Trodelvy 200 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátka-liečivo, iné monoklonálne protilátky, ATC kód: L01FX17. Mechanizmus účinku Sacituzumab govitekan sa viaže na rakovinové bunky exprimujúce Trop-2 a zabudováva sa do nich s následným uvoľnením SN-38 z hydrolyzovateľnej väzby. SN-38 interaguje s topoizomerázou I a bráni opätovnému spojeniu jednotlivých vlákien oddelených vplyvom topoizomerázy I. Výsledné poškodenie DNA vedie k apoptóze a smrti buniek. Klinická účinnosť a bezpečnosť Neresekovateľný alebo metastatický trojito negatívny karcinóm prsníka (ASCENT) Účinnosť a bezpečnosť sacituzumabu govitekanu bola hodnotená v medzinárodnej multicentrickej, otvorenej, randomizovanej štúdii fázy 3 ASCENT (IMMU-132-05), ktorá sa vykonala u 529 pacientov s neresekovateľným lokálne pokročilým alebo metastatickým trojito negatívnym karcinómom prsníka (mTNBC), u ktorých došlo k relapsu po najmenej dvoch predchádzajúcich chemoterapiách (bez hornej hranice) karcinómu prsníka. Predchádzajúca adjuvantná alebo neoadjuvantná liečba viac lokalizovaného ochorenia je kvalifikovaná ako jeden z požadovaných predchádzajúcich režimov v prípade, že sa do 12 mesiacov po dokončení chemoterapie vyvinulo neresekovateľné, lokálne pokročilé alebo metastatické ochorenie. Všetci pacienti dostali predchádzajúcu liečbu taxánmi buď v adjuvantnom, neoadjuvantnom, alebo pokročilom štádiu, pokiaľ neboli u nich kontraindikované alebo netolerovali taxány. Inhibítory poly-(ADP-ribóza) polymerázy (PARP) boli povolené ako jedna z dvoch predchádzajúcich chemoterapií u pacientov s dokumentovanou zárodočnou mutáciou BRCA1/BRCA2. Pacienti boli randomizovaní (1:1) na podávanie sacituzumabu govitekanu 10 mg/kg vo forme intravenóznej infúzie v 1. a 8. deň 21-dňového liečebného cyklu alebo na liečbu podľa voľby lekára (Treatment of Physician’s Choice, TPC), ktorá sa dávkovala na základe plochy povrchu tela a podľa schválených informácií o lieku. TPC bola určená skúšajúcim pred randomizáciou z jedného z nasledujúcich režimov s jedným liečivom: eribulín (n = 139), kapecitabín (n = 33), gemcitabín (n = 38) alebo vinorelbín (okrem prípadov, kedy mal pacient neuropatiu ≥ 2. stupňa, n = 52). Vhodní boli pacienti so stabilnými metastázami do mozgu (vopred liečení, bez progresie, bez antikonvulzív a so stabilnou dávkou kortikosteroidov počas najmenej 2 týždňov). Zobrazenie magnetickou rezonanciou (Magnetic resonance imaging, MRI) na určenie metastáz do mozgu sa vyžadovalo len u pacientov s potvrdenými alebo predpokladanými metastázami do mozgu. Pacienti s potvrdenou Gilbertovou chorobou, chorobou postihujúcou len kosti, anamnézou nestabilnej angíny pectoris, infarktu myokardu alebo kongestívneho zlyhávania srdca, aktívnym chronickým zápalovým ochorením čriev alebo gastrointestinálnou (GI) perforáciou, vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV), aktívnou infekciou hepatitídy B alebo C, pacienti do 30 dní od zaočkovania živou vakcínou alebo pacienti, ktorí predtým dostávali irinotekan, boli vylúčení. Pacienti boli liečení až do progresie ochorenia alebo do výskytu neprijateľných toxických účinkov. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola miera prežívania bez progresie (progression-free survival, PFS) u pacientov bez metastáz do mozgu na začiatku (t. j. BMNeg) stanovená zaslepenou, nezávislou, centralizovanou kontrolnou skupinou (blinded, independent, centralised review, BICR) rádiologických špecialistov pomocou kritérií hodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) verzie 1.1. Medzi sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti patrili PFS podľa BICR pre celú populáciu vrátane všetkých pacientov s metastázami do mozgu a bez nich, miera celkového prežívania (overall survival, OS), miera objektívnej odpovede (objective response rate, ORR) a trvanie odpovede (duration of response, DOR). Primárna analýza zahŕňala 235 BMNeg pacientov v skupine so sacituzumabom govitekanom a 233 BMNeg pacientov v skupine s TPC. Analýza celkovej populácie zahŕňala 267 pacientov v skupine so sacituzumabom govitekanom a 262 pacientov v skupine s TPC. Demografické a základné charakteristiky celkovej populácie (n = 529) boli: medián veku 54 rokov (rozpätie: 27 – 82 rokov) a 81 % < 65 rokov; 99,6 % žien; 79 % belochov; 12 % černochov; medián počtu predchádzajúcich systémových terapií bol 4; 69 % predtým dostalo 2 až 3 predchádzajúce chemoterapie; 31 % predtým dostalo > 3 predchádzajúce chemoterapie; 42 % malo metastázy v pečeni; 12 % malo metastázy do mozgu alebo anamnézu metastáz do mozgu; 8 % bolo pozitívnych na mutáciu BRCA1/BRCA2; stav BRCA bol k dispozícii u 339 pacientov. Pri vstupe do štúdie mali všetci pacienti výkonnostný stav podľa ECOG 0 (43 %) alebo 1 (57 %). Medián času od diagnostikovania 4. štádia do zaradenia do štúdie bol 16,2 mesiaca (rozsah: –0,4 až 202,9 mesiaca). Najčastejšími predchádzajúcimi chemoterapiami boli chemoterapie obsahujúce cyklofosfamid (83 %), antracyklín (83 %) vrátane doxorubicínu (53 %), paklitaxel (78 %), karboplatinu (65 %), kapecitabín (67 %), gemcitabín (36 %), docetaxel (35 %) a eribulín (33 %). Celkovo 29 % pacientov bolo predtým liečených PD-1/PD-L1. Trinásť percent pacientov v skupine so sacituzumabom govitekanom v celkovej populácii dostalo predtým iba 1 líniu systémovej liečby pri výskyte metastáz. Výsledky účinnosti v populácii BMNeg preukázali štatisticky významné zlepšenie pri sacituzumabe govitekane v porovnaní s TPC pri PFS a OS s pomermi rizika (hazard ratios, HR) 0,41 (n = 468; 95 % IS: 0,32, 0,52; hodnota p: < 0,0001) a 0,48 (n = 468; 95 % IS: 0,38, 0,59; hodnota p: < 0,0001). Medián PFS u pacientov liečených sacituzumabom govitekanom bol 5,6 mesiaca v porovnaní s 1,7 mesiacmi u pacientov liečených TPC; medián OS u pacientov liečených sacituzumabom govitekanom bol 12,1 mesiaca v porovnaní s 6,7 mesiacmi u pacientov liečených TPC. Výsledky účinnosti v celkovej populácii boli zhodné s populáciou BMNeg vo vopred špecifikovanej záverečnej analýze (záverečný termín 11. marca 2020) a sú zhrnuté v tabuľke 4. Tabuľka 4: Cieľové ukazovatele účinnosti (celková populácia) – vopred špecifikovaná záverečná analýza Vopred špecifikovaná záverečná analýza(záverečný termín 11. marca 2020) Sacituzumab govitekan n = 267 Liečba podľa voľby