Farmakoterapeutická skupina: Antihistaminiká na systémové použitie, ATC kód: R06AA59. Mechanizmus účinku
Tento liek obsahuje dve rôzne liečivá. Doxylamínium-hydrogen-sukcinát (antihistaminikum) a pyridoxínium-chlorid (vitamín B6), ktoré pôsobia proti nauzee a majú antiemetický účinok.
Doxylamínium-hydrogen-sukcinát je etanolamínový derivát, antihistaminikum prvej generácie, ktorý kompetitívne, reverzibilne a nešpecificky blokuje H1- receptory. Je tiež nešpecifickým antagonistom, ktorý blokuje iné receptory, ako napr centrálne alebo periférne muskarínové receptory. Antiemetický
účinok doxylamínu je tiež spojený s blokovaním centrálnych cholinergných a H1 receptorov, hoci mechanizmus účinku nie je známy.
Pyridoxínium-chlorid, vitamín rozpustný vo vode, sa premieňa na pyridoxal, pyridoxamín, pyridoxal- 5'-fosfát a pyridoxamín-5'-fosfát. Hoci je pyridoxal 5'-fosfát hlavným aktívnym antiemetickým metabolitom, ostatné metabolity tiež prispievajú k biologickej aktivite.
Mechanizmus účinku kombinácie doxylamínium-hydrogen-sukcinátu a pyridoxínium-chloridu na liečbu nevoľnosti a vracania počas tehotenstva nebol stanovený.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Bezpečnosť a účinnosť tohto lieku sa porovnávala s placebom v dvojito zaslepenom, randomizovanom, multicentrickom skúšaní u 261 dospelých žien vo veku 18 rokov alebo starších. Priemerný gestačný vek pri zaradení do skúšania bol 9,3 týždňa, v rozmedzí 7 až 14 týždňov tehotenstva. V Deň 1 boli podané dve tablety tohto lieku pred spaním. Ak symptómy nauzey a vracania pretrvávali do popoludňajších hodín 2. dňa, žena dostala zvyčajnú dávku dvoch tabliet večer pred spaním a od dňa 3 dostala jednu tabletu ráno a dve tablety večer pred spaním. Na základe vyhodnotenia pretrvávajúcich symptómov pri jej návšteve na klinike na deň 4 (± 1 deň) mohla dostať pokyn, aby užila ďalšiu tabletu v popoludňajších hodinách. Denne sa užívali maximálne štyri tablety (jedna ráno, jedna popoludní a dve pred spaním).
Počas obdobia liečby 19 % pacientok zostalo na dvoch tabletách denne, 21 % na troch tabletách denne a 60 % dostávalo štyri tablety denne.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena oproti východiskovej hodnote na 15. Deň v skóre pre graviditu s unikátnou kvantifikáciou vracania (PUQE, Pregnancy Unique-Quantification of Emesis). Skóre PUQE zahŕňa počet denných epizód vracania, počet denných záchvatov vracania a dĺžku dennej nevoľnosti v hodinách pre celkové skóre symptómov hodnotené od 3 (žiadne symptómy) do 15 (najzávažnejšie).
Na začiatku bolo priemerné skóre PUQE 9,0 v skupine s liekom a 8,8 v skupine s placebom. V porovnaní s placebom bol zaznamenaný 0,9 (95 % interval spoľahlivosti 0,2 až 1,2 s p-hodnotou 0,006) priemerný pokles (zlepšenie symptómov nauzey a vracania) oproti východiskovej hodnote v skóre PUQE na 15. deň (pozri tabuľku 1).
Tabuľka 1 – Zmena z východiskovej hodnoty v primárnom koncovom ukazovateli, skóre jedinečnej kvantifikácie vracania (PUQE) v tehotenstve na 15. deň*
PUQE Skóre**
Doxylamínium- hydrogen-sukcinát+Pyridoxínium- chlorid
Placebo
Rozdiel v liečbe [95% interval spoľahlivosti]
Východisková hodnotaZmena oproti východiskovej hodnote na 15 Deň
9,0 ± 2,1-4,8 ± 2,7
8,8 ± 2,1-3,9 ± 2,6
-0,9 [-1,2, -0,2]
* Populácia zameraná na liečbu s prenesením posledného pozorovania
** Skóre jedinečnej kvantifikácie vracania a nevoľnosti v tehotenstve (PUQE) zahŕňalo počet denných epizód vracania, počet denných vracaní a dĺžku dennej nevoľnosti v hodinách pre celkové skóre symptómov hodnotených od 3 (bez symptómov) po 15 (najzávažnejšie). Východisková hodnota bola definovaná ako skóre PUQE dokončené pri vstupnej návšteve.
V literatúre sa uvádza bezpečnosť a účinnosť lieku Xonvea preukázaná v klinických skúšaniach, kohortových štúdiách a metaanalýze. Rozsiahle postmarketingové skúsenosti a početné publikácie naďalej podporujú pozitívne hodnotenie prínosu a rizika tohto lieku pri liečbe NVP u gravidných žien.
