Velphoro 125 mg, perorálny prášok vo vrecku Perorálny prášok vo vrecku

Farmakoterapeutická skupina: všetky ostatné lieky, liečivá na terapiu hyperkaliémie a hyperfosfatémie, ATC kód: V03AE05 Mechanizmus účinku Velphoro obsahuje oxid-hydroxid železitý so sacharózou zložený z viacjadrového oxidu-hydroxidu železitého (pn-FeOOH), sacharózy a škrobov. K naviazaniu fosfátov dochádza výmenou ligandov medzi hydroxylovými skupinami a/alebo vodou a fosforečnanovými iónmi v celom fyziologickom rozsahu pH v gastrointestinálnom trakte. Sérová hladina fosforu sa znižuje v dôsledku zníženej absorpcie fosfátov z prijatej potravy. Klinická účinnosť U pacientov s CKD podstupujúcich dialýzu sa vykonala jedna klinická štúdia fázy 3 s cieľom preskúmať účinnosť a bezpečnosť Velphora v tejto populácii. Táto štúdia bola otvorená, randomizovaná a aktívne kontrolovaná (sevelamériumkarbonátom) štúdia s paralelnou skupinou počas 55 týždňov. Dospelí pacienti s hyperfosfatémiou (sérová hladina fosforu ≥ 1,94 mmol/l) boli liečení oxidom-hydroxidom železitým so sacharózou v úvodnej dávke 1 000 mg železa/deň počas 8-týždňového obdobia titrácie dávky. Non-inferiorita voči sevelamériumkarbonátu sa stanovovala v 12. týždni. Pacienti pokračovali v užívaní skúmaného lieku od 12. do 55. týždňa. Od 12. do 24. týždňa bola povolená titrácia dávky z dôvodov zisťovania znášanlivosti a účinnosti. Liečba podskupín pacientov od 24. do 27. týždňa s použitím udržiavacej dávky oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou (1 000 až 3 000 mg železa denne) alebo nízkej dávky oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou (250 mg železa denne) preukázala vyššiu účinnosť udržiavacej dávky. V štúdii 05A sa randomizovalo 1 055 pacientov podstupujúcich hemodialýzu (N = 968) alebo peritoneálnu dialýzu (N = 87) so sérovou hladinou fosforu ≥ 1,94 mmol/l po 2 – 4 týždňovom období na vyplavenie naviazaného fosfátu a dostali buď oxid-hydroxid železitý so sacharózou v úvodnej dávke 1 000 mg železa/deň (N = 707), alebo aktívnu kontrolu (sevelamériumkarbonát, N = 348) počas 24 týždňov. Po 24 týždňoch sa 93 pacientov podstupujúcich hemodialýzu, ktorí dostávali oxid-hydroxid železitý so sacharózou v prvej časti štúdie a ktorých sérové hladiny fosforu boli pod kontrolou (< 1,78 mmol/l), znova randomizovalo a pokračovali v liečbe buď svojou udržiavacou dávkou v 24. týždni (N = 44), alebo neúčinnou nízkou kontrolnou dávkou 250 mg železa/deň (N = 49) oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou počas ďalších 3 týždňov. Po ukončení štúdie 05A sa 658 pacientov (597 podstupujúcich hemodialýzu a 61 peritoneálnu dialýzu) liečilo v 28-týždňovej pokračovacej štúdii (štúdia-05B) buď s oxidom-hydroxidom železitým so sacharózou (N = 391), alebo so sevelamériumkarbonátom (N = 267) podľa ich pôvodnej randomizácie. Priemerné sérové hladiny fosforu boli 2,5 mmol/l na začiatku a 1,8 mmol/l v 12. týždni po podávaní oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou (zníženie o 0,7 mmol/l). Príslušné hladiny boli v prípade sevelamériumkarbonátu 2,4 mmol/l na začiatku a 1,7 mmol/l v 12. týždni (zníženie o 0,7 mmol/l). Zníženie sérovej hladiny fosforu sa udržalo počas 55 týždňov. Zníženie sérových hladín fosforu a hladín kalciofosfátového produktu bolo výsledkom zníženia absorpcie fosfátov prijatých v potrave. Miery odpovede, definované ako podiel pacientov, ktorí dosiahli sérové hladiny fosforu v rozmedzí odporúčaného Iniciatívou pre zvyšovanie kvality výsledkov liečby ochorenia obličiek (KDOQI), boli 45,3 % pre oxid-hydroxid železitý a 59,1 % pre sevelamériumkarbonát v 12. týždni a 51,9 % pre oxid-hydroxid železitý so sacharózou a 55,2 % pre sevelamériumkarbonát v 52. týždni. Priemerná denná dávka Velphora počas 55 týždňov liečby bola 1 650 mg železa a priemerná