PREVYMIS 120 mg Granulát vo vrecku

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotiká, ATC kód: J05AX18 Mechanizmus účinku Letermovir inhibuje komplex DNA terminázy CMV, ktorý je potrebný na štiepenie a zbalenie vírusovej progénovej DNA. Letermovir ovplyvňuje tvorbu genómov so správnou dĺžkou jednotiek a narúša dozrievanie viriónov. Antivírusová aktivita Stredná hodnota EC50 letermoviru proti vzorke klinických izolátov CMV v bunkovej kultúre modelu infekcie bola 2,1 nmol/l (rozmedzie = 0,7 nmol/l až 6,1 nmol/l, n = 74). Vírusová rezistencia V bunkovej kultúre Gény UL51, UL56 a UL89 CMV kódujú podjednotky DNA terminázy CMV. V bunkovej kultúre boli potvrdené mutanty CMV so zníženou citlivosťou na letermovir. Hodnoty EC50 pre rekombinantné mutanty CMV exprimujúce substitúcie lokalizované v pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) a pUL89 (N320H, D344E) boli 1,6- až < 10-násobne vyššie ako hodnoty pre referenčný divoký typ vírusu; je nepravdepodobné, že by boli tieto substitúcie klinicky významné. Hodnoty EC50 pre rekombinantné mutanty CMV exprimujúce pUL51 so substitúciou A95V alebo pUL56 so substitúciami N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S a R369T boli 10- až 9 300-násobne vyššie ako hodnoty pre referenčný divoký typ vírusu; niektoré z týchto substitúcií boli pozorované u pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu profylaxie počas klinických skúšaní (pozri nižšie). V klinických skúšaniach V skúšaní fázy 2b hodnotiacom letermovir v dávkach 60, 120 alebo 240 mg/deň alebo placebo až do 84 dní u 131 dospelých príjemcov HSCT sa na vzorkách získaných od 12 osôb liečených letermovirom, u ktorých došlo k zlyhaniu profylaxie a u ktorých boli vzorky dostupné na analýzu, vykonala analýza DNA sekvencie zvolenej oblasti UL56 (aminokyseliny 231 až 369). Ujednej osoby (ktorá dostávala 60 mg/deň) sa objavil genotypový variant (GV) rezistentný voči letermoviru (V236M). V skúšaní fázy 3 (P001) sa na vzorkách získaných od 40 dospelých osôb liečených letermovirom v populácii FAS, u ktorých došlo k zlyhaniu profylaxie a u ktorých boli vzorky dostupné na analýzu, vykonala analýza DNA sekvencie celých kódujúcich oblastí UL56 a UL89. U dvoch osôb boli detegované GV rezistentné voči letermoviru, u obidvoch so substitúciami lokalizovanými v pUL56. Jedna osoba mala substitúciu V236M a druhá osoba mala substitúciu E237G. Jedna ďalšia osoba, ktorá mala detegovateľnú DNA CMV na začiatku (a preto nebola zahrnutá v populácii FAS) mala v pUL56 substitúcie C325W a R369T detegované po ukončení podávania letermoviru. V skúšaní fázy 3 (P040) sa na vzorkách získaných od 32 dospelých osôb (bez ohľadu na liečebnú skupinu), u ktorých došlo k zlyhaniu profylaxie alebo ktoré predčasne vystúpili zo skúšania s CMV virémiou, vykonala analýza DNA sekvencie celých kódujúcich oblastí UL51, UL56 a UL89. Neboli zistené žiadne substitúcie súvisiace s rezistenciou voči letermoviru nad 5 % limitom validovaného testu. V skúšaní fázy 3 (P002) sa na vzorkách získaných od 52 dospelých osôb liečených letermovirom, u ktorých došlo k ochoreniu vyvolanému CMV alebo ktoré predčasne vystúpili zo skúšania s CMV virémiou, vykonala analýza DNA sekvencie celých kódujúcich oblastí UL51, UL56 a UL89. Neboli zistené žiadne substitúcie súvisiace s rezistenciou voči letermoviru nad 5 % limitom validovaného testu. V skúšaní fázy 2b (P030) sa na vzorkách získaných počas návštevy na hodnotenie infekcie CMV od 10 pediatrických osôb liečených letermovirom vykonala analýza DNA sekvencie celých kódujúcich oblastí UL51, UL56 a UL89. Celkovo boli zistené 2 substitúcie