mutácie 44 42,1 % vs 21,1 % HR 0,16 HR 0,83 EGFR [-8,2 %; 46,0 %] [0,05; 0,49] [0,41; 1,67] 7,0 m vs 4,1 m 14,2 m vs 16,6 m p=0,0012 p=0,6043 Negativita mutácie 253 6,6 % vs 9,8 % HR 1,24 HR 1,02 EGFR [-10,5 %; 4,4 %] [0,94; 1,64] [0,78; 1,33] 1,7 m vs 2,6 m 6,4 m vs 6,0 m p=0,1353 p=0,9131 Populácia n Miera objektívnejodpovede a 95 % IS pre rozdiel medzi liečbami a Prežívanie bez progresie b Primárny cieľCelkové prežívanie c Ázijská populácia c 323 19,7 % vs 8,7 % HR 0,83 HR 1,04 [3,1 %; 19,2 %] [0,64; 1,08] [0,80; 1,35] 2,9 m vs 2,8 m 10,4 m vs 12,2 m p=0,1746 p=0,7711 Neázijská 1 143 6,2% vs 7,3% HR 1,12 HR 1,01 populácia [-4,3%; 2,0%] [0,98; 1,28] [0,89; 1,14] 2,0 m vs 2,7 m 6,9 m vs 6,9 m p=0,1041 p=0,9259 Uvedené hodnoty sú pre IRESSU vs. docetaxel „m“ je medián v mesiacoch. Čísla v hranatých zátvorkách sú 96 % interval spoľahlivosti pre celkové prežívanie pre HR v celkovej populácii a 95 % interval spoľahlivosti pre HR Interval spoľahlivosti úplne pod hranicou „non inferiority“ 1,154 n Počet randomizovaných pacientov HR Pomer rizika (pomer rizika < 1 v prospech IRESSY) Obrázky 1 a 2 Výsledky účinnosti v podskupinách neázijských pacientov v klinickom skúšaní INTEREST (n pacienti = Počet randomizovaných pacientov) Celkové prežívanie N pacienti 1143 27 222 133 1010 600 543 369 774 Celkovo EGFR mutácia + EGFR mutácia - Nikdy nefajčiaci Niekedy fajčiaci Adenokarcinóm Non-adenokarcinóm Ženy Muži 0,5 1,0 1,5 2,0 Pomer rizika (gefitinib oproti docetaxelu) a 95 % IS Neupravená analýza PP populácia pre klinické faktory ITT populácia pre biomarkerové faktory Prežívanie bez progresie ORR (%) N pacienti gefitinib oproti docetaxelu 1143 27 222 133 1010 600 543 369 774 6,2 oproti 7,3 Celkovo 42,9 oproti 20,0 EGFR mutácia + 5,5 oproti 9,1 EGFR mutácia - 23,7 oproti 13,3 Nikdy nefajčiaci 3,9 oproti 6,5 Niekedy fajčiaci 9,4 oproti 9,4 Adenokarcinóm 2,8 oproti 5,0 Non-adenokarcinóm 9,8 oproti 13,1 Ženy 4,4 oproti 4,6 Muži 0 0,5 1,0 1,5 2,0 Pomer rizika (gefitinib oproti docetaxelu) a 95 % IS Neupravená analýza EFR populácia V randomizovanom klinickom skúšaní ISEL vo fáze III boli hodnotení pacienti s pokročilým NSCLC najprv liečení jedným alebo dvoma režimami chemoterapie a ktorí neodpovedali na posledný režim alebo ho netolerovali. Gefitinib a najlepšia podporná starostlivosť boli porovnávané s placebom plus najlepšia podporná starostlivosť. IRESSA nepredĺžila prežívanie v celkovej populácii. Výsledky prežívania boli rozdielne v závislosti od stavu fajčenia a rasovej príslušnosti (pozri tabuľku 6). Tabuľka 6 Výsledky účinnosti pre gefitinib verzus placebo z klinického skúšania ISEL Populácia N Miera objektívnej odpovede a 95 % IS prerozdiel medzi liečbami a Doba do zlyhania liečby ab Primárny cieľ Celkovéprežívanie abc Celková 1 692 8,0 % vs 1,3 % HR 0,82 HR 0,89 [4,7 %; 8,8 %] [0,73; 0,92] [0,77; 1,02] 3,0 m vs 2,6 m 5,6 m vs 5,1 m p=0,0006 p=0,0871 Pozitivita mutácie 26 37,5 % vs 0 % HR 0,79 HR NC EGFR [-15,1 %; 61,4 %] [0,20; 3,12] 10,8 m vs 3,8 m