Leqvio 284 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemiká, iné látky upravujúce lipidy, ATC kód: C10AX16 Mechanizmus účinku Inklisiran je dvojvláknová, malá interferujúca ribonukleová kyselina (small interfering ribonucleic acid, siRNA) znižujúca cholesterol, ktorá je na sense vlákne konjugovaná s trivalentným N-acetylgalaktozamínom (GalNAc) na uľahčenie vychytávania hepatocytmi.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ V hepatocytoch inklisiran využíva interferenčný mechanizmus RNA a riadi katalytické štiepenie mRNA pre proproteínovú konvertázu subtilizínu/kexínu typu 9. Tým sa zvyšuje recyklácia a expresia receptorov pre LDL-C na bunkovom povrchu hepatocytov, čo zvyšuje vychytávanie LDL-C a následne znižuje hladiny LDL-C v obehu. Farmakodynamické účinky Po jednorazovom subkutánnom podaní 284 mg inklisiranu bol pokles LDL-C zjavný do 14 dní po dávke. Priemerné zníženie LDL-C o 49-51 % sa pozorovalo 30 až 60 dní po podaní. Na 180. deň boli hladiny LDL-C ešte stále znížené o približne 53 %. Klinická účinnosť a bezpečnosť V klinických štúdiách a v niektorých publikáciách dávka 284 mg inklisiranu zodpovedá a je uvádzaná ako 300 mg sodnej soli inklisiranu. Účinnosť inklisiranu sa vyhodnotila v troch štúdiách fázy III u pacientov s aterosklerotickou kardiovaskulárnou chorobou (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) (ischemická choroba srdca, cerebrovaskulárna choroba alebo choroba periférnych artérií), s rizikovými ekvivalentami ASCVD (diabetes mellitus 2. typu, familiárna hypercholesterolémia alebo 10-ročné riziko kardiovaskulárnej udalosti zvýšené o 20 % alebo viac stanovené podľa Framingham Risk Score alebo prostredníctvom ekvivalentného hodnotenia) a/alebo s familiárnou hypercholesterolémiou (FH). Pacienti užívali maximálnu tolerovanú dávku statínu buď s inou liečbou upravujúcou lipidy, alebo bez nej, a bolo u nich potrebné ďalšie zníženie LDL-C (pacienti neboli schopní dosiahnuť svoje ciele liečby). Približne 17 % pacientov netolerovalo statíny. Pacientom sa podali subkutánne injekcie 284 mg inklisiranu alebo placeba v 1. deň, 90. deň, 270. deň a 450. deň. Pacienti boli sledovaní do 540. dňa. Účinok inklisiranu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu sa zatiaľ nestanovil. V súhrnnej analýze fázy III subkutánne podaný inklisiran znížil LDL-C o 50 % až 55 % už na 90. deň (Obrázok 1), pričom zníženie pretrvalo počas dlhodobej liečby. Maximálny pokles LDL-C sa dosiahol na 150. deň po druhom podaní. Malé, ale štatisticky významne väčšie zníženia LDL-C až do 65 % sa spájali s nižšími východiskovými hladinami LDL-C (približne <2 mmol/l [77 mg/dl]), vyššími východiskovými hladinami PCSK9 a vyššími dávkami intenzifikovanej statínovej liečby. Obrázok 1 Priemerná percentuálna zmena LDL-C oproti východiskovej hodnote u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou a zmiešanou dyslipidémiou liečených inklisiranom v porovnaní s placebom (súhrnná analýza) Priemerná percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote Inklisiran Placebo Mesiace Počet pacientov Placebo Inklisiran ASCVD a rizikové ekvivalenty ASCVD Dve štúdie sa vykonali u pacientov s ASCVD a rizikovými ekvivalentami ASCVD (ORION-10 a ORION-11). Pacienti užívali maximálnu tolerovanú