súvisiace s rezistenciou voči letermoviru u dvoch osôb, obidve lokalizované v pUL56. Jedna osoba mala substitúciu R369S a ďalšia osoba mala substitúciu C325W. Skrížená rezistencia Skrížená rezistencia je nepravdepodobná s liekmi s rozdielnym mechanizmom účinku. Letermovir je plne účinný proti populáciám vírusov so substitúciami spôsobujúcimi rezistenciu voči inhibítorom DNA polymerázy CMV (ganciklovir, cidofovir a foskarnet). Panel rekombinantných kmeňov CMV so substitúciami spôsobujúcimi rezistenciu voči letermoviru bol plne citlivý na cidofovir, foskarnet a ganciklovir s výnimkou rekombinantného kmeňa so substitúciou E237G v pUL56, ktorá spôsobuje 2,1-násobný pokles citlivosti voči gancikloviru v porovnaní s divokým typom vírusu. Elektrofyziológia srdca Účinok letermoviru v dávkach až do 960 mg podávaných intravenózne na QTc interval sa hodnotil v randomizovanom, placebom a aktívne kontrolovanom (moxifloxacín 400 mg perorálne) dôkladnom skúšaní QT s jednorazovou dávkou a 4 obdobiami prekríženia u 38 zdravých dospelých osôb. Letermovir po intravenóznej dávke 960 mg nepredlžuje QTc interval v klinicky významnom rozsahu s plazmatickými koncentráciami približne 2-násobne vyššími ako pri intravenóznej dávke 480 mg. Klinická účinnosť a bezpečnosť Dospelí CMV-séropozitívni príjemcovia [R+] alogénneho štepu krvotvorných kmeňových buniek P001: Profylaxia počas 14 týždňov (~100 dní) po HSCT Na vyhodnotenie profylaxie letermovirom ako preventívnej metódy pri infekcii alebo ochorení vyvolanom CMV sa účinnosť letermoviru hodnotila v multicentrickom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní fázy 3 (P001) u dospelých CMV-séropozitívnych príjemcov [R+] alogénneho HSCT. Osoby boli randomizované (2:1) na podávanie buď letermoviru v dávke 480 mg jedenkrát denne upravenej na 240 mg, ak sa podávala súbežne s cyklosporínom, alebo na placebo. Randomizácia bola stratifikovaná skúšajúcim pracoviskom a rizikom (vysoké oproti nízkemu) reaktivácie CMV v čase vstupu do štúdie. Letermovir sa začal podávať po HSCT (0. – 28. deň po HSCT) a v podávaní sa pokračovalo do konca 14. týždňa po HSCT. Letermovir sa podával buď perorálne alebo intravenózne; dávka letermoviru bola rovnaká bez ohľadu na cestu podávania. Osoby boli sledované do konca 24. týždňa po HSCT pre primárny cieľový ukazovateľ účinnosti s pokračovaním sledovania do konca 48. týždňa po HSCT. DNA CMV sa sledovala u účastníkov týždenne do konca 14. týždňa po HSCT a následne každé dva týždne až do konca 24. týždňa po HSCT so začatím štandardnej preemptívnej terapie CMV, ak sa hladina DNA CMV v krvi považovala za klinicky významnú. V sledovaní osôb sa pokračovalo až do konca 48. týždňa po HSCT. Spomedzi 565 liečených osôb 373 osôb dostávalo letermovir (vrátane 99 osôb, ktoré dostali minimálne jednu intravenóznu dávku) a 192 dostávalo placebo (vrátane 48 osôb, ktoré dostali minimálne jednu intravenóznu dávku). Medián času do začatia podávania letermoviru bol 9 dní po transplantácii. Tridsaťsedem percent (37 %) osôb malo prijatý štep na začiatku. Medián veku bol 54 rokov (rozmedzie: 18 až 78 rokov); 56 (15 %) osôb bolo vo veku 65 rokov a starších; 58 % bolo mužov; 82 % bolo bielej; 10 % bolo ázijskej; 2 % boli čiernej alebo africkej rasy a 7 % bolo hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu. Na začiatku 50 % osôb dostávalo myeloablatívny režim, 52 % dostávalo cyklosporín a 42 % dostávalo takrolimus. Najčastejšími primárnymi dôvodmi pre transplantáciu boli akútna myeloblastová leukémia (38 %), myeloblastický syndróm (15 %) a lymfóm (13 %). Dvanásť percent (12 %) osôb bolo na začiatku pozitívnych