NR vs 4,3 m p=0,7382 Negativita mutácie 189 2,6 % vs 0 % HR 1,10 HR 1,16 EGFR [-5,6 %; 7,3 %] [0,78; 1,56] [0,79; 1,72] 2,0 m vs 2,6 m 3,7 m vs 5,9 m p=0,5771 p=0,4449 Nikdy nefajčiaci 375 18,1 % vs 0 % HR 0,55 HR 0,67 [12,3 %; 24,0 %] [0,42; 0,72] [0,49; 0,92] 5,6 m vs 2,8 m 8,9 m vs 6,1 m p<0,0001 p=0,0124 Niekedy fajčiaci 1 317 5,3 % vs 1,6 % HR 0,89 HR 0,92 [1,4 %; 5,7 %] [0,78; 1,01] [0,79; 1,06] 2,7 m vs 2,6 m 5,0 m vs 4,9 m p=0,0707 p=0,2420 Ázijská populácia d 342 12,4 % vs 2,1 % HR 0,69 HR 0,66 [4,0 %; 15,8 %] [0,52; 0,91] [0,48;0,91] 4,4 m vs 2,2 m 9,5 m vs 5,5 m p=0,0084 p=0,0100 Neázijská 1 350 6,8 % vs 1,0 % HR 0,86 HR 0,92 populácia [3,5 %; 7,9 %] [0,76; 0,98] [0,80; 1,07] 2,9 m vs 2,7 m 5,2 m vs 5,1 m p=0,0197 p=0,2942 Zobrazené hodnoty sú pre IRESSU vs. placebo. „m“ je medián v mesiacoch. Čísla v hranatých zátvorkách sú 95 % interval spoľahlivosti pre HR Stratifikovaný log-rank test pre celkovú populáciu, inak cox model proporcionálnych rizík Ázijská populácia s vylúčením pacientov indického pôvodu, vzťahuje sa na rasový pôvod a nie na miesto narodenia n Počet randomizovaných pacientov NC Nebolo počítané pre celkové prežívanie HR, lebo počet príhod bol príliš malý NR Nedosiahnuté HR Pomer rizika (pomer rizika < 1 v prospech IRESSY) IFUM štúdia bola jednoramenná, multicentrická štúdia vykonaná u pacientov kaukazskej populácie (n=106) s pozitívnou aktivujúcou, senzibilizujúcou mutáciou EGFR u NSCLC. Táto štúdia potvrdila, že pôsobenie gefitinibu je podobné u kaukazskej a ázijskej populácie. ORR bolo podľa hodnotenia investigátora 70 % a medián PFS bol 9,7 mesiaca. Tieto údaje sú podobné tým, ktoré sú uvedené v IPASS štúdii. Stav mutácie EGFR a klinické charakteristiky Multivariačnou analýzou u 786 pacientov kaukazskej populácie z klinických skúšaní s gefitinibom* (tabuľka 7) sa preukázalo, že klinické charakteristiky ako nefajčiar, histologický adenokarcinóm a ženské pohlavie sú nezávislými predpovedajúcimi faktormi pre prítomnosť aktivujúcej mutácie EGFR. Ázijskí pacienti mali tiež vyšší výskyt nádorov s prítomnosťou aktivujúcej mutácie EGFR. Tabuľka 7 Súhrn multivariačnej logistickej regresnej analýzy zameranej na identifikáciu faktorov, ktoré nezávisle predikujú prítomnosť mutácií EGFR u 786 pacientov bielej rasy* Faktory predikujúce prítomnosť mutácie EGFR p-hodnota Pravdepodobnosť mutácie EGFR Pozitívna predikčná hodnota (9,5 % celkovej populácie má aktivujúcu mutáciu EGFR (M+)) Fajčenie <0,0001 6,5-krát vyššia u nikdy nefajčiacich než u niekedy fajčiacich Histológia <0,0001 4,4-krát vyššia u adenokarcinómu než u non-adenokarcinómu Pohlavie 0,0397 1,7-krát vyššia u žien ako u mužov 28/70 (40 %) u nikdy nefajčiacich je M+ 47/716 (7 %) u niekedy fajčiacich je M+ 63/396 (16 %) pacientov s histológiou adenokarcinómu je M+ 12/390 (3 %) pacientov s histologicky non- adenokarcinómom je M+ 40/235 (17 %) žien je M+ 35/551 (6 %) mužov je M+ * Z nasledujúcich klinických skúšaní: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE