Opzelura 15 mg/g Krém

Farmakoterapeutická skupina: Iné dermatologiká, liečivá na dermatitídy s výnimkou kortikosteroidov, ATC kód: D11AH09 Mechanizmus účinku Ruxolitinib je inhibítor Janusovej kinázy (JAK) so selektivitou izoforiem JAK1 a JAK2.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Intracelulárna signalizácia JAK zahŕňa aktiváciu STAT (signálne transduktory a aktivátory transkripcie) na cytokínových receptoroch a nadväzujúcu moduláciu génovej exprimácie. Predpokladá sa, že autoimunitné IFNγ produkujúce cytotoxické T-lymfocyty priamo zodpovedajú za deštrukciu melanocytov pri vitiligu u ľudí. Aktivácia cytotoxických lymfocytov na koži s léziami je sprostredkovaná cytokínmi závislými od IFNγ, ako je CXCL10. „Downstream“ signalizácia IFNγ je závislá od JAK1/2 a liečba ruxolitinibom znižuje hladiny CXCL10 u pacientov s vitiligom. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť Do dvoch dvojito zaslepených, randomizovaných, nosičom kontrolovaných štúdií s identickým dizajnom (TRuE-V1 a TRuE-V2) bolo zaradených celkom 674 pacientov s vitiligom na tvári a celkovou telesnou oblasťou postihnutou vitiligom (na tvári a ostatných častiach tela) nepresahujúcou 10 % BSA, s rozšírením ochorenia na začiatku štúdie v rozsahu od 3,2 % do 10,1 % BSA, vo veku 12 rokov a starších (10,7 % pacientov bolo vo veku 12 až 17 rokov a 6,7 % bolo vo veku 65 rokov a starších). Ženy tvorili 53,1 % pacientov, 81,9 % pacientov boli belosi, 4,7 % černosi a 4,2 % Ázijci. Väčšina pacientov mala typ pleti podľa Fitzpatrickovej škály III, IV, V alebo VI (67,5 %). V oboch štúdiách pacientov randomizovali v pomere 2:1 na liečbu krémom ruxolitinibu alebo aplikáciu nosiča dvakrát denne počas 24 týždňov s postihnutou BSA neprekračujúcou 10 %, po nich nasledovalo ďalších 28 týždňov liečby krémom ruxolitinibu dvakrát denne. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol podiel pacientov, ktorí dosiahli 75 % repigmentácie v tvárovom indexe skórovania oblasti postihnutej vitiligom (Facial Vitiligo Area Scoring Index, F-VASI75) v 24. týždni. Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali podiel pacientov, ktorí dosiahli 90 % repigmentácie v F-VASI (F-VASI90), 50 % zlepšenie celkového telového indexu skórovania oblasti postihnutej vitiligom (Total body Vitiligo Area Scoring Index, T-VASI50) a skóre stupnice nápadnosti vitiliga (Vitiligo Noticeability Scale, VNS) 4 z 5 (vitiligo „oveľa menej nápadné“ alebo „už nenápadné“). V oboch štúdiách sa pozorovala repigmentácia liečených lézií vitiliga a superiorita krému s obsahom ruxolitinibu nad nosičovým krémom, ako preukázali štatisticky významné rozdiely v mierach odpovede na F-VASI75/90, T-VASI50 a skóre VNS 4 z 5 v 24. týždni (tabuľka 2). Rozdiel v liečebnom účinku oproti nosiču sa numericky objavil už v 12. týždni. Pokračujúca repigmentácia hodnotená podľa stupnice VASI a VNS sa pozorovala do 52. týždňa u pacientov, ktorí od začiatku štúdie nepretržite pokračovali v aplikovaní krému s obsahom ruxolitinibu dvakrát denne. Podiely pacientov, ktorí dosiahli F-VASI75 počas 52-týždňového liečebného obdobia v združených údajoch zo štúdií TRuE-V1 a TRuE-V2, sú zobrazené na obrázku 1. Podobné odpovede na liečbu v 52. týždni sa pozorovali u pacientov, ktorí prešli z nosiča na ruxolitinib (obrázok 1). Tabuľka 2: Percento pacientov s vitiligom, ktorí dosiahli primárny a kľúčové sekundárne koncové ukazovatele v 24. týždni (Intent-To-Treat) a TRuE-V1 TRuE-V2 Opzelura Nosič Opzelura Nosič (N = 221) (N = 109) (N = 222) (N = 109) F-VASI75 (%) 29,8 7,4 30,9 11,4 Rozdiel v mierach odpovede (95 % IS) 22,3 b (14,214; 30,471) - 19,5 c (10,537; 28,420) - F-VASI90 (%) 15,3 2,2 16,3 1,3 Rozdiel v mierach odpovede (95 % IS) 13,2 d (7,497; 18,839) - 15,0 e (9,250; 20,702) - T-VASI50 (%) 20,6 5,1 23,9 6,8 Rozdiel v mierach odpovede (95 % IS) 15,5 d (8,339; 22,592) - 17,1 c (9,538; 24,721) - VNS 4 alebo 5 (%) 24,5 3,3 20,5 4,9 Rozdiel v mierach odpovede (95 % IS) 21,2 c (14,271; 28,143) - 15,5 d (8,515; 22,561) - a Primárne a kľúčové sekundárne výsledky sa upravili metódou viacnásobnej imputácie. b Hodnota p < 0,0001 c Hodnota p < 0,001 d Hodnota p < 0,005 e Hodnota p < 0,01 Obrázok 1: Podiel pacientov, ktorí dosiahli F-VASI75 počas 52-týždňového liečebného obdobia (Intent-To-Treat) – združené údaje zo štúdií TRuE-V1 a TRuE-V2 V 52. týždni sa v združenej populácii ITT pozorovala miera odpovede na F-VASI90, T-VASI50 a VNS 30,3 %, 51,1 % a 36,3 % v uvedenom poradí. Pretrvávanie odpovede Do dvojito zaslepenej, nosičom kontrolovanej, randomizovanej štúdii fázy 3 prerušenia liečby a predĺženia liečby s krémom s ruxolitinibom dvakrát denne bolo zaradených 458 spôsobilých pacientov s vitiligom, ktorí ukončili jednu z materských štúdií používajúcich ruxolitinib (TRuE-V1 a TRuE-V2; 52. týždeň). Pacienti boli priradení buď do kohorty A alebo B, s časom sledovania až 104 týždňov. Kohorta A pozostávala zo 116 pacientov, ktorí dosiahli ≥ F-VASI90 v 52. týždni materskej štúdie. Títo pacienti boli znovu randomizovaní buď do skupiny s ruxolitinibom alebo nosičom (t.j. prerušenie liečby) na skúmanie relapsu (< F-VASI75). Relaps sa vyskytol u 15 % pacientov s skupine s ruxolitinibom a u 29 % pacientov v skupine s nosičom. V tejto skupine sa väčšina prípadov relapsu (9/16) vyskytla počas prvých 4 mesiacov po ukončení liečby krémom ruxolitinibu. Zo 16 pacientov v skupine s nosičom, u ktorých sa vyskytol relaps a ktorí boli opakovane liečení, viedla opakovaná liečba k znovuzískaniu F-VASI75 u 12 (75 %) pacientov za medián 12 týždňov a F-VASI90 znovu získalo 11 (69 %) pacientov za medián 15 týždňov. Kohorta B pozostávala z 342 pacientov, ktorí dosiahli < F-VASI90 v 52. týždni materskej štúdie. Títo pacienti pokračovali v otvorenej liečbe ruxolitinibom. V 104. týždni dosiahlo z pacientov pôvodne randomizovaných na krém ruxolitinibu dvakrát denne 66 % F-VASI75 a 34 % dosiahlo F-VASI90. Bezpečnosť Bezpečnosť počas dlhodobej predĺženej štúdie do 104 týždňov kumulatívne zodpovedala profilu hlásenému v materských štúdiách do 52 týždňov. Pediatrická populácia Do pivotných štúdií sa zaradilo celkom 72 dospievajúcich (12 až < 18 rokov, n = 55 krém s ruxolitinibom, n = 17 nosič). Dospievajúci liečení ruxolitinibom preukázali rovnaké miery odpovede v primárnych a kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľoch v 24. týždni ako dospelí vo veku 18-65 rokov. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Opzelurou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu vitiliga (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).