YESCARTA 68 ml Infúzna disperzia

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, iné cytostatiká, cytostatická bunková a génová terapia, ATC kód: L01XL03 Mechanizmus účinku Yescarta, imunoterapeutický liek vytvorený z geneticky modifikovaných autológnych T-buniek, sa viaže na nádorové a na normálne B-bunky s expresiou CD19.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Po interakcii anti-CD19 CAR T-buniek s cieľovými bunkami s expresiou CD19 aktivujú CD28 a CD3-zeta kostimulačné domény downstream signalizačných kaskád, čo vedie k aktivácii T-buniek, proliferácii, získaniu efektorových funkcií a sekrécii zápalových cytokínov a chemokínov. Táto kaskáda vedie k apoptóze a nekróze cieľových buniek s expresiou CD19. Farmakodynamické účinky Po infúzii lieku Yescarta boli hodnotené farmakodynamické odpovede počas 4-týždňového intervalu prostredníctvom merania prechodného zvýšenia hodnôt cytokínov, chemokínov a iných molekúl v krvi. Analyzovali sa hladiny cytokínov a chemokínov, ako sú IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ a IL2Rα. Vrchol zvýšenia sa pozoroval počas prvých 14 dní po infúzii a hladiny sa zvyčajne vrátili na východiskovú hodnotu v priebehu 28 dní. Analýzy vykonané s cieľom identifikovať súvislosti medzi hladinami cytokínov a výskytom CRS alebo neurologických udalostí preukázali, že vyššie hladiny viacerých imunomodulačných a prozápalových analytov po infúzii (maximum a AUC po 1 mesiaci) boli spojené s neurologickými nežiaducimi reakciami 3. alebo vyššieho stupňa a CRS 3. alebo vyššieho stupňa v štúdiách ZUMA-1, ZUMA-7 a ZUMA-5. Vzhľadom na cieľový mimonádorový účinok lieku Yescarta sa dá po liečbe očakávať, že dôjde k výskytu aplázie B-buniek. Zo 73 pacientov v štúdii ZUMA-1 s vyhodnotiteľnými východiskovými vzorkami malo 40 % detegovateľné B-bunky. Aplázia B-buniek pozorovaná vo východiskovom stave sa u väčšiny pacientov pripisovala predchádzajúcim liečbam. Po liečbe liekom Yescarta sa pomer pacientov s detegovateľnými B-bunkami znížil: 20 % malo detegovateľné B-bunky v 3. mesiaci a 22 % malo detegovateľné B-bunky v 6. mesiaci. Začiatok obnovy B-buniek sa prvýkrát zaznamenal v 9. mesiaci, keď malo 56 % pacientov detegovateľné B-bunky. Tento trend obnovy B-buniek v priebehu času pokračoval, pričom 64 % pacientov malo detegovateľné B-bunky v 18. mesiaci a 77 % pacientov malo detegovateľné B-bunky v 24. mesiaci. Zo 141 pacientov v štúdii ZUMA-7 s hodnotiteľnými vzorkami vo východiskovom bode malo 57 % pacientov detegovateľné B-bunky. Po liečbe liekom Yescarta sa znížil podiel pacientov s detegovateľnými B-bunkami: v 3. mesiaci malo 38 % detegovateľné B-bunky a v 6. mesiaci malo 41 % detegovateľné B-bunky. Začiatok obnovy B-buniek bol zjavný v 9. mesiaci, keď malo 58 % detegovateľné B-bunky. Tento trend obnovy B-buniek v priebehu času pokračoval, keďže v 18. mesiaci malo 64 % pacientov detegovateľné B-bunky a v 24. mesiaci malo detegovateľné B-bunky 84 % pacientov. Zo 113 pacientov v štúdii ZUMA-5 s FL s hodnotiteľnými východiskovými vzorkami malo 75 % pacientov detegovateľné B-bunky. Po liečbe liekom Yescarta sa pomer pacientov s detegovateľnými B-bunkami znížil: 40 % pacientov malo detegovateľné B-bunky v 3. mesiaci. V priebehu času sa pozorovala obnova B-buniek, pričom detegovateľné B-bunky v 24. mesiaci malo 61 % pacientov. Od pacientov sa po progresii ochorenia nevyžadovalo, aby boli sledovaní, takže väčšina pacientov s hodnotiteľnými vzorkami reagovala na liečbu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Recidivujúci alebo refraktérny DLBCL, PMBCL a DLBCL pôvodom z folikulárneho lymfómu po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby (ZUMA-1) Liekom Yescarta bolo liečených celkovo 108 pacientov v 1./2. fáze otvorenej, multicentrickej štúdie s jedným ramenom u pacientov s r/r agresívnym B-bunkovým non-Hodgkinovým lymfómom (NHL). Účinnosť bola založená na 101 pacientoch v 2. fáze vrátane histologicky potvrdeného DLBCL (N = 77), PMBCL (N = 8) alebo DLBCL pôvodom z folikulárneho lymfómu (N = 16) na základe klasifikácie Svetovej zdravotníckej organizácie z roku 2008. DLBCL v ZUMA-1 zahŕňal pacientov s DLBCL inak nešpecifikovaným (NOS), inými podtypmi DLBCL, HGBL na základe klasifikácie Svetovej zdravotníckej organizácie z roku 2016. Štyridsaťsedem pacientov bolo vyhodnotiteľných z hľadiska stavu MYC, BCL-2 a BCL-6. U 30 pacientov sa zistilo, že majú DLBCL s dvojnásobnou expresiou (nadmerná expresia obidvoch proteínov MYC a BCL-2); u 5 pacientov sa zistilo, že majú HGBCL so zmeneným usporiadaním génov MYC, BCL-2 alebo BCL-6 (tzv. double-hit a triple-hit); a u 2 pacientov sa zistilo, že majú inak nešpecifikovaný HGBL. Šesťdesiatšesť pacientov bolo vyhodnotiteľných z hľadiska klasifikácií bunkového pôvodu (germinálneho centra [GCB] alebo aktivovaný lymfóm B-pôvodu [ABC]). Z toho malo 49 pacientov typ GCB a 17 pacientov malo typ ABC. Zaradení pacienti boli vo veku ≥ 18 rokov s refraktérnym ochorením definovaným ako progresívne ochorenie (PD), stabilným ochorením (SD) definovaným ako najlepšia odpoveď na poslednú líniu liečby, alebo s progresiou ochorenia do 12 mesiacov po transplantácii autológnych kmeňových buniek (ASCT). Na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek neboli zvyčajne vhodní pacienti, ktorí boli refraktérni na chemoterapiu, alebo ktorí boli v relapse po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby. Pacienti museli byť v minulosti liečení protilátkami anti-CD20 a režimom liečby obsahujúcim antracyklín. Pacienti s lymfómom CNS, anamnézou alogénnej transplantácie kmeňových buniek (stem cell transplantation, SCT) alebo s predchádzajúcou liečbou anti-CD19 CAR alebo inou geneticky modifikovanou T-bunkovou liečbou boli vylúčení. Zaradení neboli pacienti s anamnézou porúch CNS (ako sú záchvaty alebo cerebrovaskulárna ischémia), so srdcovou ejekčnou frakciou nižšou ako 50 %, s nasýtenosťou kyslíkom zo vzduchu v miestnosti nižšou ako 92 % alebo s autoimunitným ochorením vyžadujúcim systémovú imunosupresiu. Stredná hodnota času sledovania bola 63,1 mesiaca (stále prebieha). Súhrn demografických údajov pacientov je uvedený v tabuľke 2. Tabuľka 2: Súhrn demografických údajov pre 2. fázu ZUMA-1 (12-mesačná analýza) Kategória Všetci s leukaferézou(ITT)Kohorta 1 + 2(N = 111) Všetci liečení(mITT)Kohorta 1 + 2(N = 101) Vek (roky) Stredná hodnota (min, max) 58 (23, 76) 58 (23, 76) ≥ 65 23 % 24 % Mužské pohlavie 69 % 67 % Rasa Biela 85 % 86 % Ázijská 4 % 3 % Čierna 4 % 4 % Stav ECOG ECOG 0 41 % 42 % ECOG 1 59 % 58 % Stredná hodnota počtu predchádzajúcich terapií (min, max) 3 (1, 10) 3 (1, 10) Pacienti s refraktérnym ochorením na ≥ 2 predchádzajúce línie liečby 77 % 76 % Pacienti s relapsom do 1 roka po ASCT 20 % 21 % Pacienti s medzinárodným prognostickým indexom 3/4 46 % 46 % Pacienti s ochorením III./IV. stupňa 85 % 85 % ASCT: autológny transplantát kmeňových buniek; ECOG: Východná spolupracujúca onkologická skupina (Eastern Cooperative Oncology Group); ITT: zámer liečiť; mITT: modifikovaný zámer liečiť. Liek Yescarta sa podával ako jedna infúzia v cieľovej dávke 2 × 10 6 anti-CD19 CAR T-buniek/kg po režime lymfodeplečnej chemoterapie intravenózneho cyklofosfamidu 500 mg/m 2 a intravenózneho fludarabínu 30 mg/m 2 podaných 5., 4. a 3.deň pred liekom Yescarta. Premosťujúca chemoterapia medzi leukaferézou a lymfodeplečnou chemoterapiou nebola povolená. Všetci pacienti boli hospitalizovaní na sledovanie minimálne 7 dní po infúzii lieku Yescarta. Zo 111 pacientov, ktorí podstúpili leukaferézu, 101 pacientov dostalo liek Yescarta. Deväť pacientov nebolo liečených, najmä pre progresívne ochorenie alebo závažné nežiaduce udalosti po zaradení a pred dodaním buniek. Zo 111 pacientov jeden pacient nedostal liek pre výrobnú chybu. Stredná hodnota času od leukaferézy po dodanie lieku bola 17 dní (od 14 do 51 dní) a stredná hodnota času od leukaferézy po infúziu bola 24 dní (od 16 do 73 dní). Stredná hodnota dávky bola 2,0 × 10 6 anti-CD19 CAR T-buniek/kg. ITT bola definovaná ako všetci pacienti, ktorí podstúpili leukaferézu, mITT bola definovaná ako všetci pacienti, ktorí dostali liek Yescarta. Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera objektívnej odpovede (ORR). Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali trvanie odpovede (DOR), celkové prežitie (OS) a závažnosť nežiaducich udalostí. Dopredu bolo stanovené, že ORR sa bude testovať u prvých 92 liečených pacientov, pričom bola výrazne vyššia ako dopredu stanovená miera 20 % (P < 0,0001). Pri primárnej analýze založenej na populácii mITT (minimálne sledovanie 6 mesiacov) bola ORR 72 % a miera úplnej odpovede (CR) bola 51 %, stanovené nezávislou revíznou komisiou. V analýze 12-mesačného sledovania (tabuľka 3) bola ORR 72 % a miera CR bola 51 %. Stredná hodnota času do odpovede bola 1,0 mesiaca (od 0,8 do 6,3 mesiaca). DOR bolo dlhšie u pacientov, ktorí dosiahli CR, v porovnaní s pacientmi s najlepšou odpoveďou čiastočnou (PR). Z 52 pacientov, ktorí dosiahli CR, malo 7 pacientov SD a 9 pacientov dosiahlo PR pri prvom vyšetrení nádoru, pričom postúpili na CR najneskôr do 6,5 mesiaca. Výsledky ORR v rámci PMBCL a DLBCL pôvodom z folikulárneho lymfómu boli v oboch prípadoch 88 %. Miera CR bola 75 % a 56 % v uvedenom poradí. Zo 111 pacientov v populácii ITT bola ORR 66 % a CR bola 47 %. Ďalšie výsledky boli konzistentné s výsledkami v populácii mITT. V analýze 24-mesačného sledovania založenej na populácii mITT (výsledky nezávislej revíznej komisie) bola miera ORR a CR 74 % a 54 %, v uvedenom poradí. Stredná hodnota času do odpovede bola 1,0 mesiaca (rozsah: od 0,8 do 12,2 mesiaca). DOR bolo dlhšie u pacientov, ktorí dosiahli CR, v porovnaní s pacientmi s najlepšou odpoveďou PR (tabuľka 3). Z 55 pacientov, ktorí dosiahli CR, malo 7 pacientov SD a 10 pacientov malo PR pri prvom vyšetrení nádoru, pričom postúpili na CR najneskôr do 12. mesiaca po infúzii lieku Yescarta. Stredná hodnota trvania odpovede a stredná hodnota OS neboli dosiahnuté (tabuľka 3). Pri analýze po 36 mesiacoch (medián sledovania v rámci štúdie 39,1 mesiaca) bol medián OS 25,8 mesiaca, pričom 47 pacienti stále žili (47 %*). Pri analýze po 48 mesiacoch (medián sledovania v rámci štúdie 51,1 mesiaca) bol medián OS 25,8 mesiaca, pričom 43 pacienti stále žili (44 %*). V analýze po 60 mesiacoch (medián sledovania v rámci štúdie 63,1 mesiaca) bol medián celkového prežívania 25,8 mesiaca, pričom 42 pacientov stále žilo (43 %*). *Kaplanove-Meierove odhady 3-ročnej miery OS boli 47 %, 4-ročnej miery OS boli 44 % a 5-ročnej miery OS boli 43 %. V 1. fáze ZUMA-1 sa liečilo 7 pacientov. Päť pacientov dosiahlo odpoveď, vrátane 4 pacientov s CR. V analýze 12-mesačného sledovania ostali 3 pacienti pri CR 24 mesiacov po infúzii lieku Yescarta. V analýze 24-mesačného sledovania ostali títo 3 pacienti pri CR 30 až 35 mesiacov po infúzii lieku Yescarta. Tabuľka 3: Súhrn výsledkov účinnosti 2. fázy ZUMA-1 Kategória Všetci s leukaferézou (ITT)Kohorta 1 + 2(N = 111) Všetci liečení (mITT)Kohorta 1 + 2(N = 101) 12-mesačná analýza 24-mesačná analýza 12-mesačná analýza 24-mesačná analýza ORR (%) [95 % IS] 66 (56; 75) 68 (58; 76) 72 (62; 81) 74 (65; 82) CR (%) 47 50 51 54 DOR a , stredná hodnota (rozsah) v mesiacoch 14,0 (0,0; 17,3) NE (0,0; 29.5) 14,0 (0,0; 17,3) NE (0,0; 29,5) DOR a , CR, stredná hodnota (rozsah) v mesiacoch NE(0.4; 17.3) NE (0,4; 29.5) NE (0,4; 17,3) NE (0,4; 29,5) OS, stredná hodnota (mesiace) [95 % IS] 17,4(11,6; NE) 17,4 (11,6; NE) NE (12,8; NE) NE (12,8; NE) 6-mesačné OS (%) [95 % IS] 81,1(72,5; 87,2) 81,1 (72,5; 87,2) 79,2 (69,9; 85,9) 79,2 (69,9; 85,9) 9-mesačné OS (%) [95 % IS] 69,4(59,9; 77,0) 69,4 (59,9; 77,0) 69,3 (59,3; 77,3) 69,3 (59,3; 77,3) 12-mesačné OS (%) [95 % IS] 59,3(49,6; 67,8) 59,5 (49,7; 67,9) 60,4 (50,2; 69,2) 60,4 (50,2; 69,2) 24-mesačné OS (%) [95 % IS] Neaplikovateľné 47,7 (38,2; 56,7) Neaplikovateľné 50,5 (40,4; 59,7) IS: interval spoľahlivosti; CR: kompletná odpoveď; DOR: trvanie odpovede; ITT: zámer liečiť; mITT: modifikovaný zámer liečiť; NE = nemožno odhadnúť (nemožno dosiahnuť); ORR: objektívna miera odpovede; OS: celkové prežívanie. Trvanie odpovede bolo cenzurované v čase SCT v prípade pacientov, ktorí podstúpili SCT počas odpovede. Poznámka: 12-mesačná analýza mala strednú hodnotu sledovania 15,1 mesiaca. 