Ziagen 20 mg/ml Perorálny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy, ATC kód : J05AF06.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanizmus účinku Abakavir je nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (NRTI). Je to silný selektívny inhibítor HIV-1 a HIV-2. Abakavir je intracelulárne metabolizovaný na aktívnu látku, karbovir 5´-trifosfát (TP). In vitro štúdie dokázali, že spôsob jeho účinku vo vzťahu k HIV je inhibícia HIV-vírusového enzýmu reverznej transkriptázy, čo je dej, ktorý vedie k ukončeniu reťazca a prerušeniu cyklu replikácie vírusu. Antivírusová aktivita abakaviru v bunkovej kultúre nebola antagonizovaná, keď sa podával v kombinácii s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (NRTI) didanozínom, emtricitabínom, lamivudínom, stavudínom, tenofovirom alebo zidovudínom, s nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy (NNRTI) nevirapínom alebo s inhibítorom proteázy (PI) amprenavirom. Rezistencia Rezistencia in vitro In vitro boli vyselektované izoláty HIV-1 rezistentné na abakavir, ktoré sa vyznačujú špecifickými genotypovými zmenami v oblasti kodónov reverznej transkriptázy (RT) (kodóny M184V, K65R, L74V a Y115F). Rezistencia vírusov sa in vitro vyvíja relatívne pomaly, lebo klinicky významné zvýšenie EC 50 oproti divokým kmeňom vyžaduje viacnásobné mutácie. Rezistencia in vivo (doteraz neliečení pacienti) Izoláty od väčšiny pacientov, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu pri režime obsahujúcom abakavir v pivotných klinických štúdiách, nevykazovali žiadne zmeny spojené s NRTI od východiskového stavu (45 %), alebo vykazovali len selekciu M184V alebo M184I (45 %). Celková frekvencia selekcie pre M184V alebo M184I bola vysoká (54 %) a menej častá bola selekcia L74V (5 %), K65R (1 %) a Y115F (1 %). Zistilo sa, že zahrnutie zidovudínu do režimu znižuje frekvenciu selekcie L74V a K65R za prítomnosti abakaviru (so zidovudínom: 0/40, bez zidovudínu: 15/192, 8 %). Liečba Abakavir +Combivir 1 Abakavir + lamivudín + NNRTI Abakavir + lamivudín + PI (aleboPI/ritonavir) Celkovo Počet jedincov 282 1094 909 2285 Počet virologickýchzlyhaní 43 90 158 291 Početgenotypov počas liečby 40 (100 %) 51 (100 %) 2 141 (100 %) 232 (100 %) K65R 0 1 (2 %) 2 (1 %) 3 (1 %) L74V 0 9 (18 %) 3 (2 %) 12 (5 %) Y115F 0 2 (4 %) 0 2 (1 %) M184V/I 34 (85 %) 22 (43 %) 70 (50 %) 126 (54 %) TAMs 3 3 (8 %) 2 (4 %) 4 (3 %) 9 (4 %) Combivir je kombinácia fixnej dávky lamivudínu a zidovudínu Zahŕňa tri nevirologické zlyhania a štyri nepotvrdené virologické zlyhania. Počet jedincov s ≥ 1 mutáciou súvisiacou s tymidínovými analógmi (TAM). TAMs môžu byť vyselektované, keď sú tymidínové analógy spojené s abakavirom. V metaanalýze šiestich klinických štúdií neboli TAMs vyselektované režimami obsahujúcimi abakavir bez zidovudínu (0/127), ale boli vyselektované režimami obsahujúcimi abakavir a tymidínový analóg zidovudín (22/86, 26 %). Rezistencia in vivo (pacienti, ktorí mali skúsenosti s liečbou) Klinicky významné zníženie citlivosti na abakavir bolo dokázané u