Ledaga 160 mikrogramov/g Gél

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, analógy horčičného dusíka, ATC kód: L01AA05.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Mechanizmus účinku Chlórmetín je dvojfunkčná alkylačná látka, ktorá inhibuje rýchlo sa množiace bunky. Klinická účinnosť a bezpečnosť Klinická účinnosť a bezpečnosť Ledagy bola hodnotená v randomizovanom, multicentrickom klinickom skúšaní (Štúdia 201) so zaslepeným skúšajúcim, kontrolovanom aktívnym komparátorom, sledujúcim noninferioritu liečby, u 260 dospelých pacientov s MF-typom CTCL štádia IA (141), IB (115) a IIA (4), ktorí už predtým dostávali aspoň jednu na kožu zacielenú liečbu. Predchádzajúce terapie, ktoré kvalifikovali pacienta pre zaradenie do štúdie, zahŕňali lokálne kortikosteroidy, fototerapiu, lokálny bexarotén a lokálny horčičný dusík. Nepožadovalo sa, aby boli pacienti neodpovedajúci alebo intolerantní na predchádzajúce terapie. Pacienti boli rozdelení na základe štádia (IA vs. IB a IIA) a potom randomizovaní do skupiny dostávajúcej Ledagu (zodpovedajúcu 0,02 % chlórmetínu HCl) alebo komparátor (masť na báze vazelíny s 0,02 % chlórmetínom HCl). Skúšaný liek sa mal podávať lokálne raz denne počas 12 mesiacov. V prípade kožných reakcií malo byť dávkovanie pozastavené alebo malo pokračovať v zníženej frekvencii. Stredná hodnota denného použitia Ledagy bola 1,8 g. Maximálna hodnota individuálneho denného použitia v klinickom skúšaní bola 10,5 g gélu (t. j. 2,1 mg chlórmetínu HCl). Primárnym ukazovateľom účinnosti v Štúdii 201 bola miera odpovede podľa zloženého hodnotenia indexu závažnosti lézie (CAILS – Composite Assessment of Index Lesion Severity). Hodnotenie vykonával zaslepený skúšajúci. Odpoveď bola definovaná ako aspoň 50 % zlepšenie oproti vstupnému skóre CAILS, potvrdené počas následnej návštevy u lekára aspoň po 4 týždňoch. Celková odpoveď bola definovaná ako potvrdené skóre CAILS 0. Čiastočná odpoveď bola definovaná ako aspoň 50 % pokles oproti vstupnému skóre CAILS. Noninferiorita bola považovaná za preukázanú, ak dolná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti pomeru mier odpovede (Ledaga/komparátor) bola vyššia alebo rovná 0,75. Skóre CAILS bolo upravené odstránením skóre pigmentácie a zjednodušením škály zväčšovania plakov. Ako hlavný sekundárny ukazovateľ bolo hodnotenie pacientov s použitím nástroja hodnotenia váženého podľa závažnosti (SWAT – Severity Weighted Assessment Tool), ktoré bolo založené na hodnotení všetkých lézií. Kritériá pre odpoveď boli rovnaké ako pre CAILS. Účinnosť bola hodnotená v populácii s hodnotiteľnou účinnosťou, ktorá zahŕňala všetkých 185 pacientov liečených aspoň 6 mesiacov bez závažnej odchýlky od protokolu (Tabuľka 1), a v populácii (ITT) s úmyslom liečenia, ktorá zahŕňala všetkých 260 randomizovaných pacientov. Tabuľka 1 Miery odpovede potvrdené CAILS a SWAT do 12 mesiacov v Štúdii 201 (populácia s hodnotiteľnou účinnosťou) Miery odpovede (%) Ledaga N=90 Komparátor N=95 Pomer 95 % CI Celková odpoveď podľa CAILS (CO+ČO) 76,7 % 58,9 % 1,301 1,065 – 1,609 Celková odpoveď (CO) 18,9 % 14,7 % Čiastočná odpoveď (ČO) 57,8 % 44,2 % Celková odpoveď podľa SWAT (CO+ČO) 63,3 % 55,8 % 1,135 0,893 – 1,448 Celková odpoveď (CO) 8,9 % 4,2 % Čiastočná odpoveď (ČO) 54,4 % 51,6 % CAILS = zložené hodnotenie indexu závažnosti lézie; CI = interval spoľahlivosti; CO = celková odpoveď; ČO = čiastočná odpoveď; SWAT = nástroj hodnotenia váženého podľa závažnosti. Miera odpovede a 95 % interval spoľahlivosti v populácii s úmyslom liečenia boli 1,226 (0,974 - 1,552) podľa CAILS a 1,017 (0,783 – 1,321) podľa SWAT, a teda konzistentné s hodnotami v populácii s hodnotiteľnou účinnosťou u celkových odpovedí podľa CAILS aj SWAT. Zníženie priemerných skóre CAILS boli pozorované už po 4 týždňoch a ďalšie znižovanie bolo pozorované s pokračujúcou liečbou. V populácii s hodnotiteľnou účinnosťou bolo percento pacientov, ktorí dosiahli potvrdenú odpoveď podľa CAILS, podobné medzi štádiami ochorenia IA (79,6 %) a IB – IIA (73,2 %). Výsledky v iných sekundárnych ukazovateľoch (odpoveď v percentuálnom vyjadrení postihnutej plochy povrchu tela, čas do prvej potvrdenej odpovede podľa CAILS, trvanie prvej potvrdenej odpovede podľa CAILS a čas do progresie ochorenia) boli konzistentné s výsledkami podľa CAILS a SWAT. Len malý počet subjektov (6,3 %, 8/128) liečených Ledagou používalo lokálne kortikosteroidy. Bezpečnosť súbežného používania Ledagy s lokálnymi kortikosteroidmi preto nemôže byť stanovená. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Ledagou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s kožným T-bunkovým lymfómom (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).