24-mesačná analýza mala strednú hodnotu sledovania 27,1 mesiaca. Celkové prežívanie predstavuje časové obdobie od dátumu leukaferézy (ITT) alebo infúzie lieku Yescarta po smrť z akejkoľvek príčiny. SCHOLAR-1 Vykonala sa retrospektívna zlúčená analýza výsledkov u pacientov s refraktérnym agresívnym NHL (N = 636) (Crump a kol., 2017) na potvrdenie vopred špecifikovanej 20 % miery odpovede v kontrolnej skupine a historického kontextu na interpretovanie výsledkov zo štúdie ZUMA-1. Analýza zahŕňala pacientov, ktorí neodpovedali (SD alebo PD) na poslednú líniu liečby, alebo u nich došlo k relapsu počas 12 mesiacov po ASCT. Vyhodnotila sa odpoveď a prežitie po liečbe pri dostupnej štandardnej starostlivosti. ORR bola 26 % [95 % IS (21, 31)] a miera CR bola 7 % [95 % IS (3, 15)], so strednou hodnotou OS 6,3 mesiaca. DLBCL a HGBL, ktoré recidivujú do 12 mesiacov od ukončenia chemoimunoterapie prvej línie alebo sú na ňu refraktérne (ZUMA-7) Účinnosť a bezpečnosť lieku Yescarta u dospelých pacientov s r/r veľkobunkovým lymfómom B-pôvodu (LBCL) sa preukázali v randomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii fázy 3 (ZUMA-7). Zaradení pacienti mali prevažne diagnostikované podtypy ochorenia DLBCL a HGBL na základe klasifikácie WHO z roku 2016 a všetci pacienti dostali v prvej línii rituximab a chemoterapiu na báze antracyklínov. Celkovo bolo 359 pacientov randomizovaných v pomere 1:1 na podanie jednej infúzie lieku Yescarta alebo na podanie SOCT (definovanú ako 2 až 3 cykly štandardnej chemoimunoterapie [R-ICE, R-DHAP alebo R-DHAX, R-ESHAP alebo R-GDP], po ktorej nasledovala liečba vysokými dávkami [HDT] a ASCT u pacientov s prítomnou odpoveďou na liečbu). Randomizácia bola stratifikovaná podľa odpovede na liečbu prvej línie (primárne refraktérne oproti relapsu ≤ 6 mesiacov liečby prvej línie oproti relapsu > 6 a ≤ 12 mesiacov liečby prvej línie) a podľa veku druhej línie upraveného medzinárodným prognostickým indexom (IPI) (0 až 1 oproti 2 až 3), ktorý bol hodnotený v čase skríningu. Štúdia vylúčila predchádzajúcu HSCT, zistiteľné malígne bunky mozgovomiechového moku alebo metastázy v mozgu, výkonnostný stav 2 alebo vyšší podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) a akýkoľvek lymfóm centrálneho nervového systému v anamnéze. Pacienti s aktívnymi alebo závažnými infekciami boli vylúčení, pacienti s jednoduchou infekciou močových ciest a nekomplikovanou bakteriálnou faryngitídou boli povolení, ak u nich bola prítomná odpoveď na aktívnu liečbu. Po lymfodeplečnej chemoterapii sa liek Yescarta podával ako jedna intravenózna infúzia v cieľovej dávke 2 × 10 6 anti-CD19 CAR T-buniek/kg (maximálna dávka: 2 × 10 8 buniek). Lymfodeplečný režim pozostával z cyklofosfamidu 500 mg/m 2 intravenózne a fludarabínu 30 mg/m 2 intravenózne, ktoré sa podávali 5., 4. a 3. deň pred podaním lieku Yescarta. Premosťujúca liečba nemodifikujúca ochorenie, obmedzená na kortikosteroidy, sa mohla podávať medzi leukaferézou a lymfodeplečnou chemoterapiou u pacientov s vysokou záťažou ochorenia pri skríningu. V celkovej populácii štúdie bola stredná hodnota veku 59 rokov (rozsah: 21 až 81 rokov), 66 % boli muži a 83 % boli belosi. Sedemdesiatštyri percent pacientov malo primárne refraktérny LBCL a 26 % pacientov recidivovalo do 12 mesiacov po liečbe prvej línie. Pacienti mali v druhej línii IPI skóre upravené podľa veku 0 – 1 (55 %) alebo 2 – 3 (45 %) a výkonnostný stav podľa ECOG 0 (54 %) alebo 1 (46 %). Pacienti v ramenách s liekom Yescarta a SOCT