klinických izolátov od pacientov s nekontrolovanou vírusovou replikáciou, ktorí boli predliečení inými nukleozidovými inhibítormi a sú na ne rezistentní. V metaanalýze piatich klinických štúdií, v ktorých sa abakavir pridal na zintenzívnenie liečby, zo 166 jedincov 123 (74 %) malo M184V/I, 50 (30 %) malo T215Y/F, 45 (27 %) malo M41L, 30 (18 %) malo K70R a 25 (15 %) malo D67N. K65R nebola prítomná a L74V a Y115F boli menej časté (≤ 3 %). Modelovanie pomocou logistickej regresie zamerané na prediktívnu hodnotu pre genotyp (upravenú podľa východiskovej plazmatickej HIV-1 RNA [vRNA], počtu CD4+ buniek, počtu a trvania predošlých antiretrovírusových terapií) ukázalo, že prítomnosť 3 alebo viacerých mutácií súvisiacich s rezistenciou na NRTI bola spojená so zníženou odpoveďou v 4. týždni (p=0,015) alebo 4 alebo viacerých mutácií v mediánovom 24. týždni (p≤0,012). Okrem toho, vnesenie komplexu do kodónu 69 alebo mutácia Q151M, zvyčajne prítomná v kombinácii s A62V, V75I, F77L a F116Y, spôsobuje vysoko-úrovňovú rezistenciu na abakavir. Východisková mutáciav reverznejtranskriptáze 4. týždeň(n = 166) n Priemerná zmena vRNA(log10 kópií/ml) Percento s< 400 kópií/ml vRNA Žiadna 15 -0,96 40 % Len M184V 75 -0,74 64 % Akákoľvek jedna mutácia súvisiacas NRTI 82 -0,72 65 % Akékoľvek dve mutácie súvisiaces NRTI 22 -0,82 32 % Akokoľvek tri mutácie súvisiaces NRTI 19 -0,30 5 % Štyri alebo viac mutácií súvisiacichs NRTI 28 -0,07 11 % Fenotypová rezistencia a skrížená rezistencia Fenotypová rezistencia na abakavir vyžaduje M184V s aspoň jednou ďalšou abakavirom vyselektovanou mutáciou, alebo M184I s viacerými TAMs. Fenotypová skrížená rezistencia na iné NRTIs len s mutáciou M184V alebo M184I je obmedzená. Zidovudín, didanozín, stavudín a tenofovir si uchovávajú svoje antiretrovírusové účinky proti takýmto variantom HIV-1. Prítomnosť M184V s K65R vyvoláva skríženú rezistenciu medzi abakavirom, tenofovirom, didanozínom a lamivudínom a M184V s L74V vyvoláva skríženú rezistenciu medzi abakavirom, didanozínom a lamivudínom. Prítomnosť M184V s Y115F vyvoláva skríženú rezistenciu medzi abakavirom a lamivudínom. Náležité používanie abakaviru sa môže riadiť pomocou v súčasnosti odporúčaných algoritmov rezistencie. Skrížená rezistencia medzi abakavirom a antiretrovirotikami z iných tried (napr. PIs alebo NNRTIs) je nepravdepodobná. Klinická účinnosť a bezpečnosť Prínos Ziagenu dokazujú hlavne výsledky štúdií uskutočnených u dospelých pacientov doteraz neliečených antiretrovirotikami s použitím dávkovacej schémy Ziagenu 300 mg dvakrát denne v kombinácii so zidovudínom a lamivudínom. Podávanie dvakrát denne (300 mg): Doteraz neliečení dospelí U dospelých, ktorí boli liečení abakavirom v kombinácii s lamivudínom a zidovudínom bol podiel pacientov s nedetegovateľnou vírusovou záťažou (< 400 kópií/ml) približne 70 % (analýza všetkých randomizovaných subjektov, (intention to treat, ITT) po 48 týždňoch) so zodpovedajúcim vzostupom počtu CD4 buniek. Jedna randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia u dospelých porovnávala