lekára(TPC)n = 262 Miera prežívania bez progresie 1 Počet udalostí (%) 190 (71,2) 171 (65,3) Vopred špecifikovaná záverečná analýza(záverečný termín 11. marca 2020) Sacituzumab govitekan n = 267 Liečba podľa voľby lekára(TPC)n = 262 Medián PFS v mesiacoch (95 % IS) 4,8(4,1; 5,8) 1,7(1,5; 2,5) Pomer rizika (95 % IS) 0,43 (0,35; 0,54) hodnota p 2 < 0,0001 Miera celkového prežívania Počet úmrtí (%) 179 (67,0) 206 (78,6) Medián OS v mesiacoch (95 % IS) 11,8(10,5; 13,8) 6,9(5,9; 7,7) Pomer rizika (95 % IS) 0,51 (0,41; 0,62) hodnota p 2 < 0,0001 Celková miera odpovede (ORR) Počet pacientov s odpoveďou (%) 83 (31) 11 (4) Miera pravdepodobnosti (95 % IS) 10,99 (5,66; 21,36) hodnota p 3 < 0,0001 Úplná odpoveď, n (%) 10 (4) 2 (1) Čiastočná odpoveď, n (%) 73 (27) 9 (3) Trvanie odpovede (DOR) Medián DOR v mesiacoch(95 % IS) 6,3(5,5; 9,0) 3,6(2,8, NE) PFS je definované ako čas od dátumu randomizácie do dátumu prvej rádiologicky potvrdenej progresie ochorenia alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo nastane skôr. Stratifikovaný log-rank test upravený podľa stratifikačných faktorov: počet predchádzajúcich chemoterapií, prítomnosť potvrdených metastáz do mozgu pri vstupe do štúdie a región. Na základe Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu. IS = interval spoľahlivosti V aktualizovanej analýze účinnosti (konečné údaje k 25. februáru 2021) boli výsledky v súlade s vopred špecifikovanou záverečnou analýzou. Medián PFS podľa BICR bol 4,8 mesiaca u pacientov liečených sacituzumabom govitekanom oproti 1,7 mesiaca u pacientov liečených TPC (HR 0,41; 95 % IS: 0,33; 0,52). Medián OS bol 11,8 mesiaca oproti 6,9 mesiaca (HR 0,51; 95 % IS: 0,42; 0,63). Kaplanove-Meierove krivky pre aktualizované PFS podľa BICR a OS sú uvedené na obrázkoch 1 a 2. Obrázok č. 1: Prežívanie bez progresie (celková populácia; konečná uzávierka databázy 25. februára 2021) podľa BICR Trodelvy TPC Cenzurované Pravdepodobnosť PFS (%) Čas (mesiace) Počet pacientov vystavených riziku Trodelvy 267 184 135 82 55 34 23 17 11 8 5 1 0 TPC 262 86 36 12 6 3 1 1 0 0 0 0 0 Obrázok č. 2: Celkové prežívanie (celková populácia; konečná uzávierka databázy 25. februára Trodelvy TPC Cenzurované 2021) Pravdepodobnosť celkového prežívania (%) Čas (mesiace) Trodelvy 267 250 232 209 178 152 125 108 79 62 49 37 25 14 7 2 0 TPC 262 222 174 132 101 66 54 45 34 31 26 12 7 3 2 0 0 Počet pacientov vystavených riziku Analýza podskupín V analýzach podskupín bolo zlepšenie PFS a OS u pacientov liečených sacituzumabom govitekanom v porovnaní s TPC konzistentné vo všetkých podskupinách pacientov bez ohľadu na vek, rasu, stav BRCA, predchádzajúci počet systémových terapií celkovo (2 a > 2, 2-3 a > 3) a pri výskyte metastáz (1 a >1), predchádzajúcu liečbu antracyklínom alebo PDL1 a metastázy do pečene. Metastázy do mozgu Prieskumná analýza PFS a OS u pacientov s predtým liečenými stabilnými metastázami do mozgu preukázala stratifikovaný PFS HR 0,65 (n = 61; 95 % IS: 0,35; 1,22) a OS HR 0,87 (n = 61; 95 % IS: 0,47; 1,63). Medián PFS u pacientov liečených sacituzumabom govitekanom bol 2,8 mesiaca v porovnaní s 1,6 mesiacmi u pacientov