boli kategorizovaní ako DLBCL NOS/bez možnosti ďalšej klasifikácie (126 pacientov v ramene s liekom Yescarta a 120 pacientov v ramene so SOCT); DLBCL pôvodom z folikulárneho lymfómu (19 pacientov v ramene s liekom Yescarta a 27 pacientov v ramene so SOCT); HGBL s preskupeniami MYC, BCL2 a/alebo BCL6 (dvojitá a trojitá zhoda) (31 pacientov v ramene s liekom Yescarta a 25 pacientov v ramene so SOCT) alebo HGBL NOS (1 pacient v ramene so SOCT); ostatní účastníci boli kategorizovaní ako nepotvrdení, chýbajúci alebo iní. Zo 180 pacientov randomizovaných na liečbu liekom Yescarta podstúpilo 178 pacientov leukaferézu a 170 pacientov bolo liečených liekom Yescarta. Z liečených pacientov dostávalo 60 (33 %) premosťovaciu liečbu kortikosteroidmi. Nedošlo k žiadnym výrobným chybám. Osem pacientov (4 %) nebolo po leukaferéze liečených, najmä z dôvodu progresie ochorenia, závažných nežiaducich udalostí alebo úmrtia. Stredná hodnota času od leukaferézy do uvoľnenia lieku bola 13 dní (rozsah: 10 až 24 dní) a stredná hodnota času od leukaferézy do podania infúzie lieku Yescarta bola 26 dní (rozsah: 16 až 52 dní). Stredná hodnota dávky bola 2,0 × 10 6 anti-CD19 CAR T-buniek/kg. Všetkých 170 pacientov, ktorí dostali liek Yescarta, bolo sledovaných v zdravotníckom zariadení minimálne 7 dní. Zo 179 pacientov randomizovaných na SOCT dostalo 64 pacientov (36 %) HDT-ASCT. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez udalosti (event-free survival, EFS) stanovené zaslepeným centrálnym hodnotením. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli ORR a OS. Súhrn výsledkov účinnosti v celkovej populácii je uvedený v tabuľke 4 a Kaplanova-Meierova krivka pre EFS je znázornená na obrázku 1 a Kaplanova-Meierova krivka pre OS na obrázku 2. 24-mesačné EFS bolo 40,5 % [95 % IS: 33,2, 47,7] v ramene s liekom Yescarta a 16,3 % [95 % IS: 11,1, 22,2] v ramene so SOCT. V čase primárnej analýzy EFS bola stredná hodnota prežívania bez progresie (progression free survival, PFS) podľa centrálneho posúdenia v ramene s liekom Yescarta 14,7 mesiaca (95 % IS: 5,4, NE) v porovnaní s 3,7 mesiaca (95 % IS: 2,9, 5,3) v ramene so SOCT (HR: 0,490 [95 % IS: 0,368, 0,652]). Stredná hodnota trvania štúdie bola 24,9 mesiaca v čase primárnej analýzy EFS a 47,2 mesiaca v čase primárnej analýzy OS. Primárna analýza OS sa vykonala v časovom bode 5 rokov od zaradenia prvého účastníka stanovenom v protokole. Preukázalo sa štatisticky významné zlepšenie OS v prospech lieku Yescarta (pozri tabuľku 4). Odhadovaná 48-mesačná miera OS bola 54,6 % v ramene s liekom Yescarta a 46,0 % v ramene so SOCT. Päťdesiatsedem percent pacientov dostalo bunkovú imunoterapiu po žiadnej odpovedi na SOCT alebo po relapse po randomizácii na SOCT. Konzistentná účinnosť v prospech lieku Yescarta sa vo všeobecnosti pozorovala vo vybraných podskupinách vrátane odpovede na liečbu prvej línie, IPI skóre druhej línie upraveného podľa veku, výkonnostného stavu ECOG, veku, stavu lymfómu s dvojitým expresorom a podtypu ochorenia HGBL (pozri obrázok 3). U pacientov s HGBL podľa centrálneho laboratória preukázal liek Yescarta zlepšenie EFS v porovnaní so SOCT (HR: 0,285 [95 % IS: 0,137, 0,594]). ORR bola 81 % (95 % IS: 62,5 %, 92,5 %) a miera CR bola 68 % (95 % IS: 48,6 %, 83,3 %) u pacientov liečených liekom Yescarta v porovnaní s ORR 42 % (95 % IS: 23,4 %, 63,1 %) a mierou CR 23 % (95 % IS: 9,0 %, 43,6 %) v ramene so SOCT. Hodnota OS HR lieku Yescarta v porovnaní so SOCT bola 0,735 [95 % IS: 0,338, 1,600] u pacientov s HGBL podľa centrálneho laboratória. Tabuľka 4. Súhrn výsledkov účinnosti pre štúdiu ZUMA-7 Yescarta N = 180 Štandardná liečbaN = 179 EFS a Počet udalostí (%) 108 (60) 144 (80) Stredná hodnota, mesiace [95 % IS] b 8,3 [4,5, 15,8] 2,0 [1,6; 2,8] Stratifikovaný pomer rizík [95 % IS] 0,398 [0,308; 0,514] p-hodnota stratifikovaného log-rank testu c < 0,0001 ORR (%) [95 % IS] a 83 [77,1; 88,5] 50 [42,7; 57,8] Miera pravdepodobnosti [95 % IS] 5,31 [3,08; 8,90] p-hodnota stratifikovaného CMH testu c < 0,0001 Miera úplnej odpovede (%) 65 [57,6; 71,9] 32 [25,6; 39,8] Miera čiastočnej odpovede (%) 18 [13,0; 24,8] 18 [12,6; 24,3] OS d Počet udalostí (%) 82 (46) 95 (53) Stredná hodnota OS, mesiace [95 % IS] b NR (28,6; NE) 31,1 (17,1; NE) Stratifikovaný pomer rizík [95 % IS] 0,726 (0,540; 0,977) p-hodnota stratifikovaného log-rank testu c 0,0335 IS – interval spoľahlivosti; CMH – Cochranov-Mantelov-Haenszelov test; EFS – prežívanie bez udalostí; NE – nemožno odhadnúť; NR – nedosiahnuté; ORR – objektívna miera odpovede; OS – celkové prežívanie. Podľa centrálneho hodnotenia vykonaného v čase primárnej analýzy EFS Kaplanova-Meierova metóda p-hodnoty sú dvojstranné. Stratifikovaný log-rank test alebo stratifikovaný CMH test upravený na základe odpovede na liečbu prvej línie (primárna refraktérna verzus relaps ≤ 6 mesiacov od liečby prvej línie verzus relaps > 6 a ≤ 12 mesiacov od liečby prvej línie) a skóre medzinárodného prognostického indexu pre liečbu druhej línie upraveného podľa veku (0 až 1 verzus 2 až 3) Podľa hodnotenia vykonaného v čase primárnej analýzy OS (päť rokov od zaradenia prvého účastníka) p-hodnota sa porovnáva s dvojstrannou hranicou účinnosti 0,0482 (hladina významnosti) pre primárnu analýzu OS Obrázok 1. Kaplanov-Meierov graf prežívania bez udalostí v štúdii ZUMA-7 Cenzurované + SOCT Stredná hodnota [95 % IS] Stratifikovaný HR [95 % IS] Stratifikovaná p-hodnota Axi-Cel (N = 180): 8,3 (4,5, 15,8) 0.398 (0,308, 0,514) < 0,0001 SOCT (N = 179): 2,0 (1,6, 2,8) Pravdepodobnosť bez udalostí (%) „Čas od randomizácie (mesiace)“ —————— Axi-Cel - SOCT Ohrození pacienti Axi-Cel 180 174 163 145 106 98 92 92 91 89 87 85 85 83 82 77 74 74 67 57 52 46 40 36 26 14 12 12 12 10 6 0 SOCT 179 151 86 70 54 50 45 42 38 32 32 30 29 27 27 25 25 25 24 21 20 18 12 10 9 7 7 6 6 6 3 1 1 1 0 Axi-Cel IS: interval spoľahlivosti; HR: pomer rizík; SOCT: štandardná liečba. Čas od randomizácie (mesiace) Axi-Cel SOCT Ohrození pacienti Axi-Cel SOCT Pravdepodobnosť prežitia (%) Obrázok 2. Kaplanov-Meierov graf celkového prežívania v štúdii ZUMA-7 Cenzurované + SOCT Stredná hodnota (95 % IS) Stratifikovaný HR (95 % IS) Stratifikovaná p-hodnota Axi-Cel (N = 180): NR (28,6; NE) 0,726 (0,540; 0,977) 0,0335 SOCT (N = 179): 31,1 (17,1; NE) Axi-Cel IS: interval spoľahlivosti; HR: pomer rizík; NE: nemožno odhadnúť; SOCT: štandardná liečba. Poznámka: pacienti, ktorí neodpovedali na SOCT, mohli dostať následnú liečbu lymfómu vrátane anti-CD19 CAR T- bunkovej terapie mimo požiadavky protokolu. Obrázok 3. Stromový diagram prežívania bez udalostí vo vybraných podskupinách v štúdii ZUMA-7 Axikabtagén ciloleucel Štandardná starostlivosť Podskupina Udalosť/N (%) Udalosť/N (%) HR (95 % IS) Celkovo 108/180 (60) 144/179 (80) 0,398 (0,308, 0,514) Vek< 65 81/129 (63) 96/121 (79) 0,490 (0,361, 0,666) ≥ 65 27/51 (53) 48/58 (83) 0.276 (0.164, 0.465) Stav výkonnosti podľa ECOG0 59/95 (62) 76/100 (76) 0,504 (0,356, 0,713) 1 49/85 (58) 68/79 (86) 0,292 (0,195, 0,436) Skóre IPI druhej línie upravené podľa veku podľa IXRS 0 – 1 54/98 (55) 73/100 (73) 0,407 (0,285, 0,582) 2 – 3Odpoveď na liečbu prvej línie podľa IXRSPrimárne refraktérna 54/82 (66)85/133 (64) 71/79 (90)106/131 (81) 0.388 (0.269, 0.561)0,426 (0,319, 0,570) Relaps ≤ 12 mesiacov od liečby prvej línie 23/47 (49) 38/48 (79) 0,342 (0,202, 0,579) Zlepšenie pri axikabtagéne ciloleuceli Zlepšenie pri SOCT Stav dvojitej expresie podľa centrálneho laboratória Lymfóm s dvojitou expresiou 35/57 (61) 50/62 (81) 0,424 (0,268, 0,671) Typ ochorenia podľa centrálneho laboratória DLBCL NOS/bez možnosti ďalšej klasifikácie 79/126 (63) 95/120 (79) 0,443 (0,325, 0,603) HGBL s prestavbou MYC a BCL2 a/alebo BLCL6 alebo bez nich 15/31 (48) 21/26 (81) 0,285 (0,137, 0,594) 0,01 0,1 0,2 0,5 1 2 5 IS – interval spoľahlivosti; HR – pomer rizík; IxRS – systém interaktívnej hlasovej/webovej odpovede; SOCT – štandardná