kombináciu abakaviru, lamivudínu a zidovudínu s kombináciou indinaviru, lamivudínu a zidovudínu. Z dôvodu vysokého podielu predčasného ukončenia účasti v štúdii (do 48. týždňa ukončilo randomizovanú liečbu 42 % pacientov) nie je možné vyvodiť definitívny záver týkajúci sa ekvivalencie medzi terapeutickými režimami ku 48. týždňu. Hoci medzi režimami obsahujúcimi abakavir a indinavir bol pozorovaný podobný protivírusový účinok, pokiaľ ide o podiel pacientov s nedetegovateľnou vírusovou záťažou (≤ 400 kópií/ml; pri analýze ITT 47 % pacientov pridelených k liečbe kombináciou obsahujúcou abakavir oproti 49 % pacientov liečených kombináciou obsahujúcou indinavir; pri analýze skutočne odliečených subjektov (as treated, AT) 86 % pacientov liečených kombináciou obsahujúcou abakavir oproti 94 % pacientov liečených kombináciou obsahujúcou indinavir, výsledky favorizovali kombináciu s indinavirom, obzvlášť v subpopulácii pacientov s vysokou vírusovou záťažou (s bazálnou hodnotou > 100 000 kópií/ml); pri analýze ITT 46 % pacientov pridelených k liečbe kombináciou obsahujúcou abakavir oproti 55 % pacientov pridelených k liečbe kombináciou obsahujúcou indinavir; pri analýze AT 84 % pacientov liečených kombináciou abakavir oproti 93 % liečených kombináciou obsahujúcou indinavir). V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii (CNA30024) boli 654 HIV-infikovaní pacienti doteraz neliečení antiretrovirotikami randomizovaní, aby užívali buď abakavir 300 mg dvakrát denne, alebo zidovudín 300 mg dvakrát denne, oba v kombinácii s lamivudínom 150 mg dvakrát denne a efavirenzom 600 mg jedenkrát denne. Dĺžka trvania dvojito zaslepenej liečby bola najmenej 48 týždňov. V populácii pre analýzu všetkých randomizovaných subjektov (ITT) dosiahlo virologickú odpoveď plazmatickej HIV-1 RNA ≤ 50 kópií/ml do 48. týždňa 70 % pacientov v skupine s abakavirom oproti 69 % v skupine so zidovudínom (bodový odhad pre rozdiel liečby: 0,8, 95 % CI -6,3, 7,9). V analýze skutočne odliečených subjektov (AT) bol rozdiel medzi oboma liečebnými skupinami zreteľnejší (88 % pacientov v skupine s abakavirom oproti 95 % pacientov v skupine so zidovudínom (bodový odhad pre rozdiel liečby: -6,8, 95 % CI -11,8, -1,7). Obe analýzy však boli zlúčiteľné so záverom o nie nižšej účinnosti medzi oboma liečebnými skupinami. ACTG5095 bola randomizovaná (1:1:1), dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vykonaná u 1147 HIV-infikovaných dospelých predtým neliečených antiretrovirotikami, porovnávajúca 3 režimy: zidovudín (ZDV), lamivudín (3TC), abakavir (ABC), efavirenz (EFV) oproti ZDV/3TC/EFV oproti ZDV/3TC/ABC. Po strednej dobe sledovania v trvaní 32 týždňov sa dokázalo, že trojitá terapia tromi nukleozidmi ZDV/3TC/ABC je virologicky menej účinná ako dve ďalšie skupiny bez ohľadu na bazálnu hodnotu vírusovej záťaže (< alebo > 100 000 kópií/ml), pričom u 26 % jedincov v skupine so ZDV/3TC/ABC, 16 % v skupine so ZDV/3TC/EFV a 13 % v skupine so 4 liečivami sa zistilo virologické zlyhanie (HIV RNA > 200 kópií/ml). K 48. týždňu bol