Lupkynis 7,9 mg mäkké kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory kalcineurínu, ATC kód: L04AD03 Mechanizmus účinku Voklosporín je imunosupresívum inhibujúce kalcineurín spôsobom závislým od dávky až do maximálnej dávky 1,0 mg/kg. Aktivácia lymfocytov zahŕňa zvýšenie intracelulárnych koncentrácií vápnika. Kalcineurín je fosfatáza závislá od vápnika/kalmodulínu, ktorej aktivita je potrebná na vyvolanie produkcie a proliferácie lymfokínov T-buniek. Imunosupresívna aktivita vedie k inhibícii proliferácie lymfocytov, produkcii cytokínov T-buniek a expresii povrchových antigénov aktivujúcich T-bunky. Farmakodynamické účinky Elektrofyziológia srdca V randomizovanej, placebom a aktívnou látkou (moxifloxacín 400 mg) kontrolovanej štúdii s jednorazovou dávkou s paralelným dizajnom, sa zistil účinok na predĺženie QT intervalu závislý od dávky pri voklosporíne v rozsahu dávok 0,5 mg/kg až 4,5 mg/kg (až do 9-násobného pokrytia terapeutickej expozície). Účinok na predĺženie QT intervalu závislý od dávky sa pozoroval s časom do maximálneho zvýšenia QTc, ku ktorému došlo 4 až 6 hodín po podaní naprieč rôznymi úrovňami dávok. Maximálne priemerné zmeny QTcF korigované na placebo oproti východiskovej hodnote po dávke voklosporínu 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg a 4,5 mg/kg boli 6,4 ms, 17,5 ms, 25,7 ms a 34,6 ms, v uvedenom poradí. V samostatnej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, skríženej štúdii u 31 zdravých jedincov sa po 7 dňoch liečby voklosporínom v dávkach 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg a 1,5 mg/kg dvakrát denne (približne 6-násobné pokrytie terapeutickej expozície) pozorovala absencia veľkého priemerného nárastu (t. j., > 20 ms). Mechanizmus účinku predlžovania QT intervalu pozorovaný v štúdiách s jednorazovou dávkou a opakovanou dávkou nie je známy. Na základe údajov od pacientov s LN, ktorí dostávali voklosporín 23,7 mg alebo 39,5 mg dvakrát denne, regresná analýza zmeny QTcF korigovanej na placebo oproti východiskovej hodnote ukázala minimálny negatívny sklon (−0,065344 ms/ng/ml), ktorý sa štatisticky nelíši od sklonu 0 (p = 0,1042). Klinická účinnosť a bezpečnosť Bezpečnosť a účinnosť voklosporínu sa skúmala v dvoch placebom kontrolovaných klinických skúšaniach (AURORA 1 a AURA-LV) u pacientov s LN triedy III alebo IV (samotná alebo v kombinácii s triedou V) alebo s čistou triedou V. Všetci pacienti dostávali základnú liečbu MMF (2 g/deň) a kortikosteroidy (až do celkovej dávky 1 g intravenózneho (i. v.) metylprednizolónu počas 1. a 2. dňa, po ktorej nasledovala počiatočná dávka perorálnych kortikosteroidov 25 mg/deň (alebo 20 mg/deň, ak telesná hmotnosť bola < 45 kg), znižujúca sa do 16. týždňa na 2,5 mg/deň. Pacienti, ktorí ukončili štúdiu AURORA 1, mohli pokračovať v 2-ročnej pokračovacej štúdii (AURORA 2). Fáza 3 AURORA 1 Štúdia AURORA bola prospektívna, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy 3, porovnávajúca voklosporín 23,7 mg (zodpovedá dávke 0,37 mg/kg) dvakrát denne (n = 179) s placebom (n = 178) počas 52-týždňového obdobia liečby. Demografické charakteristiky pacientov v štúdii v dvoch liečebných skupinách boli dobre vyvážené. Priemerný vek bol 33 rokov (rozmedzie 18 až 72 rokov) a väčšinu pacientov tvorili ženy (87,7 %), z ktorých 81,8 % bolo vo fertilnom veku. Väčšina pacientov boli belosi (36,1 %) alebo Aziati (30,5 %) a približne jedna tretina populácie v štúdii boli Hispánci alebo Latinoameričania. Priemerná hmotnosť bola 66,5 kg (rozmedzie 36 kg až 142 kg). Medián času od diagnózy systémového lupus erythematosus (systemic lupus erythematosus, SLE) bol 5,0 rokov a medián času od diagnózy LN bol 2,0 roky. Pred vstupom do štúdie AURORA 1 dostala v minulosti