Uptravi 1000 mikrogramov filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká, antiagreganciá trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC27 Mechanizmus účinku Selexipag je selektívny agonista IP receptora odlišný od prostacyklínu a jeho analógov.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Selexipag je hydrolyzovaný pomocou karboxylesteráz, čoho výsledkom je jeho aktívny metabolit približne s 37-násobne väčšou účinnosťou ako selexipag. Selexipag a jeho aktívny metabolit sú agonisti IP receptora s vysokou afinitou a s vysokou selektivitou voči IP receptoru v porovnaní s inými prostanoidnými receptormi (EP1 - EP4, DP, FP a TP). Selektivita voči EP1, EP3, FP a TP je dôležitá, pretože ide o dobre známe kontraktilné receptory v gastrointestinálnom trakte a krvných cievach. Selektivita voči EP2, EP4 a DP1 je dôležitá, pretože tieto receptory sprostredkúvajú imunodepresívne účinky. Stimulácia IP receptora selexipagom a jeho aktívnym metabolitom vedie k vazodilatačným, ako aj k antiproliferatívnym a antifibrotickým účinkom. Selexipag zabraňuje remodelácii srdca a dýchacích ciest v potkaňom modeli PAH a spôsobuje proporcionálny pokles tlaku v pľúcnej cirkulácii a v periférnom cievnom systéme, čo naznačuje, že vazodilatácia v periférnych cievach je dôsledkom farmakodynamických účinkov na dýchaciu sústavu. Selexipag nespôsobuje desenzitizáciu IP receptora in vitro ani tachyfylaxiu v potkaňom modeli. Farmakodynamické účinky Kardiálna elektrofyziológia V štúdii QT intervalu so zdravými dospelými subjektmi opakované dávky 800 a 1 600 mikrogramov selexipagu dvakrát denne nepreukázali účinok na kardiálnu repolarizáciu (QTc interval) alebo vedenie vzruchu (intervaly PR a QRS) a mali mierny akceleračný účinok na pulzovú frekvenciu (zvýšenie pulzovej frekvencie, korigované placebom, porovnávané so vstupnými hodnotami, bolo 6 - 7 úderov/min po 1,5 až 3 h od podania dávky 800 mikrogramov selexipagu a 9 - 10 úderov/min v rovnakých časových bodoch po 1 600 mikrogramoch selexipagu). Koagulačné faktory V štúdiách 1. a 2. fázy bol pozorovaný malý pokles hodnôt von Willebrandovho faktora (vWF) v plazme so selexipagom; hodnoty vWF zostali nad spodnou hranicou normálu. Pľúcna hemodynamika V dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej klinickej štúdii 2. fázy boli hodnotené hemodynamické premenné po 17 týždňoch liečby u dospelých pacientov s PAH II. – III. triedy podľa funkčnej klasifikácie WHO, ktorým boli súbežne podávané ERA a/alebo inhibítory PDE-5. Pacienti, ktorým bol selexipag titrovaný po individuálne tolerovanú dávku (po 200 mikrogramoch dvakrát denne až do 800 mikrogramov dvakrát denne; N = 33), dosiahli štatisticky významné priemerné zníženie pľúcnej vaskulárnej rezistencie 30,3 % (95 % interval spoľahlivosti [IS]: -44,7 %, -12,2 %; p = 0,0045) a zvýšenie kardiálneho indexu (priemerný účinok liečby) 0,48 l/min/m 2 (95 % IS: 0,13; 0,83) v porovnaní s placebom (N = 10). Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť u dospelých pacientov s PAH (GRIPHON) Účinok selexipagu na progresiu PAH bol demonštrovaný v multicentrickej dlhodobej (maximálne trvanie expozície približne 4,2 roky) dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej klinickej štúdii 3. fázy (GRIPHON) s paralelnými skupinami a riadenej počtom príhod na 1 156 pacientoch so symptomatickou PAH (I. – IV. triedy podľa funkčnej klasifikácie WHO). Pacienti boli randomizovaní do skupiny na placebe (N = 582) alebo na selexipagu (N = 574) dvakrát denne. Dávka sa zvyšovala v týždenných intervaloch po 200 mikrogramoch dvakrát denne na dosiahnutie individualizovanej udržiavacej dávky (200 – 1 600 mikrogramov dvakrát denne). Primárne ukazovatele v štúdii boli čas do prvého výskytu udalosti morbidity alebo mortality až po ukončenie liečby, definované ako kombinácia úmrtí (všetky príčiny), alebo hospitalizácia v dôsledku PAH, alebo progresia PAH s potrebou transplantácie pľúc alebo balónkovej atriálnej septostómie, alebo nasadenie parenterálnej prostanoidnej liečby alebo dlhodobej oxygenoterapie, alebo progresia ochorenia pre iné príčiny (pacienti v II. alebo III. funkčnej triede podľa WHO na začiatku) potvrdená poklesom v 6-minútovom teste chôdzou v porovnaní so vstupnou hodnotou (≥ 15 %) a zhoršením funkčnej triedy WHO alebo (pacienti III. a IV. funkčnej triedy podľa WHO na začiatku) potvrdená poklesom v 6-minútovom teste chôdzou v porovnaní so vstupnou hodnotou (≥ 15 %) a potrebou ďalšej špecifickej liečby PAH. Všetky udalosti boli potvrdené nezávislou hodnotiacou komisiou, pred ktorou bolo zaslepené zaradenie k liečbe. Priemerný vek bol 48,1 rokov (v rozpätí 18 – 80 rokov), väčšina subjektov bola kaukazskej rasy (65,0 %) a ženského pohlavia (79,8 %). 17,9 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov a 1,1 % ≥ 75 rokov. Približne 1 %, 46 %, 53 % a 1 % pacientov patrilo pri vstupe do štúdie do funkčnej triedy I, II, III a IV podľa WHO v rovnakom poradí. Z hľadiska etiológie bola v skúmanej populácii najčastejšia idiopatická a hereditárna PAH (58 %), ďalej PAH spojená s poruchami spojivového tkaniva (29 %), PAH spojená s korigovanou jednoduchou vrodenou srdcovou chybou (10 %) a PAH súvisiaca s inými príčinami (lieky a toxíny [2 %] a HIV [1 %]). V čase zaradenia do štúdie bola väčšina pacientov (80 %) liečená stabilnou dávkou niektorej špecifickej liečby PAH, a to ERA (15 %) alebo inhibítorom PDE-5 (32 %), alebo oboma ERA aj inhibítorom PDE-5 (33 %). Celkový medián trvania dvojito zaslepenej liečby bol 63,7 týždňov pre skupinu na placebe a 70,7 týždňov pre skupinu na selexipagu. 23 % pacientov na selexipagu dosiahlo udržiavacie dávky v rozsahu 200 – 400 mikrogramov, 31 % dosiahlo dávky v rozsahu 600 – 1 000 mikrogramov a 43 % dosiahlo dávky v rozsahu 1 200 – 1 600 mikrogramov. Výsledkom liečby selexipagom 200 – 1 600 mikrogramov dvakrát denne bola 40 % redukcia (pomer rizika 0,60; 99 % IS: 0,46, 0,78; jednostranná log-rank p hodnota < 0,0001) výskytu udalosti morbidity alebo mortality do 7 dní po poslednej dávke v porovnaní s placebom (Obrázok 1). Prospešný účinok selexipagu spočíva primárne v redukcii hospitalizácie z dôvodu PAH a v redukcii progresie ochorenia pre iné príčiny (Tabuľka 1). Obrázok 1 Kaplanove-Meierove odhady prvej udalosti morbidity/mortality Tabuľka 1 Prehľad výsledných udalostí Ukazovatele & štatistika Pacienti s udalosťou Porovnanie liečby: selexipag vs placebo Placebo (n = 582) Selexipag (n = 574) Absolútna redukcia rizika Relatívna redukciarizika (99 % IS) Pomer rizika(99 % IS) p hodnota Udalosť morbidity – mortality a 58,3 % 41,8 % 16,5 % 40 %(22 %; 54 %) 0,60(0,46;0,78) < 0,0001 Hospitalizácia v dôsledku PAH b n (%) 109(18,7 %) 78(13,6 %) 5,1 % 33 %(2 %; 54 %) 0,67(0,46;0,98) 0,04 Progresia ochorenia b n (%) 100(17,2 %) 38(6,6 %) 10,6 % 64 %(41 %; 78 %) 0,36(0,22;0,59) < 0,0001 Nasadenie i.v./s.c. prostanoidnej liečby alebo kyslíkovej liečby b,c n (%) 15(2,6 %) 11(1,9 %) 0,7 % 32 %(-90 %;76 %) 0,68(0,24;1,90) 0,53 Smrť do EOT+ 7 dní d n (%) 37(6,4 %) 46(8,0 %) -1,7 % -17 %(-107 %;34 %) 1,17(0,66;2,07) 0,77 Smrť do ukončenia štúdie d n (%) 105(18,0 %) 100(17,4 %) 0,6 % 3 %(-39 %;32 %) 0,97(0,68;1,39) 0,42 IS = interval spoľahlivosti; EOT = ukončenie liečby; i.v. = intravenózne; PAH = pľúcna arteriálna hypertenzia; s.c. = subkutánne. % pacientov s udalosťou v 36. mesiaci = 100 x (1 – Kaplanov-Meierov odhad); pomer rizika odhadovaný podľa Coxovho proporčného modelu rizík; nestratifikovaná jednostranná log-rank p hodnota. % pacientov s udalosťou ako súčasťou primárneho ukazovateľa do EOT + 7 dní; pomer rizika odhadovaný Aalenovou Johansenovou metódou; obojstranná p hodnota s použitím Grayovho testu. Zahŕňa potrebu transplantácie pľúc alebo atriálnej septostómie (1 pacient na selexipagu a 2 na placebe). % pacientov s udalosťou do EOT + 7 dní alebo do ukončenia štúdie; pomer rizika odhadovaný podľa Coxovho proporčného modelu rizík; nestratifikovaná jednostranná log-rank p hodnota. Numerický nárast počtu úmrtí do ukončenia liečby + 7 dní, ale nie do ukončenia štúdie bol ďalej preverovaný matematickým modelovaním, čo ukázalo, že nevyváženosť úmrtí je konzistentná s predpokladaným neutrálnym účinkom na mortalitu v dôsledku PAH a na zníženie počtu nefatálnych udalostí. Pozorovaný účinok selexipagu v porovnaní s placebom na primárny ukazovateľ bol konzistentný pre všetky individualizované udržiavacie dávky, ako ukazuje pomer rizika v troch preddefinovaných kategóriách (0,60 s dávkou 200 – 400 mikrogramov dvakrát denne, 0,53 s dávkou 600 – 1 000 mikrogramov dvakrát denne a 0,64 s dávkou 1 200 – 1 600 mikrogramov dvakrát denne), čo bolo konzistentné s celkovou účinnosťou liečby (0,60). Účinok selexipagu na primárny ukazovateľ bol konzistentný v podskupinách podľa veku, pohlavia, rasy, etiológie, geografického regiónu, funkčnej klasifikácie podľa WHO a ako monoterapia alebo v kombinácii s ERA alebo s inhibítorom PDE-5, alebo v trojkombinácii s ERA aj s inhibítorom PDE-5. Čas do úmrtia v dôsledku PAH alebo do hospitalizácie v dôsledku PAH bol hodnotený ako sekundárny ukazovateľ. Riziko udalosti v tomto ukazovateli bolo nižšie o 30 % u pacientov užívajúcich selexipag v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,70, 99 % IS: 0,50, 0,98; jednostranná log-rank p = 0,0031). Percento pacientov s udalosťou v 36. mesiaci bolo 28,9 % pri selexipagu a 41,3 % v placebo skupine s absolútnou redukciou rizika 12,4 %. Počet pacientov, u ktorých bolo prvou udalosťou úmrtie v dôsledku PAH alebo hospitalizácia v dôsledku PAH do ukončenia liečby, bol 102 (17,8 %) v skupine na selexipagu a 137 (23,5 %) v skupine na placebe. Úmrtie v dôsledku PAH ako súčasť ukazovateľa bolo pozorované u 16 (2,8 %) pacientov na selexipagu a u 14 (2,4 %) na placebe. Hospitalizácia v dôsledku PAH bola pozorovaná u 86 (15,0 %) pacientov na selexipagu a u 123 (21,1 %) pacientov na placebe. Selexipag znížil riziko hospitalizácie v dôsledku PAH ako prvej výslednej udalosti v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,67, 99 % IS: 0,46, 0,98; jednostranná log-rank p = 0,04). Celkový počet úmrtí z akejkoľvek príčiny do konca štúdie bol 100 (17,4 %) v skupine na selexipagu a 105 (18,0 %) v skupine na placebe (HR 0,97, 99 % IS: 0,68, 1, 39). Počet úmrtí v dôsledku PAH do konca štúdie bol 70 (12,2 %) v skupine na selexipagu a 83 (14,3 %) v skupine na placebe. Symptomatické ukazovatele Záťažová kapacita bola hodnotená ako sekundárny ukazovateľ. Medián 6-minútového testu chôdzou na začiatku štúdie bol 376 m (rozpätie: 90 – 482 m) u pacientov na selexipagu a 369 m (rozpätie: 50 – 515 m) u pacientov na placebe. Výsledkom liečby selexipagom bol placebom korigovaný medián účinku na 6-minútový test chôdzou meraný v najnižšom bode (t. j. približne 12 h po podaní dávky) 12 m v 26. týždni (99 % IS: 1,24 m; jednostranná p hodnota = 0,0027). U pacientov bez súbežnej špecifickej liečby PAH bol placebom korigovaný účinok liečby meraný v najnižšom bode 34 m (99 % IS: 10,63 m). Kvalita života bola hodnotená v podskupine pacientov v štúdii GRIPHON s použitím dotazníka Cambridgeský prieskum výsledku pľúcnej hypertenzie. Nezaznamenal sa žiadny významný účinok liečby od začiatku štúdie po 26. týždeň. Dlhodobé údaje týkajúce sa PAH Pacienti zaradení do pivotnej štúdie (GRIPHON) boli spôsobilí na zaradenie do dlhodobej otvorenej predĺženej štúdie. V štúdii GRIPHON bolo celkovo 574 pacientov liečených selexipagom; z toho 330 pacientov pokračovalo v liečbe selexipagom v otvorenej predĺženej štúdii. Medián času sledovania bol 4,5 roka a medián expozície selexipagu bol 3 roky. Počas sledovania sa k selexipagu pridal aspoň jeden ďalší liek na PAH u 28,4 % pacientov. U všetkých 574 pacientov sa však väčšina expozície liečbe (86,3 %) akumulovala bez pridania akéhokoľvek nového lieku na PAH. Kaplanove-Meierove odhady prežívania týchto 574 pacientov v rámci štúdie GRIPHON a dlhodobej predĺženej štúdie po 1, 2, 5 a 7 rokoch boli 92 %, 85 %, 71 % a 63 % v uvedenom poradí. Prežívanie po 1, 2, 5 a 7 rokoch u 273 pacientov s FC II podľa WHO na začiatku pivotnej štúdie bolo 97 %, 91 %, 80 % a 70 % v uvedenom poradí a u 294 pacientov s FC III podľa WHO na začiatku štúdie bolo 88 %, 80 %, 62 % a 56 % v uvedenom poradí. Vzhľadom na to, že ďalšia liečba PAH sa začala u malého podielu pacientov a že v predĺženej štúdii nebola žiadna kontrolná skupina, prínos selexipagu pre prežívanie nemožno z týchto údajov potvrdiť. Počiatočná liečba trojkombináciou so selexipagom, macitentanom a tadalafilom u novodiagnostikovaných pacientov s PAH V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo randomizovaných celkovo 247 novodiagnostikovaných pacientov s PAH s cieľom vyhodnotiť účinok úvodnej liečby trojkombináciou (selexipag, macitentan a tadalafil) (N = 123) v porovnaní s úvodnou liečbou