podiel jedincov s HIV RNA < 50 kópií/ml 63 % v skupine so ZDV/3TC/ABC, 80 % v skupine so ZDV/3TC/EFV a 86 % v skupine so ZDV/3TC/ABC/EFV. Komisia monitorujúca údaje o bezpečnosti v tejto štúdii v tomto čase zrušila skupinu so ZDV/3TC/ABC na základe vyššieho podielu pacientov s virologickým zlyhaním. Zvyšné skupiny pokračovali v zaslepenej fáze štúdie. Po strednej dobe sledovania v trvaní 144 týždňov sa u 25 % jedincov v skupine so ZDV/3TC/ABC/EFV a 26 % v skupine so ZDV/3TC/EFV zistilo virologické zlyhanie. Medzi dvoma skupinami nebol žiadny významný rozdiel v čase do prvého virologického zlyhania (p=0,73, log-rank test). V tejto štúdii pridanie ABC k ZDV/3TC/EFV významne nezlepšilo účinnosť. ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFV Virologické zlyhanie (HIV RNA> 200 kópií/ml) 32týždňov 26 % 16 % 13 % 144týždňov - 26 % 25 % Virologický úspech (k 48. týždňu HIVRNA < 50 kópií/ml) 63 % 80 % 86 % Dospelí, ktorí mali skúsenosti s liečbou U dospelých vystaveným miernej antiretrovírusovej liečbe pridanie abakaviru do liečby ku kombinovanej antiretrovírusovej liečbe poskytlo mierne zlepšenie v znížení vírusovej záťaže (priemerná zmena 0,44 log10 kópií/ml po 16 týždňoch). U pacientov po intenzívnej predchádzajúcej terapii NRTI bol účinok abakaviru veľmi nízky. Stupeň prínosu abakaviru ako súčasti nového kombinovaného režimu závisí od povahy a trvaní predchádzajúcej liečby, ktorá mohla selektovať varianty HIV-1 so skríženou rezistenciou na abakavir. Podávanie jedenkrát denne (600 mg): Doteraz neliečení dospelí Dávkovaciu schému abakaviru jedenkrát denne podporuje 48-týždňová, multicentrická, dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia (CNA 30021) so 770 HIV-infikovanými pacientmi doteraz neliečenými antiretrovirotikami. Títo boli predovšetkým asymptomatickí HIV-infikovaní pacienti - štádium A podľa Centra pre kontrolu a prevenciu chorôb (CDC). Boli randomizovaní, aby užívali buď abakavir 600 mg jedenkrát denne, alebo 300 mg dvakrát denne, v kombinácii s efavirenzom jedenkrát denne a lamivudínom jedenkrát denne. Podobný klinický úspech (bodový odhad pre rozdiel liečby -1,7, 95 % CI -8,4, 4,9) bol pozorovaný u oboch režimov. Z týchto výsledkov je možné vyvodiť záver s 95% spoľahlivosťou, že skutočný rozdiel nie je väčší než 8,4 % v prospech dávkovacej schémy dvakrát denne. Tento potenciálny rozdiel je dostatočne malý na vyvodenie celkového záveru o nie nižšej účinnosti abakaviru jedenkrát denne oproti abakaviru dvakrát denne. V liečebnej skupine s dávkovacou schémou jedenkrát denne aj v skupine s dávkovacou schémou dvakrát denne bol nízky, podobný celkový výskyt virologického zlyhania (vírusová záťaž > 50 kópií/ml) (10 % v skupine s dávkovacou schémou jedenkrát denne a 8 % v skupine s dávkovacou schémou dvakrát denne). V malej vzorke pre genotypovú analýzu bola tendencia k vyššej miere mutácií súvisiacich s NRTI u abakaviru v dávkovacej schéme jedenkrát denne oproti abakaviru v dávkovacej schéme dvakrát denne. Z dôvodu obmedzených údajov získaných z tejto štúdie nie je možné