dávku statínov buď s inou liečbou upravujúcou lipidy, napr. ezetimibom, alebo bez nej, a vyžadovalo sa u nich ďalšie zníženie LDL-C. Keďže sa predpokladá, že zníženie LDL-C zlepšuje kardiovaskulárne výsledky, koprimárnymi cieľovými ukazovateľmi v každej štúdii boli percentuálna zmena LDL-C oproti východiskovej hodnote do 510. dňa v porovnaní s placebom a časovo upravená percentuálna zmena LDL-C oproti východiskovej hodnote po 90. dni až do 540. dňa, aby sa odhadol súhrnný účinok na LDL-C v čase. ORION-10 bola multicentrická, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia trvajúca 18 mesiacov, ktorá sa vykonala u 1 561 pacientov s ASCVD. Priemerný vek pri zaradení do štúdie bol 66 rokov (rozmedzie: 35 až 90 rokov), 60 % bolo vo veku ≥65 rokov, 31 % boli ženy, 86 % boli belosi, 13 % boli černosi, 1 % boli Ázijci a 14 % patrilo k hispánskemu alebo latinskoamerickému etniku. Priemerná východisková hodnota LDL-C bola 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Šesťdesiatdeväť percent (69 %) užívalo vysoko intenzifikovanú statínovú liečbu, 19 % užívalo stredne intenzifikovanú statínovú liečbu, 1 % užívalo nízko intenzifikovanú statínovú liečbu a 11 % neužívalo statín. Najčastejšie podávanými statínmi boli atorvastatín a rosuvastatín. Inklisiran významne znížil priemernú percentuálnu zmenu LDL-C oproti východiskovej hodnote do 510. dňa o 52 % v porovnaní s placebom (95% IS: -56 %, -49 %; p<0,0001) (Tabuľka 2). Inklisiran tiež významne znížil časovo upravenú percentuálnu zmenu LDL-C oproti východiskovej hodnote po 90. dni a až do 540. dňa o 54 % v porovnaní s placebom (95% IS: -56 %, -51 %; p<0,0001). Pre ďalšie výsledky, pozri Tabuľku 2. Tabuľka 2 Priemerná percentuálna zmena lipidových parametrov oproti východiskovej hodnote a rozdiel oproti placebu na 510. deň v ORION-10 Liečebná skupina LDL-C Celkový cholesterol Non-HDL-C Apo-B Lp(a)* Priemerná východiskováhodnota v mg/dl** 105 181 134 94 122 510. deň (priemerná percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote) Placebo (n=780) 1 0 0 -2 4 Inklisiran (n=781) -51 -34 -47 -45 -22 Rozdiel oproti placebu (priemer LS)(95% IS) -52(-56, -49) -33(-35, -31) -47(-50, -44) -43(-46, -41) -26(-29, -22) *540. deň; medián percentuálnej zmeny hodnôt Lp(a)**Priemerná východisková hodnota v nmol/l pre Lp(a) Cieľovú hodnotu LDL-C <1,8 mmol/l (70 mg/dl) na 510. deň dosiahlo 84 % pacientov s ASCVD liečených inklisiranom v porovnaní s 18 % pacientov pri placebe. Zhodné a štatisticky významné (p<0,0001) zníženia percentuálnej zmeny LDL-C oproti východiskovej hodnote do 510. dňa a časovo upravená percentuálna zmena LDL-C oproti východiskovej hodnote po 90. dni a až do 540. dňa sa pozorovali vo všetkých podskupinách bez ohľadu na východiskové demografické údaje, východiskové znaky choroby (vrátane pohlavia, veku, indexu telesnej hmotnosti, rasy a užívania statínu pri zaradení do štúdie), sprievodné ochorenia a geografické oblasti. ORION-11 bola medzinárodná, multicentrická, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia trvajúca 18 mesiacov, v ktorej sa vyhodnotilo 1 617 pacientov s ASCVD alebo rizikovými ekvivalentami ASCVD. Viac ako 75 % pacientov dostávalo vysoko intenzifikovanú statínovú základnú liečbu, 87 % pacientov malo ASCVD a 13 % malo