denná dávka sevelamériumkarbonátu bola 6 960 mg. Postregistračné údaje Vykonala sa prospektívna neintervenčná postregistračná štúdia bezpečnosti (VERIFIE), ktorej cieľom bolo vyhodnotiť krátkodobú a dlhodobú (do 36 mesiacov) bezpečnosť a účinnosť lieku Velphoro u dospelých pacientov na hemodialýze (N = 1 198) alebo peritoneálnej dialýze (N = 160), ktorí boli v rutinnej klinickej praxi sledovaní 12 až 36 mesiacov (súbor bezpečnostných analýz, N = 1 365). Počas štúdie bolo 45 % (N = 618) týchto pacientov súbežne liečených jedným alebo viacerými liekmi, inými ako Velphoro, ktoré viažu fosfáty. V súbore bezpečnostných analýz boli najčastejšími nežiaducimi reakciami na liek hnačka a zmena zafarbenia stolice, ktoré hlásilo 14 % (N = 194) a 9 % (N = 128) pacientov, v uvedenom poradí. Výskyt hnačky bol najvyšší v prvom týždni a klesal úmerne s dĺžkou používania. Hnačka bola u väčšiny pacientov miernej až stredne ťažkej intenzity a u väčšiny pacientov do 2 týždňov ustúpila. Zmena zafarbenia stolice (čierna) sa očakáva kvôli perorálnej zlúčenine na báze železa a vizuálne môže maskovať gastrointestinálne krvácanie. V 4 zo 40 prípadov zdokumentovaných sprievodných gastrointestinálnych krvácaní bolo hlásené, že zmena zafarbenia stolice súvisiaca s liekom Velphoro spôsobila nevýznamné oneskorenie v diagnostike gastrointestinálneho krvácania bez vplyvu na zdravie pacienta. V ostatných prípadoch nebolo hlásené žiadne oneskorenie v diagnostike gastrointestinálneho krvácania. Výsledky tejto štúdie ukázali, že účinnosť lieku Velphoro v reálnej praxi (vrátane súbežného používania iných liekov viažucich fosfáty u 45 % pacientov) bola v súlade s účinnosťou pozorovanou v klinickej štúdii fázy 3. Pediatrická populácia V otvorenej klinickej štúdii sa skúmala účinnosť a bezpečnosť Velphora u pediatrických pacientov vo veku 2 roky a starších s CKD a hyperfosfatémiou ((CKD) v štádiu 4 – 5 (definované rýchlosťou glomerulárnej filtrácie < 30 ml/min/1,73 m²) alebo s ochorením CKD podstupujúcich dialýzu). Osemdesiatpäť účastníkov klinickej štúdie bolo randomizovaných do skupiny Velphoro (N = 66) alebo do aktívnej kontrolnej skupiny s octanom vápenatým (N = 19) na titráciu dávky 10 týždňov (fáza 1), potom nasledovalo bezpečnostné rozšírenie 24 týždňov (fáza 2). Väčšina pacientov bola vo veku ≥ 12 rokov (66 %). Osem percent pacientov boli pacienti s CKD, ktorí podstupujú dialýzu (67 % hemodialýzu a 13 % peritoneálnu dialýzu) a 20 % boli pacienti s CKD bez dialýzy. Obmedzený rozdiel v znížení priemernej sérovej hladiny fosforu od východiskovej hodnoty do konca fázy 1 v skupine Velphoro (N = 65) nebol štatisticky významný pri −0,120 (0,081) mmol/l (interval spoľahlivosti 95 %: −0,282, 0,043) na základe výpočtov zmiešaného modelu so skutočnými údajmi, ktoré ukazujú priemer 2,08 mmol/l na začiatku a 1,91 mmol/l na konci 1. fázy (zníženie o 0,17 mmol/l). Účinok sa udržal počas fázy 2, hoci sa pozorovali určité výkyvy v priemernom účinku v priebehu času 0,099 (0,198) mmol/l (interval spoľahlivosti 95 %: −0,306, 0,504). Percento účastníkov klinickej štúdie so sérovými hladinami fosforu v normálnych rozsahoch sa zvýšilo z 37 % na začiatku na 61 % na konci fázy 1 a bolo 58 % na konci fázy 2, čo ukazuje na udržateľný účinok oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou na zníženie fosforu. U účastníkov klinickej štúdie so sérovými hladinami fosforu nad normálnymi rozsahmi súvisiacimi s vekom na začiatku (N = 40) hladiny sérového fosforu vykazovali štatisticky významné zníženie od východiskovej hodnoty do konca fázy 1 so strednou zmenou LS (SE) −0,87 (0,30) mg/dl (interval spoľahlivosti 95 %: −1,47, −0,27; p = 0,006). Bezpečnostný profil Velphora u pediatrických pacientov bol všeobecne porovnateľný s profilom predtým pozorovaným u dospelých pacientov.