Blenrep 100 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FX15. Mechanizmus účinku Belantamab-mafodotín je humanizovaná monoklonálna protilátka IgG1 kappa konjugovaná s cytotoxickou látkou mcMMAF.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Belantamab-mafodotín sa naviaže na BCMA nachádzajúci sa na povrchu bunky a je rýchlo internalizovaný. Keď je vo vnútri nádorovej bunky, uvoľní sa cytotoxická látka (cys-mcMMAF), ktorá naruší mikrotubulárnu sieť, čo vedie k zastaveniu bunkového cyklu a k apoptóze. Protilátka tiež podporuje pritiahnutie a aktiváciu imunitných efektorových buniek, a tak usmrcuje nádorové bunky prostredníctvom bunkami sprostredkovanej cytotoxicity závislej od protilátky a fagocytózy. Apoptóza indukovaná belantamab-mafodotínom je sprevádzaná markermi imunogenickej bunkovej smrti, ktorá môže prispievať k adaptívnej imunitnej odpovedi na nádorové bunky. Farmakodynamické účinky Elektrofyziológia srdca Belantamab-mafodotín alebo cys-mcMMAF nespôsobili významné predĺženie QTc intervalu (> 10 ms) v dávkach do 3,4 mg/kg jedenkrát každé 3 týždne. Imunogenita Protilátky proti lieku (anti-drug antibodies, ADA) boli zistené zriedkavo. Nepozorovali sa žiadne dôkazy o vplyve ADA na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť. Klinická účinnosť a bezpečnosť Štúdia DREAMM-7: belantamab-mafodotín v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom Účinnosť a bezpečnosť belantamab-mafodotínu v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom (BVd) boli skúmané v multicentrickej, randomizovanej (1:1), otvorenej štúdii fázy 3, ktorá sa uskutočnila u pacientov s mnohopočetným myelómom (MM), u ktorých došlo k relapsu po liečbe aspoň jednou predchádzajúcou líniou liečby. V ramene BVd (n = 243) pacienti dostávali belantamab-mafodotín v dávke 2,5 mg/kg intravenóznou infúziou každé 3 týždne v 1. deň každého cyklu; 1,3 mg/m 2 bortezomibu (subkutánne) v 1., 4., 8. a 11. deň 1. až 8. cyklu (21-dňové cykly); a 20 mg dexametazónu (intravenóznou infúziou alebo perorálne) v deň liečby bortezomibom a deň po liečbe. V ramene s daratumumabom, bortezomibom a dexametazónom (DVd) (n = 251) dostávali pacienti 16 mg/kg daratumumabu (i.v.) v 21-dňových cykloch: každý týždeň počas 1. až 3. cyklu a každé 3. týždne počas 4. až 8. cyklu. Schémy pre dexametazón a bortezomib boli v oboch ramenách rovnaké. Liečba pokračovala v oboch ramenách až do progresie ochorenia, úmrtia, neprijateľnej toxicity, odvolania súhlasu alebo ukončenia štúdie. Pacienti boli stratifikovaní podľa revidovaného Medzinárodného prognostického systému (Revised International Staging System, R-ISS), pred expozíciou bortezomibu a podľa počtu predchádzajúcich línií liečby. Kľúčovými kritériami pre zaradenie do štúdie boli potvrdená diagnóza MM podľa kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny pre myelóm (International Myeloma Working Group, IMWG), predchádzajúca liečba aspoň 1 predchádzajúcou líniou liečby MM a zdokumentovaná progresia ochorenia počas poslednej liečby alebo po nej. Pacienti boli vylúčení, ak netolerovali bortezomib, boli refraktérni na bortezomib podávaný dvakrát týždenne, boli predtým liečení liečbou namierenou proti BCMA, mali pretrvávajúcu periférnu neuropatiu ≥ 2. stupňa alebo neuropatickú bolesť alebo mali aktuálne ochorenie rohovkového epitelu s výnimkou miernej bodkovitej keratopatie. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS), hodnotené zaslepenou nezávislou hodnotiacou komisiou (Independent Review Committee, IRC) na základe kritérií IMWG pre MM. V štúdii DREAMM-7 bola hodnotená účinnosť u celkovo 494 pacientov. Východiskové demografické údaje a charakteristiky boli v oboch ramenách podobné a zahŕňali: medián veku: 65 rokov (36 % vo veku 65 – 74 rokov a 14 % vo veku 75 rokov a viac); 55 % mužov, 45 % žien; 83 % belochov, 12 % ázijcov, 4 % černochov, < 1 % zmiešanej rasy; štádium R-ISS pri skríningu I (41 %), II (53 %), III (5 %); 28 % vysoké cytogenetické riziko, medián počtu 1 predchádzajúcej línie liečby; 8 % s prítomným extramedulárnym ochorením (extramedullary disease, EMD); a u tých, ktorí dostali liečbu (n = 488) bol výkonnostný stav podľa Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) 0 (48 %), 1 (48 %) alebo 2 (4 %). V ramene BVd dostalo 90 % pacientov predchádzajúcu liečbu inhibítormi proteazómu (bortezomib, karfilzomib, ixazomib), 81 % pacientov dostalo predchádzajúcu imunomodulačnú liečbu (lenalidomid, talidomid, pomalidomid) a 67 % pacientov predtým podstúpilo autológnu transplantáciu kmeňových buniek (autologous stem cell transplantation, ASCT). 9 % pacientov bolo refraktérnych na liečbu inhibítormi proteazómu a 39 % pacientov bolo refraktérnych na imunomodulačnú liečbu. V ramene DVd 86 % pacientov dostalo predchádzajúcu liečbu inhibítormi proteazómu (bortezomib, karfilzomib, ixazomib), 86 % pacientov dostalo predchádzajúcu imunomodulačnú liečbu (lenalidomid, talidomid, pomalidomid) a 69 % pacientov predtým podstúpilo autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT). Desať percent pacientov bolo refraktérnych na liečbu inhibítormi proteazómu a 41 % pacientov bolo refraktérnych na imunomodulačnú liečbu. Pacienti liečení belantamab-mafodotínom v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom mali štatisticky významné zlepšenie PFS, celkového prežívania (OS) a miery negativity minimálnej reziduálnej choroby (minimal residual disease, MRD) v porovnaní s daratumumabom, bortezomibom a dexametazónom. Výsledky účinnosti v čase prvej priebežnej analýzy (uzávierka údajov 2. októbra 2023), s výnimkou OS, pre ktoré sú použité údaje z druhej priebežnej analýzy s uzávierkou údajov (7. októbra 2024), sú uvedené v tabuľke 6 a na obrázkoch 1 a 2. Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v štúdii DREAMM-7 Belantamab-mafodotín plus bortezomib a dexametazón(BVd) a n = 243 Daratumumab plus bortezomib a dexametazón (DVd) a n = 251 Primárny cieľový ukazovateľ Prežívanie bez progresie (Progression-free survival, PFS) b Počet (%) pacientov s udalosťou 91 (37) 158 (63) Medián v mesiacoch (95 % IS) c 36,6 (28,4; NR) 13,4 (11,1; 17,5) Pomer rizík (95 % IS) d 0,41 (0,31; 0,53) Belantamab-mafodotín plus bortezomib a dexametazón(BVd) a n = 243 Daratumumab plus bortezomib a dexametazón (DVd) a n = 251 p-hodnota e <0,00001 Sekundárne cieľové ukazovatele Celkové prežívanie (Overall survival, OS) Počet (%) pacientov s udalosťou 68 (28) 103 (41) Medián v mesiacoch (95 % IS) NR (NR, NR) NR (41, NR) Pomer rizík (95 % IS) 0,58 (0,43; 0,79) p-hodnota 0,00023 Miera negativity minimálnej reziduálnej choroby (Minimal residual disease, MRD) b,f,g Percento pacientov, (95 % IS) 24,7 (19,4; 30,6) 9,6 (6,2; 13,9) p-hodnota h <0,00001 IS = Interval spoľahlivosti; NR = Nedosiahnuté (Not reached). a Údaje o účinnosti sú založené na populácii so zámerom liečiť (intent-to-treat, ITT). b Odpoveď bola založená na IRC podľa kritérií IMWG. c Metódou Brookmeyer a Crowleyho. d Na základe stratifikovaného Coxovho regresného modelu. e Jednostranná p-hodnota založená na stratifikovanom log-rank teste. f Pre pacientov s úplnou odpoveďou alebo lepšou. g Hodnotené sekvenovaním novej generácie (Next Generation Sequencing, NGS) na prahovej hodnote 10 -5 . h Obojstranná p-hodnota založená na stratifikovanom Cochran-Mantel-Haenszelovom teste. Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa IRC v štúdii DREAMM-7 Pravdepodobnosť prežívania bez progresie 1.0 Liečba Belantamab-mafodotín + Bortezomib/Dexametazón Daratumumab + Bortezomib/Dexametazón 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 Počet ohrozených osôb (počet udalostí) Belantamab-mafodotín + Bortezomib/Dexamethasone Daratumumab + Bortezomib/Dexamethasone 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 Čas od randomizácie (mesiace) Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania v štúdii DREAMM-7 Liečba Pravdepodobnosť celkového prežívania Benlantamab-mafodotín + Bortezomib/Dexametazón Daratumumab + Bortezomib/Dexametazón Počet ohrozených osôb (počet udalostí) Belantamab-mafodotín + Bortezomib/Dexametazón Daratumumab + Bortezomib/Dexametazón Čas od randomizácie (mesiace) Štúdia DREAMM-8: belantamab-mafodotín v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom Účinnosť a bezpečnosť belantamab-mafodotínu v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom (BPd) sa skúmali v multicentrickej, randomizovanej (1:1), otvorenej štúdii fázy 3, ktorá sa uskutočnila u pacientov s mnohopočetným myelómom (MM), u ktorých došlo k relapsu po liečbe aspoň jednou predchádzajúcou líniou liečby vrátane lenalidomidu. V BPd ramene (n = 155) dostávali pacienti 2,5 mg/kg belantamab-mafodotínu intravenóznou infúziou jedenkrát v 1. deň 1. cyklu (28-dňový cyklus), po ktorom nasledoval 1,9 mg/kg belantamab- mafodotínu intravenóznou infúziou každé 4 týždne v 1. deň 2. cyklu a ďalších (28-dňové cykly); 4 mg pomalidomidu (perorálne [PO]) podávaného v 1. až 21. deň; a 40 mg dexametazónu perorálne v 1., 8., 15. a 22. deň vo všetkých cykloch (28-dňové cykly). V ramene s pomalidomidom, bortezomibom a dexametazónom (PVd) (N = 147) boli 4 mg pomalidomidu podávané perorálne každé 3 týždne v 1. až 14. deň vo všetkých cykloch (21-dňové cykly); 1,3 mg/m 2 bortezomibu boli podávané subkutánne v 1., 4., 8. a 11. deň v 1 až 8 cykle a v 1. a 8. deň v cykle ≥ 9 (21-dňové cykly). 20 mg dexametazónu PO boli podávané v deň podania bortezomibu a deň po ňom. Dávka dexametazónu v každom ramene bola znížená na polovicu u pacientov vo veku 75 rokov a starších. Liečba v oboch ramenách pokračovala až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity, odvolania súhlasu, začatia inej protirakovinovej liečby alebo ukončenia štúdie/úmrtia. Pacienti boli stratifikovaní podľa počtu predchádzajúcich línií liečby, predchádzajúcej expozície bortezomibu, predchádzajúcej liečby anti- CD38 a statusu podľa Medzinárodného prognostického systému (International Staging System, ISS). Kľúčové kvalifikačné kritériá zahŕňali potvrdenú diagnózu MM podľa kritérií IMWG, predchádzajúcu liečbu aspoň 1 predchádzajúcou líniou liečby MM vrátane lenalidomidu a zdokumentovanú progresiu ochorenia počas ich poslednej liečby alebo po nej. Pacienti boli vylúčení, ak predtým dostali liečbu pomalidomidom alebo ho netolerovali, boli predtým liečení liečbou namierenou proti BCMA alebo mali aktuálne ochorenie rohovky s výnimkou miernej bodkovitej keratopatie. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo PFS hodnotené zaslepenou IRC na základe kritérií IMWG pre MM. Celkovo 302 pacientov bolo hodnotených z hľadiska účinnosti v štúdii DREAMM-8. Východiskové demografické údaje a charakteristiky boli v oboch ramenách podobné a zahŕňali: medián veku: 67 rokov (43 % vo veku 65 – 74 rokov a 18 % vo veku 75 rokov alebo starší); 60 % mužov, 40 % žien; 86 % belochov, 12 % ázijcov, < 1 % pôvodných obyvateľov Havaja alebo iných obyvateľov tichomorských ostrovov, < 1 % zmiešanej rasy; štádium ISS pri skríningu I (59 %), II (26 %), III (15 %); 33 % vysoké cytogenetické riziko, medián počtu 1 predchádzajúcej línie liečby; 10 % s prítomnou EMD; a u tých, ktorí dostali liečbu (N = 295), ECOG PS 0 (55 %), 1 (42 %) alebo 2 (3 %). V ramene BPd dostalo 100 % pacientov predchádzajúcu imunomodulačnú liečbu (lenalidomid, talidomid), 90 % pacientov dostalo predchádzajúcu liečbu inhibítormi proteazómu (bortezomib, karfilzomib, ixazomib), 25 % pacientov dostalo predchádzajúcu liečbu anti-CD38 (daratumumab, isatuximab) a 64 % pacientov predtým podstúpilo ASCT. 82 % pacientov bolo refraktérnych na imunomodulačnú liečbu, 26 % pacientov bolo refraktérnych na liečbu inhibítormi proteazómu a 23 % pacientov bolo refraktérnych na liečbu anti-CD38. V ramene PVd dostalo 100 % pacientov predchádzajúcu imunomodulačnú liečbu (lenalidomid, talidomid), 93 % pacientov dostalo predchádzajúcu liečbu inhibítormi proteazómu (bortezomib, karfilzomib, ixazomib), 29 % pacientov dostalo predchádzajúcu liečbu anti-CD38 (daratumumab, isatuximab, anti-CD38) a 56 % pacientov predtým podstúpilo ASCT. 76 % pacientov bolo refraktérnych na imunomodulačnú liečbu, 24 % pacientov bolo refraktérnych na liečbu inhibítormi proteazómu a 24 % pacientov bolo refraktérnych na liečbu anti-CD38. Pacienti liečení belantamab-mafodotínom v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom mali štatisticky významné zlepšenie PFS v celkovej populácii v porovnaní s pomalidomidom, bortezomibom a dexametazónom. Výsledky účinnosti v čase prvej priebežnej analýzy (uzávierka údajov 29. januára 2024) sú uvedené v tabuľke 7 a na obrázkoch 3 a 4. Tabuľka 7: Výsledky účinnosti v štúdii DREAMM-8 Belantamab- mafodotín plus pomalidomid a dexametazón (BPd) a N = 155 Pomalidomid plus bortezomib a dexametazón (PVd) a N = 147 Primárny cieľový ukazovateľ Prežívanie bez progresie (Progression-free survival, PFS) b Počet (%) pacientov s udalosťou 62 (40) 80 (54) Medián v mesiacoch (95 % IS) c,d,e NR (20,6; NR) 12,7 (9,1; 18,5) Pomer rizík (95 % IS) f 0,52 (0,37; 0,73) p-hodnota g <0,001 Sekundárne cieľové ukazovatele h Celkové prežívanie (Overall survival, OS) Počet (%) pacientov s udalosťou 49 (32) 56 (38) Medián v mesiacoch (95 % IS) c NR (33; NR) NR (25,2; NR) Pomer rizík (95 % IS) f 0,77 (0,53; 1,14) Miera negativity minimálnej reziduálnej choroby (Minimal residual disease, MRD) b,i,j Percento pacientov (95% IS) 23,9 (17,4; 31,4) 4,8 (1,9; 9,6) IS = Interval spoľahlivosti; NR = Nedosiahnuté (Not reached). a Údaje o účinnosti sú založené na populácii so zámerom liečiť (intent-to-treat, ITT). b Odpoveď bola založená na IRC podľa kritérií IMWG. c Metódou Brookmeyer a Crowleyho. d Medián sledovania 21,8 mesiaca. e V čase uzávierky údajov (29. januára 2024). f Na základe stratifikovaného Coxovho regresného modelu. g Jednostranná p-hodnota založená na stratifikovanom log-rank teste. h Výsledky nedosiahli štatistickú významnosť. i Pre pacientov s úplnou odpoveďou alebo lepšou. j Hodnotené sekvenovaním novej generácie (Next Generation Sequencing, NGS) na prahovej hodnote 10 -5 . Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa IRC v štúdii DREAMM-8 1.0 Liečba Belantamab-mafodotín + Pomalidomid/Dexametazón Pomalidomid + Bortezomib/Dexametazón Pravdepodobnosť prežívania bez progresie 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 Počet ohrozených osôb (počet udalostí) Belantamab-mafodotín + Pomalidomid/Dexametazón Pomalidomid + Bortezomib/Dexametazón Čas od randomizácie (mesiace) Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania v štúdii DREAMM-8 1.0 Liečba Belantamab-mafodotín + Pomalidomid/Dexametazón Pomalidomid + Bortezomib/Dexametazón Pravdepodobnosť celkového prežívania 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 Počet ohrozených osôb (počet udalostí) Belanatamab-mafodotín + Pomalidomid/Dexametazón Pomalidomid + Bortezomib/Dexametazón Čas od randomizácie (mesiace) Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Blenrepom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s mnohopočetným myelómom (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).