rizikový ekvivalent ASCVD. Priemerný vek pri zaradení do štúdie bol 65 rokov (rozmedzie: 20 až 88 rokov), 55 % bolo vo veku ≥65 rokov, 28 % boli ženy, 98 % boli belosi, 1 % boli černosi, 1 % boli Ázijci a 1 % patrilo k hispánskemu alebo latinskoamerickému etniku. Priemerná východisková hodnota LDL-C bola 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Sedemdesiatosem percent (78 %) užívalo vysoko intenzifikovanú statínovú liečbu, 16 % užívalo stredne intenzifikovanú statínovú liečbu, 0,4 % užívalo nízko intenzifikovanú statínovú liečbu a 5 % neužívalo statín. Najčastejšie podávanými statínmi boli atorvastatín a rosuvastatín. Inklisiran významne znížil priemernú percentuálnu zmenu LDL-C oproti východiskovej hodnote do 510. dňa o 50 % v porovnaní s placebom (95% IS: -53 %, -47 %; p<0,0001) (Tabuľka 3). Inklisiran tiež významne znížil časovo upravenú percentuálnu zmenu LDL-C oproti východiskovej hodnote po 90. dni a až do 540. dňa o 49 % v porovnaní s placebom (95% IS: -52 %, -47 %; p<0,0001). Pre ďalšie výsledky, pozri Tabuľku 3. Tabuľka 3 Priemerná percentuálna zmena lipidových parametrov oproti východiskovej hodnote a rozdiel oproti placebu na 510. deň v ORION-11 Liečebná skupina LDL-C Celkový cholesterol Non-HDL-C Apo-B Lp(a)* Priemerná východiskováhodnota v mg/dl** 105 185 136 96 107 510. deň (priemerná percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote) Placebo (n=807) 4 2 2 1 0 Inklisiran (n=810) -46 -28 -41 -38 -19 Rozdiel oproti placebu (priemer LS)(95% IS) -50(-53, -47) -30(-32, -28) -43(-46, -41) -39(-41, -37) -19(-21, -16) *540. deň; medián percentuálnej zmeny hodnôt Lp(a)**Priemerná východisková hodnota v nmol/l pre Lp(a) Cieľovú hodnotu LDL-C <1,8 mmol/l (70 mg/dl) na 510. deň dosiahlo 82 % pacientov s ASCVD liečených inklisiranom v porovnaní so 16 % pacientov pri placebe. U pacientov s rizikovým ekvivalentom ASCVD cieľovú hodnotu LDL-C <2,6 mmol/l (100 mg/dl) dosiahlo 78 % pacientov liečených inklisiranom v porovnaní s 31 % pacientov pri placebe. Zhodná a štatisticky významná (p<0,05) percentuálna zmena LDL-C oproti východiskovej hodnote do 510. dňa a časovo upravená percentuálna zmena LDL-C oproti východiskovej hodnote po 90. dni a až do 540. dňa sa pozorovala vo všetkých podskupinách bez ohľadu na východiskové demografické údaje, východiskové znaky choroby (vrátane pohlavia, veku, indexu telesnej hmotnosti, rasy a užívania statínu pri zaradení do štúdie), sprievodné ochorenia a geografické oblasti. Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia ORION-9 bola medzinárodná, multicentrická, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia trvajúca 18 mesiacov u 482 pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH). Všetci pacienti užívali maximálne tolerované dávky statínov buď s inou liečbou upravujúcou lipidy, napr. ezetimibom, alebo bez nej, a vyžadovalo sa u nich ďalšie zníženie LDL-C. Diagnóza HeFH sa určila buď genotypizáciou, alebo na základe klinických kritérií („definitívna FH“ buď podľa kritérií Simon Broome, alebo WHO/Dutch Lipid Network). Koprimárnymi cieľovými ukazovateľmi boli percentuálna zmena LDL-C oproti východiskovej hodnote do 510. dňa v porovnaní s placebom a časovo upravená percentuálna zmena LDL-C oproti východiskovej hodnote po 90. dni až do 540. dňa, aby sa odhadol súhrnný účinok na LDL-C v čase. Kľúčovými sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli absolútna zmena LDL-C oproti východiskovej hodnote do 510. dňa, časovo upravená absolútna zmena LDL-C oproti východiskovej hodnote po 90. dni až do 540. dňa a percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote do 510. dňa pri PCSK9, celkovom cholesterole, Apo-B a non-HDL-C. Ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali individuálnu schopnosť odpovede na inklisiran a podiel pacientov, ktorí dosiahli celkové cieľové hodnoty lipidov pre ich stupeň rizika ASCVD. Priemerný vek pri zaradení do štúdie bol 55 rokov (rozmedzie: 21 až 80 rokov), 22 % bolo vo veku ≥65 rokov, 53 % boli ženy, 94 % boli belosi, 3 % boli černosi, 3 % boli Ázijci a 3 % patrili k hispánskemu alebo latinskoamerickému etniku. Priemerná východisková hodnota LDL-C bola 4,0 mmol/l (153 mg/dl). Sedemdesiatštyri percent (74 %) užívalo vysoko intenzifikovanú statínovú liečbu, 15 % užívalo stredne intenzifikovanú statínovú liečbu a 10 % neužívalo statín. Päťdesiatdva percent (52 %) pacientov sa liečilo ezetimibom. Najčastejšie podávanými statínmi boli atorvastatín a rosuvastatín. Inklisiran významne znížil priemernú percentuálnu zmenu LDL-C oproti východiskovej hodnote do 510. dňa o 48 % v porovnaní s placebom (95% IS: -54 %, -42 %; p<0,0001) (Tabuľka 4). Inklisiran tiež významne znížil časovo upravenú percentuálnu zmenu LDL-C oproti východiskovej hodnote po 90. dni a až do 540. dňa o 44 % v porovnaní s placebom (95% IS: -48 %, -40 %; p<0,0001). Pre ďalšie výsledky, pozri Tabuľku 4. Tabuľka 4 Priemerná percentuálna zmena lipidových parametrov oproti východiskovej hodnote a rozdiel oproti placebu na 510. deň v ORION-9 Liečebná skupina LDL-C Celkový cholesterol Non-HDL-C Apo-B Lp(a)* Priemerná východisková hodnota v mg/dl** 153 231 180 124 121 510. deň (priemerná percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote) Placebo (n=240) 8 7 7 3 4 Inklisiran (n=242) -40 -25 -35 -33 -13 Rozdiel oproti placebu (priemer LS)(95% IS) -48(-54, -42) -32(-36, -28) -42(-47, -37) -36(-40, -32) -17(-22, -12) *540. deň; medián percentuálnej zmeny hodnôt Lp(a)**Priemerná východisková hodnota v nmol/l pre Lp(a) Cieľovú hodnotu LDL-C <1,8 mmol/l (70 mg/dl) na 510. deň dosiahlo 52,5 % pacientov s ASCVD liečených inklisiranom v porovnaní s 1,4 % pacientov s ASCVD pri placebe, zatiaľ čo v skupine s rizikovými ekvivalentami ASCVD dosiahlo 66,9 % pacientov liečených inklisiranom cieľovú hodnotu LDL-C <2,6 mmol/l (100 mg/dl) v porovnaní s 8,9 % pacientov pri placebe. Zhodná a štatisticky významná (p<0,05) percentuálna zmena LDL-C oproti východiskovej hodnote do 510. dňa a časovo upravená percentuálna zmena LDL-C oproti východiskovej hodnote po 90. dni a až do 540. dňa sa pozorovali vo všetkých podskupinách bez ohľadu na východiskové demografické údaje, východiskové znaky choroby (vrátane pohlavia, veku, indexu telesnej hmotnosti, rasy a užívania statínu pri zaradení do štúdie), sprievodné ochorenia a geografické oblasti. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s inklisiranom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe zvýšeného cholesterolu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).