liečených TPC; medián OS u pacientov liečených sacituzumabom govitekanom bol 6,8 mesiaca v porovnaní so 7,5 mesiacmi u pacientov liečených TPC. Expresia Trop-2 Vykonali sa ďalšie analýzy podskupín na vyhodnotenie účinnosti podľa hladín expresie Trop-2 v nádore a výsledky boli konzistentné naprieč rôznymi použitými metódami hodnotenia. U pacientov s nízkymi hladinami Trop-2 pomocou membránového H-skóre podľa kvartilov sa preukázal prínos sacituzumabu govitekanu v porovnaní s TPC pri PFS (HR 0,64; 95 % IS: 0,37; 1,11) a OS (HR 0,71; 95 % IS: 0,42, 1,21). Neresekovateľný alebo metastatický karcinóm prsníka pozitívny na hormonálne receptory (HR)/negatívny na receptor 2 ľudského epidermálneho rastového faktora (HER2)(TROPiCS-02) Účinnosť sacituzumabu govitekanu sa hodnotila v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej štúdii TROPiCS-02 (IMMU-132-09) zahŕňajúcej 543 pacientov s neresekovateľným lokálne pokročilým alebo metastatickým HR-pozitívnym, HER2-negatívnym (IHC 0, IHC 1+ alebo IHC 2+/ISH-) karcinómom prsníka, ktorých ochorenie progredovalo po nasledujúcich liečebných režimoch: inhibítor CDK 4/6, endokrinná liečba a taxán; pacienti dostali v minulosti najmenej dve chemoterapie na metastatické ochorenie (z ktorých jedna mohla byť podaná ako neoadjuvantná alebo adjuvantná liečba, ak ku progresii alebo recidíve došlo do 12 mesiacov po absolvovaní chemoterapie). Zo štúdie boli vylúčení pacienti s ochorením lokalizovaným iba v kostiach, aktívnym chronickým zápalovým ochorením čriev a známou anamnézou obštrukcie čriev, známou anamnézu nestabilnej angíny alebo s infarktom myokardu alebo kongestívnym zlyhávaním srdca alebo s aktívnou infekciou hepatitídy B alebo C. Pacienti boli randomizovaní (1:1) na podávanie sacituzumabu govitekanu 10 mg/kg vo forme intravenóznej infúzie v 1. a 8. deň 21-dňového cyklu (n = 272) alebo TPC (n = 271). TPC určil skúšajúci pred randomizáciou z jedného z týchto jednoliekových režimov: eribulín (n = 130), vinorelbín (n = 63), gemcitabín (n = 56) alebo kapecitabín (n = 22). Randomizácia bola stratifikovaná na základe predchádzajúcich režimov chemoterapie na metastatické ochorenie (2 oproti 3 – 4), viscerálnych metastáz (áno oproti nie) a endokrinnej liečby u metastatického ochorenia počas najmenej 6 mesiacov (áno oproti nie). Pacienti boli liečení do progresie ochorenia alebo netolerovateľnej toxicity. Primárnym cieľovým parametrom účinnosti bola miera PFS určená na základe BICR podľa RECIST v1.1. Ďalšími cieľovými parametrami účinnosti boli miery OS, ORR podľa BICR a DOR podľa BICR. Medián veku populácie v štúdii bol 56 rokov (rozsah: 27 – 86 rokov) a 26 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších. Takmer všetci pacienti boli ženy (99 %). Väčšina pacientov boli belosi (67 %); 4 % boli černosi, 3 % boli Ázijci a v 26 % bola rasa neuvedená. Pacienti dostali medián 7 (rozsah: 3 až 17) predchádzajúcich systémových režimov v akomkoľvek štádiu ochorenia a 3 (rozsah: 0 až 8) predchádzajúce režimy systémovej chemoterapie na metastatické ochorenie. Približne 42 % pacientov dostalo 2 predchádzajúce režimy chemoterapie na metastatické ochorenie