väčšina pacientov (98 %) liečbu LN, pričom približne 55 % pacientov užívalo MMF pri skríningu. Podiel pacientov bez predchádzajúcej liečby LN bol veľmi nízky (2 %). Primárny koncový ukazovateľ renálnej odpovede dosiahlo viac pacientov v skupine s voklosporínom ako v skupine s placebom (tabuľka 4). Tabuľka 4: AURORA 1 – Súhrn kľúčových koncových ukazovateľov účinnosti Voklosporín(n = 179) n (%) Placebo (n = 178) n (%) Pomer pravdepodobnosti oproti placebu(95 % CI) p-hodnota Renálna odpoveď v 52. týždni 73 40 2,65 < 0,001 (40,8) (22,5) (1,64, 4,27) Renálna odpoveď v 24. týždni 58 35 2,23 = 0,002 (32,4) (19,7) (1,34, 3,72) Čiastočná renálna odpoveď* 126 89 2,43 < 0,001 v 24. týždni (70,4) (50,0) (1,56, 3,79) Čiastočná renálna odpoveď* 125 92 2,26 < 0,001 v 52. týždni (69,8) (51,7) (1,45, 3,51) * Čiastočná renálna odpoveď definovaná ako 50 % zníženie UPCR. Poznámky: CI (Confidence interval)= interval spoľahlivosti; UPCR (Urine protein to creatinine ratio) = pomer bielkovín ku kreatinínu v moči Celkový podiel pacientov, ktorí dosiahli každú zo zložiek hodnotených pre primárny koncový ukazovateľ v 52. týždni v skupine s voklosporínom oproti placebu, bol: - pomer bielkovín ku kreatinínu v moči (urine protein to creatinine ratio,UPCR) ≤ 0,5 mg/mg: 45,3 % oproti 23,0 % - s normálnou stabilnou funkciou obličiek (definovaná akoeGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 alebo bez potvrdeného poklesu eGFRo > 20 % od východiskovej hodnoty): 82,1 % oproti 75,8 % - pri podávaní nepretržitých nízkych dávok steroidov (nie viac ako 10 mgpočas ≥ 3 po sebe nasledujúcich dní alebo celkovo počas ≥ 7 dní počas44. až 52. týždňa): 87,2 % oproti 85,4 % - a bez akejkoľvek záchrannej liečby na LN: 91,1 % oproti 86,5 % UPCR ≤ 0,5 mg/mg dosiahlo viac pacientov v skupine s voklosporínom ako v skupine s placebom (64,8 % oproti 43,8 %) a čas do UPCR ≤ 0,5 mg/mg bol významne kratší pri liečbe voklosporínom (medián času: 169 dní oproti 372 dňom pri liečbe placebom; miera rizika (hazard ratio, HR) 2,02; 95 % CI: 1,51, 2,70; p < 0,001). Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka času potrebného do UPCR ≤ 0,5 mg/mg (v dňoch) Čas potrebný na dosiahnutie 50 % zníženia UPCR bol výrazne kratší v skupine s voklosporínom ako v skupine s placebom (HR 2,05; 95 % CI: 1,62, 2,60; p < 0,001). Medián času do 50 % zníženia UPCR bol 29 dní s voklosporínom oproti 63 dňom s placebom (obrázok 2). Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka času potrebného do 50 % zníženia UPCR od východiskovej hodnoty (v dňoch) Viac ako 80 % pacientov v štúdii AURORA 1 dosiahlo zníženie dávky perorálneho kortikosteroidu na ≤ 2,5 mg/deň v 24. týždni a táto dávka bola udržaná u viac ako 75 % pacientov v 52. týždni. Fáza 3 AURORA 2 Štúdia AURORA 2 bola pokračujúcou štúdiou na vyhodnotenie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti voklosporínu u pacientov, ktorí ukončili liečbu v štúdii AURORA 1. Pacienti zostali na rovnakej liečbe a dávke voklosporínu (n = 116) alebo placeba (n = 100) ako na konci štúdie AURORA 1 a pokračovali v liečbe najviac ďalšie 2 roky. Štúdiu dokončilo viac ako 85 % pacientov (voklosporín: 87,1 %; placebo 85,0 %); 79,3 % pacientov s voklosporínom a 73 % pacientov s placebom dostávalo na konci štúdie stále skúšanú liečbu. Podiel pacientov s renálnou odpoveďou v 36. mesiaci bol 33 % (59/179) v skupine s voklosporínom a 22 % (39/178) v skupine s placebom (intention to treat, ITT, AURORA 1) a 51 % (59/116) v skupine s voklosporínom a 39 % (39/100) v skupine s placebom (ITT, AURORA 2). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Lupkynisom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre LN (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).