dvojkombináciou (placebo, macitentan a tadalafil) (N = 124). Primárny ukazovateľ, zmena pľúcnej vaskulárnej rezistencie (PVR) oproti východiskovej hodnote v 26. týždni, nepreukázal štatisticky významný rozdiel medzi skupinami, pričom v oboch liečebných skupinách došlo k zlepšeniu oproti východiskovej hodnote (relatívne zníženie o 54 % v skupine s úvodnou liečbou trojkombináciou oproti 52 % v skupine s úvodnou liečbou dvojkombináciou). Počas mediánu sledovania 2 roky zomreli 4 (3,4 %) pacienti v skupine s liečbou trojkombináciou a 12 (9,4 %) pacientov v skupine s liečbou dvojkombináciou. Pediatrická populácia Predbežná účinnosť a bezpečnosť u pediatrických pacientov s PAH (SALTO) Účinnosť a bezpečnosť u pediatrických pacientov vo veku ≥ 2 až < 18 rokov s PAH bola hodnotená deskriptívnym spôsobom v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 s paralelnou skupinou (SALTO). Celkovo bolo randomizovaných 138 pacientov v pomere 1:1 na podávanie selexipagu (N = 69) alebo placeba (N = 69) dvakrát denne. Dávky selexipagu 100, 150 alebo 200 mikrogramov boli titrované na 800, 1 200 alebo 1 600 mikrogramov dvakrát denne na základe hmotnostnej kategórie a znášanlivosti (pozri časť 5.2 ). Predbežná analýza sa vykonala, keď 92 pacientov dosiahlo 24 týždňov liečby. Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bol čas do prvej progresie ochorenia potvrdenej výborom pre klinické udalosti (CEC, Clinical Events Committee) do 7 dní po poslednej dávke skúmanej liečby. K sekundárnym a prieskumným cieľovým ukazovateľom patrili bezpečnosť a znášanlivosť, zmena v 6MWD, WHO FC a v údajoch o N-terminálnom prohormóne mozgového natriuretického peptidu (NT-proBNP), výsledkoch echokardiografie, fyzickej aktivite a v meraniach kvality života. Celkovo bol medián trvania liečby 50 týždňov a približne 50 % pacientov dosiahlo trvanie liečby 12 mesiacov. Väčšina pacientov mala idiopatickú PAH (55,8 %), bola na základnej kombinovanej liečbe (74,6 %) a patrila do kategórie WHO FC II (76,8 %). Priemerný vek pacientov bol 11,8 roka (rozpätie: 3 až 18 rokov). Prípady progresie ochorenia potvrdené CEC boli hlásené u 16 (23,2 %) pacientov v skupine so selexipagom a u 11 (15,9 %) pacientov v skupine s placebom. Charakter hlásených nežiaducich udalostí bol v súlade so známym bezpečnostným profilom selexipagu (charakterizovaným prevažne nežiaducimi reakciami podobnými reakciám spojenými s prostacyklínom; pozri časť 4.8 ) a s očakávanými udalosťami v populácii pacientov s PAH vrátane nežiaducich udalostí spojených s progresiou ochorenia PAH. Počas obdobia titrácie bola nežiaduca reakcia vracanie hlásená s vyššou frekvenciou (19 [27,5 %] v skupine so selexipagom a 5 [7,2 %] v skupine s placebom) v porovnaní s dospelými (pozri časť 4.8 ). Progresia ochorenia PAH bola najčastejšie hlásenou závažnou nežiaducou udalosťou u 8 (11,6 %) pacientov v skupine so selexipagom v porovnaní so 4 (5,8 %) v skupine s placebom. Celkový počet úmrtí zo všetkých príčin bol 7 (10,1 %) v skupine so selexipagom a 5 (7,2 %) v skupine s placebom, z toho 5 (7,2 %) sa vyskytlo počas liečby selexipagom a 3 (4,3 %) sa vyskytli počas podávania placeba. Všetky úmrtia okrem jedného súviseli s PAH.