v porovnaní s 58 % pacientov, ktorí dostali 3 až 4 predchádzajúce režimy chemoterapie. Väčšina pacientov dostávala endokrinnú liečbu na metastatické ochorenie ≥ 6 mesiacov (86 %). Pacienti mali výkonnostný stav ECOG 0 (44 %) alebo 1 (56 %). Deväťdesiatpäť percent pacientov malo viscerálne metastázy; 4,6 % pacientov malo stabilizované predliečené metastázy v mozgu. Sacituzumab govitekan preukázal štatisticky významné zlepšenie PFS podľa BICR a OS v porovnaní s TPC. Zlepšenie PFS podľa BICR a OS bolo vo všeobecnosti konzistentné vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 5. Tabuľka 5. Koncové ukazovatele účinnosti – vopred špecifikovaná konečná analýza Sacituzumab govitekan N = 272 TPC N = 271 Prežívanie bez progresie podľa BICR 1 Počet udalostí (%) 170 (62,5 %) 159 (58,7 %) Medián PFS v mesiacoch (95 %IS) 5,5 (4,2, 7,0) 4,0 (3,1, 4,4) Pomer rizík (95 % IS) 0,661 (0,529, 0,826) p-hodnota 2 0,0003 Miera PFS po 12 mesiacoch, %(95 % IS) 21,3 (15,2, 28,1) 7,1 (2,8, 13,9) Celkové prežívanie 3 Počet udalostí (%) 191 (70,2 %) 199 (73,4 %) Medián OS v mesiacoch (95 % IS) 14,4 (13,0, 15,7) 11,2 (10,1, 12,7) Pomer rizík (95 % IS) 0,789 (0,646, 0,964) p-hodnota 2 0,0200 Miera objektívnej odpovede podľa BICR 3 Počet pacientov s odpoveďou (%) 57 (21,0 %) 38 (14,0 %) Pomer pravdepodobnosti (95 %IS) 1,625 (1,034, 2,555) p-hodnota 0,0348 1 PFS je definované ako čas od dátumu randomizácie do dátumu prvej rádiologicky potvrdenej progresie ochorenia alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo nastane skôr (uzávierka údajov 3. januára 2022). 2 Stratifikovaný log-rank test upravený z hľadiska stratifikačných faktorov: predchádzajúce režimy chemoterapie na metastatické ochorenie (2 oproti 3 – 4), viscerálne metastázy (áno oproti nie) a endokrinná liečba u metastáz počas najmenej 6 mesiacov (áno oproti nie). 3 Na základe druhej predbežnej analýzy OS (uzávierka údajov 1. júla 2022). BICR = zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie; IS = interval spoľahlivosti V aktualizovanej analýze účinnosti s mediánom trvania sledovania do 12,8 mesiaca (uzávierka údajov 1. decembra 2022) boli výsledky konzistentné s vopred špecifikovanou konečnou analýzou. Medián PFS podľa BICR bol 5,5 mesiaca u pacientov liečených sacituzumabom govitekanom oproti 4,0 mesiaca u pacientov TPC (HR 0,65; 95 % IS: 0,53, 0,81). Medián OS bol 14,5 mesiaca oproti 11,2 mesiaca (HR 0,79; 95 % IS: 0,65, 0,95). Kaplanove-Meierove krivky pre aktualizované PFS podľa BICR a OS sú uvedené na obrázkoch 3 a 4. Trodelvy TPC Cenzurované Čas (mesiace) Počet pacientov vystavených riziku Trodelvy TPC Pravdepodobnosť preživania bez progresie (%) Obrázok 3: Prežívanie bez progresie podľa BICR (uzávierka údajov 1. decembra 2022) Trodelvy TPC Cenzurované Čas (mesiace) Počet pacientov vystavených riziku Trodelvy TPC Pravdepodobnosť celkového prežívania (%) Obrázok 4: Celkové prežívanie (uzávierka údajov 1. decembra 2022) Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so sacituzumabom govitekanom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu rakoviny prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).