Pediatrická populácia
Európska liekova agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s liekom Xonvea vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe nevoľnosti a vracania počas tehotenstva (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť
4.2
).
⚠️ Upozornenia
Xonvea môže spôsobiť somnolenciu kvôli anticholinergickým vlastnostiam doxylamínium-hydrogen- sukcinátu, antihistaminika (pozri časť
4.8
).
Použitie lieku Xonvea sa neodporúča, ak žena súbežne užíva lieky s tlmivým účinkom na centrálny nervový systém (CNS) vrátane alkoholu (pozri časť
4.5
).
Xonvea má anticholinergné vlastnosti, a preto sa má používať opatrne u pacientok s: astmou, zvýšeným vnútroočným tlakom, glaukómom s úzkym uhlom, stenózujúcim peptickým vredom, pyloroduodenálnou obštrukciou a obštrukciou hrdla močového mechúra nakoľko anticholinergné účinky tohto lieku môžu zhoršiť tieto stavy.
Xonvea sa má tiež používať s opatrnosťou u pacientok s astmou alebo inými poruchami dýchania, ako je chronická bronchitída a pľúcny emfyzém. Ukázalo sa, že antihistaminiká znižujú objem bronchiálnych sekrétov a zvyšujú ich viskozitu, čo sťažuje bronchiálnu expektoráciu. Výsledkom môže byť obštrukcia dýchania, ktorá môže tieto stavy zhoršiť. Preto je u týchto pacientok potrebná opatrnosť.
Xonvea sa má používať opatrne u pacientok s poruchou funkcie pečene alebo obličiek. Nie sú k dispozícii žiadne údaje. Metabolizmus doxylamínu a pyridoxínu však môže byť teoreticky znížený v prípade poruchy funkcie pečene. V prípade poruchy funkcie obličiek môže tiež dôjsť k teoretickej akumulácii metabolitov.
Xonvea obsahuje pyridoxínium-chlorid, analóg vitamínu B6, preto je potrebné vyhodnotiť ďalšie hladiny vitamínu B6 v potrave a doplnkoch.
Pre túto kombináciu doxylamín/pyridoxín existujú obmedzené dôkazy v prípadoch hyperemesis gravidarum. Tieto pacientky majú byť liečené špecialistom. Skorá liečba symptómov súvisiacich s rannou nevoľnosťou typickou v tehotenstve, sa odporúča na prevenciu progresie do hyperemesis gravidarum. Opatrnosť by mala byť u pacientiek s hyperemesis gravidarum, keďže táto kombinácia nebola v týchto prípadoch skúmaná (pozri časť
4.1
).
Fotosenzitívne reakcie: hoci nie sú zaznamenané pri doxylamíne, bola však pozorovaná zvýšená citlivosť kože na slnečné svetlo s fotodermatitídou u niektorých antihistaminík, preto sa počas liečby treba vyhnúť opaľovaniu.
Ototoxické lieky: sedatívne antihistaminiká triedy etanolamínu, ako napr doxylamín, by mohli maskovať varovné príznaky poškodenia spôsobeného ototoxickými liekmi, ako napr. antibakteriálne aminoglykozidy, karboplatina, cisplatina, chlorochín a erytromycín.
U pacientok s epilepsiou je potrebná opatrnosť, keďže užívanie antihistaminika bolo príležitostne spojené s paradoxnými reakciami hyperexcitability, dokonca aj pri terapeutických dávkach.
V dôsledku zníženého potenia spôsobeného anticholinergnými účinkami môžu antihistaminiká zhoršiť príznaky dehydratácie a úpalu.
U pacientok so syndrómom dlhého QT intervalu je potrebné prijať osobitné opatrenia, keďže antihistaminiká môžu predĺžiť spomínaný QT interval, aj keď tento účinok nie je špecifický pri doxylamíne v terapeutickej dávke.
Hypokaliémia alebo iné poruchy elektrolytov.
Riziko zneužívania a drogovej závislosti doxylamínu je nízke. Výskyt prejavov naznačujúce zneužívanie alebo závislosť treba starostlivo sledovať, najmä u pacientok s poruchami užívania drog v anamnéze.
Interferencia s alergickými kožnými testami
Antihistaminiká môžu potlačiť kožnú histamínovú reakciu na alergény a majú sa prerušiť niekoľko dní pred kožným testom.
Boli hlásené falošne pozitívne skríningové testy moču na metadón, opiáty, a fencyklidín fosfát (PCP, phencyclidine phosphate) v súvislosti s použitím doxylamínium-hydrogen-sukcinátu/pyridoxínium- chloridu (pozri časť
4.5
).
Tento liek obsahuje hlinitý lak červenej Allura AC (E129), ktorá môže spôsobiť alergické reakcie. Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
PillsCard reference image