liečba. Poznámka: v čase primárnej analýzy EFS, typ ochorenia centrálne laboratórium potvrdilo u 303 z 359 pacientov, ostatných pacientov centrálne laboratórium zaradilo do kategórie nepotvrdení, chýbajúci alebo iní. Prínos pre OS pri lieku Yescarta je v klinicky relevantných podskupinách konzistentný. Recidivujúci alebo refraktérny FL po troch alebo viacerých líniách systémovej liečby (ZUMA-5) Účinnosť a bezpečnosť lieku Yescarta u dospelých pacientov s FL boli vyhodnotené v otvorenej, multicentrickej jednoramennej štúdii fázy 2 u pacientov s r/r FL na základe klasifikácie WHO 2016. Vhodní pacienti boli vo veku ≥ 18 rokov s refraktérnym ochorením po 2 alebo viacerých predchádzajúcich líniách liečby. Predchádzajúca liečba musela zahŕňať monoklonálnu protilátku anti-CD20 kombinovanú s alkylačným činidlom (protilátka anti-CD20 s jedným činidlom sa nerátala ako línia liečby na účely stanovenia vhodnosti). Pacienti s SD (bez recidívy) > 1 rok od dokončenia poslednej liečby sa nepovažovali za vhodných. Pacienti s lymfómom CNS, anamnézou alogénnej SCT alebo s predchádzajúcou liečbou anti-CD19 CAR alebo inou geneticky modifikovanou T-bunkovou liečbou boli vylúčení. Vhodní neboli pacienti s anamnézou porúch CNS (ako sú záchvaty alebo cerebrovaskulárna ischémia), s ejekčnou frakciou ľavej komory nižšou ako 50 %, s nasýtenosťou kyslíkom zo vzduchu v miestnosti nižšou ako 92 % ani s autoimunitným ochorením vyžadujúcim systémovú imunosupresiu. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s aktívnymi alebo závažnými infekciami a pacienti s FL stupňa 3b. Skutočné trvanie sledovania bolo 25,9 mesiaca (rozsah: 0,3 až 44,3 mesiaca, stále prebieha). Súhrn demografických údajov pacientov je uvedený v tabuľke 5. V čase primárnej analýzy bolo zaradených celkovo 122 pacientov s FL (t. j. po leukaferéze) vrátane 75 pacientov, ktorí dostali 3 alebo viac predchádzajúcich línií liečby. V období medzi dátumom uzávierky údajov pre primárnu analýzu a dátumom uzávierky údajov pre analýzu 24-mesačného sledovania neboli zaradení ani liečení liekom Yescarta žiadni ďalší pacienti s FL. Tabuľka 5: Súhrn demografických údajov pre pacientov s FL v štúdii ZUMA-5 (24-mesačná analýza) Kategória Všetci s leukaferézou (N = 122) Všetci s leukaferézous ≥ 3 líniami liečby(N = 75*) Vek (roky) Stredná hodnota (min, max) 60 (34, 79) 60 (34, 79) ≥ 65 30 % 31 % Mužské pohlavie 60 % 63 % Rasa Biela 93 % 93 % Ázijská 2 % 4 % Čierna 2 % 1 % Stav ECOG 0 63 % 59 % 1 37 % 41 % Veľký objem nádoru definovaný na základe kritérií GELF 52 % 57 % Stredná hodnota počtu predchádzajúcich terapií (min, max) 3 (1, 10) 4 (3, 10) Pacienti s refraktérnym ochorením na ≥ 2 predchádzajúce línie liečby 30 % 24 % Pacienti s ochorením III./IV. stupňa 86 % 86 % Pacienti s predchádzajúcou transplantáciou autológnych kmeňových buniek 25 % 29 % Predchádzajúci inhibítor PI3K 26 % 40 % Čas do relapsu od prvej kombinovanej chemoterapeutickej liečby s použitím anti-CD20 < 24 mesiacov 54 % 51 % ECOG: Východná spolupracujúca onkologická skupina (Eastern Cooperative Oncology Group); GELF: Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires. * Všetci pacienti s lokálne potvrdenou diagnózou vrátane 60 pacientov s centrálne potvrdenou diagnózou. Počet účastníkov s leukaferézou (n = 75) a liečených pacientov (n = 73). Liek Yescarta sa podával ako jedna intravenózna infúzia v cieľovej dávke 2 × 10 6 anti-CD19 CAR T- buniek/kg po režime lymfodeplečnej chemoterapie intravenózneho cyklofosfamidu 500 mg/m 2 a intravenózneho fludarabínu 30 mg/m 2 , podaných 5., 4. a 3. deň pred liekom Yescarta. Všetci pacienti boli hospitalizovaní na sledovanie minimálne 7 dní po infúzii lieku Yescarta. Podanie a monitorovanie lieku Yescarta je konzistentné medzi štúdiami ZUMA-5 a ZUMA-1. Primárna analýza sa vykonala, keď aspoň 80 postupne zaradených pacientov s FL absolvovalo minimálnu dobu sledovania 12 mesiacov od prvého posúdenia odpovede. Primárnym koncovým ukazovateľom bola ORR. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali mieru CR, ORR a CR u pacientov, ktorí dostali 3 alebo viac predchádzajúcich línií liečby, DOR, OS a PFS a výskyt nežiaducich udalostí. Traja zo 122 pacientov s FL zaradených v čase primárnej analýzy neboli liečení, primárne z dôvodu nevhodnosti, výskytu CR alebo úmrtia pred liečbou. Analýza 24-mesačného sledovania sa vykonala, keď aspoň 80 pacientov s FL absolvovalo minimálne sledovanie 24 mesiacov po infúzii. Od analýzy 24-mesačného sledovania žiadni ďalší pacienti nepodstúpili leukaferézu ani neboli liečení liekom Yescarta. Nedošlo k žiadnym zlyhaniam vo výrobe. Stredná hodnota času od leukaferézy po uvoľnenie lieku bola 12 dní (rozsah: od 10 do 37 dní), od leukaferézy po dodanie lieku bola 17 dní (rozsah: od 13 do 72 dní) a od leukaferézy po infúziu lieku Yescarta bola 27 dní (rozsah: od 19 do 330 dní). Stredná hodnota dávky bola 2,0 × 10 6 anti-CD19 CAR T-buniek/kg. V čase uzávierky údajov pre primárnu analýzu bolo zaradených 122 pacientov s FL. U 75 zaradených pacientov s FL, ktorí absolvovali 3 alebo viac predchádzajúcich línií liečby, bola ORR 91 % a miera CR bola 77 %. Analýza 24-mesačného sledovania sa vykonala u 122 zaradených pacientov s FL a 119 z týchto pacientov bolo liečených liekom Yescarta. Zo 122 zaradených pacientov s FL absolvovalo 75 pacientov 3 alebo viac predchádzajúcich línií liečby, čo viedlo k ORR 91 % a miere CR 77 %. Stredná hodnota času do odpovede bola 1 mesiac (rozsah: od 0,8 do 3,1 mesiaca), stredná hodnota DOR bola 38,6 mesiaca a podiel pacientov s odpoveďou, u ktorých sa v 24. mesiaci odpoveď zachovala, bol 62 %. Dvadsaťdeväť zo 75 pacientov s FL, ktorí absolvovali 3 alebo viac predchádzajúcich línií liečby, spočiatku dosiahlo PR a 19 z nich neskôr dosiahlo CR. Analýza podskupín zahŕňala ORR u pacientov, ktorí boli refraktérni (88 %), skóre FLIPI ≥ 3 (94 %), vysokú nádorovú záťaž (91 %), progresiu ochorenia do 24 mesiacov po prvej imunoterapii (89 %) a predchádzajúcu liečbu inhibítorom PI3K (90 %). Kľúčové výsledky účinnosti pre pacientov s FL s 3 alebo viacerými predchádzajúcimi líniami liečby sú zhrnuté v tabuľke 6. Tabuľka6. Súhrn výsledkov účinnosti pre všetkých zaradených pacientov s FL v štúdii ZUMA-5 s 3 alebo viacerými predchádzajúcimi líniami liečby (24-mesačná analýza) Kategória Všetci s leukaferézou (ITT) N = 75* ORR a , (%) [95 % IS] 91 %(82, 96) CR, (%) 77 % PR, (%) 13 % DOR b , stredná hodnota v mesiacoch [95 % IS](rozsah) 38,6(24,7, NE)(0,0, 38,6) Pokračujúca odpoveď (n) 42 Miera pokračujúcej remisie b % [95 % IS]12. mesiac18. mesiac24. mesiac 79,5 (67,2, 87,6)75,5 (62,5, 84,6)67,6 (52,7, 78,7) IS: interval spoľahlivosti; CR: kompletná odpoveď; DOR: trvanie odpovede; ITT: zámer liečiť; NE: nemožno odhadnúť; ORR: objektívna odpoveď; PR: čiastočná odpoveď. Podľa klasifikácie medzinárodnej pracovnej skupiny Lugano (Cheson 2014) posúdenej Nezávislou komisiou pre rádiologickú kontrolu. Merané od dátumu prvej objektívnej odpovede do dátumu progresie alebo smrti. * Všetci pacienti s lokálne potvrdenou diagnózou vrátane 60 pacientov s centrálne potvrdenou diagnózou. Počet účastníkov s leukaferézou (n = 75) a liečených (n = 73) pacientov. Obrázok 4. Kaplanova-Meierova DOR v súbore všetkých pacientov s leukaferézou, účastníci s objektívnou odpoveďou (pacienti s FL s 3 alebo viacerými predchádzajúcimi líniami liečby, 24-mesačná analýza, nezávislá kontrolná komisia) CENZUROVANÉ ∆ FL Medián [95 % IS] FL (N = 68): 38,6 [24,7, NE] Pravdepodobnosť, že sa nevyskytne udalosť (%) Čas (mesiace) —————— FL Rizikoví účastníci FL 68 66 65 60 60 56 53 53 53 51 51 50 46 45 45 45 45 44 34 32 30 29 28 17 10 9 9 8 8 8 8 8 8 8 8 6 1 1 1 0 IS: interval spoľahlivosti; NE: nemožno odhadnúť. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Yescarta vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe neoplaziem zrelých B-buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).