vyvodiť žiadny pevný záver. Dlhodobé údaje s abakavirom používaným v dávkovacej schéme jedenkrát denne (presahujúce 48 týždňov) sú v súčasnosti obmedzené. Dospelí, ktorí mali skúsenosti s liečbou V štúdii CAL30001 boli 182 pacienti po predchádzajúcej terapii s virologickým zlyhaním randomizovaní a po dobu 48 týždňov užívali buď fixnú kombináciu abakaviru/lamivudínu (FCD) jedenkrát denne, alebo abakavir 300 mg dvakrát denne plus lamivudín 300 mg jedenkrát denne, oba v kombinácii s tenofovirom a PI alebo NNRTI. Výsledky svedčia o tom, že v skupine s FCD nebola nižšia účinnosť ako v skupine s abakavirom užívaným dvakrát denne, a to na základe podobných znížení HIV-1 RNA meraných pomocou priemernej plochy pod krivkou mínus bazálne hodnoty (AAUCMB, -1,65 log10 kópií/ml oproti -1,83 log10 kópií/ml , 95 % CI -0,13, 0,38). V oboch skupinách (populácia ITT, t.j. všetci randomizovaní jedinci) boli podobné aj podiely s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (50 % oproti 47 %) a < 400 kópií/ml (54 % oproti 57 %). Tieto výsledky sa však musia interpretovať opatrne, pretože do tejto štúdie boli zaradení len pacienti po predchádzajúcej miernej antiretrovírusovej liečbe s nerovnováhou v bazálnej vírusovej záťaži medzi týmito skupinami. V štúdii ESS30008 boli 260 pacienti s virologickou supresiou na prvolíniovom liečebnom režime obsahujúcom abakavir 300 mg plus lamivudín 150 mg, oba podávané dvakrát denne a PI alebo NNRTI, randomizovaní, aby po dobu 48 týždňov pokračovali v tomto režime, alebo aby prešli na FDC abakaviru/lamivudínu plus PI alebo NNRTI. Výsledky svedčia o tom, že skupina s FDC bola spojená s podobným virologickým výsledkom (nie nižšej účinnosti) oproti skupine s abakavirom plus lamivudín, a to na základe podielov jedincov s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (90 % oproti 85 %, 95 % CI -2,7; 13,5). Doplňujúce informácie Bezpečnosť a účinnosť Ziagenu v rôznych kombinovaných režimoch s viacerými liečivami (hlavne v kombinácii s nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy) ešte nie je úplne zhodnotená. Abakavir preniká do mozgovomiechového moku (CSF) (pozri časť 5.2 ) a bolo dokázané, že znižuje hladiny HIV-1 RNA v CSF. Keď však bol abakavir podávaný pacientom s komplexom AIDS - demencia, neboli pozorované žiadne účinky na neuropsychologickú činnosť. Pediatrická populácia: V rámci randomizovanej, multicentrickej, kontrolovanej štúdie s HIV-infikovanými pediatrickými pacientmi sa uskutočnilo randomizované porovnanie schémy zahŕňajúcej jedenkrát denne vs. dvakrát denne podávanú dávku abakaviru a lamivudínu. Do štúdie ARROW (COL105677) bolo zaradených 1 206 pediatrických pacientov vo veku od 3 mesiacov do 17 rokov, ktorým sa podávala dávka stanovená podľa odporúčaní na dávkovanie podľa skupín založených na telesnej hmotnosti, ktoré sú uvedené v smerniciach pre liečbu vydaných Svetovou zdravotníckou organizáciou (Antiretrovírusová liečba HIV infekcie u dojčiat a detí, 2006). Po 36 týždňoch liečby s použitím schémy s dávkou abakaviru a lamivudínu podávanou dvakrát denne bolo 669 vhodných osôb randomizovaných tak, aby buď pokračovali v užívaní abakaviru a lamivudínu dvakrát denne, alebo prešli na užívanie abakaviru a lamivudínu jedenkrát denne počas aspoň 96 týždňov. Treba poznamenať, že z tejto štúdie neboli k dispozícii klinické údaje týkajúce sa detí mladších ako jeden rok. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke uvedenej nižšie: Virologická odpoveď na základe hladiny HIV-1 RNA v plazme nižšej ako 80 kópií/ml v 48. týždni a 96. týždni pri randomizácii na jedenkrát denne vs. dvakrát denne podávanú dávku abakaviru + lamivudínu v štúdii ARROW (observačná analýza) Dvakrát denneN (%) Jedenkrát denneN (%) 0. týždeň (po ≥ 36-týždňovej liečbe) Hladina HIV-1 RNAv plazme < 80 kópií/ml 250/331 (76) 237/335 (71) Rozdiel v riziku(jedenkrát denne vs. dvakrát denne) -4,8 % (95 % IS -11,5 % až +1,9 %), p=0,16 48. týždeň Hladina HIV-1 RNAv plazme < 80 kópií/ml 242/331 (73) 236/330 (72) Rozdiel v riziku(jedenkrát denne vs. dvakrát denne) -1,6 % (95 % IS -8,4 % až +5,2 %), p=0,65 96. týždeň Hladina HIV-1 RNAv plazme < 80 kópií/ml 234/326 (72) 230/331 (69) Rozdiel v riziku(jedenkrát denne vs. dvakrát denne) -2,3 % (95 % IS -9,3 % až +4,7 %), p=0,52 Preukázalo sa, že skupina, v ktorej sa dávka abakaviru + lamivudínu podávala jedenkrát denne, bola noninferiórna v porovnaní so skupinou, v ktorej sa dávka podávala dvakrát denne, čo sa zistilo podľa vopred stanovenej hranice noninferiority -12 %, a to v zmysle primárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo dosiahnutie < 80 kópií/ml v 48. týždni ako aj v 96. týždni (sekundárny cieľový ukazovateľ), a v zmysle všetkých ďalších sledovaných prahových hodnôt (< 200 kópií/ml, < 400 kópií/ml, < 1 000 kópií/ml), ktoré ešte stále spadali pod uvedenú hranicu noninferiority. Pri overovaní výsledkov analýz podskupín z hľadiska heterogénnosti jedenkrát vs. dvakrát denne podávanej dávky sa nepreukázal významný vplyv pohlavia, veku alebo vírusovej záťaže v čase randomizácie. Závery podporili noninferioritu bez ohľadu na metódu analýzy. V osobitnej štúdii porovnávajúcej odslepené podávanie kombinácií NRTI (so zaslepeným podávaním nelfinaviru alebo bez neho) u detí malo väčšie percento detí liečených abakavirom a lamivudínom (71 %) alebo abakavirom a zidovudínom (60 %) hladinu HIV-1 RNA ≤ 400 kópií/ml po 48 týždňoch v porovnaní s deťmi, ktoré boli liečené lamivudínom a zidovudínom (47 %) [p=0,09, analýza ITT]. Podobne, väčšie percento detí liečených kombináciami obsahujúcimi abakavir malo hladinu HIV-1 RNA ≤ 50 kópií/ml po 48 týždňoch (53 %, 42 % a 28 %, p=0,07). Vo farmakokinetickej štúdii (PENTA 15) prešli štyri osoby mladšie ako 12 mesiacov, u ktorých sa dosiahlo potlačenie replikácie vírusu, zo schémy s dávkou perorálneho roztoku abakaviru plus lamivudínu podávanou dvakrát denne na schému s dávkou podávanou jedenkrát denne. V 48. týždni mali tri osoby nedetegovateľnú vírusovú záťaž a jedna osoba mala hladinu HIV-RNA v plazme 900 kópií/ml. U týchto osôb sa nezistili žiadne obavy súvisiace s bezpečnosťou.