na DNA CMV. Na začiatku malo 31 % osôb vysoké riziko reaktivácie na základe definície jedným alebo viacerými z nasledujúcich kritérií: darca s príbuzným ľudským leukocytovým antigénom (HLA) (súrodenec) s minimálne jednou nezhodou na jednom z nasledujúcich troch lókusov na géne HLA: HLA-A, -B alebo –DR, haploidentický darca; nepríbuzný darca s minimálne jednou nezhodou na jednom z nasledujúcich štyroch lókusov na géne HLA: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použitie pupočníkovej krvi ako zdroja kmeňových buniek; použitie štepov zbavených T-buniek ex vivo; reakcia štepu proti príjemcovi (Graft-Versus-Host Disease, GVHD) 2. alebo vyššieho stupňa vyžadujúca systémové kortikosteroidy. Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti klinicky významnej infekcie CMV v skúšaní P001 sa definoval ako výskyt DNA CMV v krvi vyžadujúci preemptívnu terapiu proti CMV (pre-emptive therapy, PET) alebo výskyt ochorenia vyvolaného CMV v koncovom orgáne. Použila sa metóda pacient, ktorý nedokončil štúdiu = zlyhanie (Non-Completer = Failure, NC = F), kde osoby, ktoré prerušili štúdiu pred 24. týždňom po HSCT alebo u nich nebol dostupný výsledok v 24. týždni po HSCT, sa započítali ako zlyhania. Pri letermovire sa preukázala vyššia účinnosť oproti placebu v analýze primárneho cieľového ukazovateľa, ako je uvedené v tabuľke 4. Odhadovaný rozdiel liečby -23,5 % bol štatisticky významný (jednostranná p-hodnota < 0,0001). Tabuľka 4: P001: Výsledky účinnosti u príjemcov HSCT (metóda NC = F, populácia FAS). Parameter letermovir (N = 325) n (%) placebo (N = 170) n (%) Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti 122 (37,5) 103 (60,6) (podiel pacientov so zlyhaním profylaxie počas 24 týždňov) Dôvody zlyhania † Klinicky významná infekcia CMV 57 (17,5) 71 (41,8) DNA CMV v krvi vyžadujúca PET proti CMV 52 (16,0) 68 (40,0) Ochorenie vyvolané CMV v koncovom orgáne 5 (1,5) 3 (1,8) Prerušenie štúdie 56 (17,2) 27 (15,9) Chýbajúci výsledok 9 (2,8) 5 (2,9) Rozdiel liečby upravený na skupinu (letermovir- placebo) § Rozdiel (95 % IS) -23,5 (-32,5; -14,6) p-hodnota < 0,0001 † Kategórie zlyhania sa vzájomne vylučujú a sú založené na hierarchii kategórií v uvedenom poradí.§ 95 % IS a p-hodnota pre rozdiely liečby v percentuálnom vyjadrení odpovede sa vypočítalipomocou Mantelovej-Haenszelovej metódy upravenej na skupiny s rozdielom porovnávanýmpomocou harmonického priemeru veľkosti vzorky v ramene pre každú skupinu (vysoké alebo nízke riziko). Na vyjadrenie štatistickej významnosti sa použila jednostranná p-hodnota ≤ 0,0249.FAS = celý analyzovaný súbor (full analysis set); FAS zahŕňa randomizované osoby, ktoré dostali minimálne jednu dávku skúšaného lieku a vylučuje osoby s detegovateľnou DNA CMV na začiatku.Metóda na spracovanie chýbajúcich hodnôt: metóda NC = F (pacient, ktorý nedokončil štúdiu = zlyhanie). Pri metóde NC = F sa zlyhanie definovalo ako všetky osoby s klinickyvýznamnou infekciou CMV alebo ktoré predčasne vystúpili zo štúdie alebo u nich nebol dostupný výsledok v návštevnom okne v 24. týždni po HSCT.N = počet osôb v každej liečebnej skupine.n (%) = počet (percento) osôb v každej podkategórii.Poznámka: Podiel osôb s detegovateľnou vírusovou DNA CMV v deň 1, u ktorých sa rozvinula klinicky významná infekcia CMV počas 24 týždňov po HSCT bol v skupine s letermovirom 64,6 % (31/48) v porovnaní s 90,9 % (20/22) v skupine s placebom. Odhadovaný rozdiel (95 % IS prerozdiel) bol -26,1 % (-45,9 %; -6,3 %) s nominálnou jednostrannou p-hodnotou < 0,0048. Faktory súvisiace s výskytom DNA CMV v krvi po 14. týždni po HSCT medzi osobami liečenými letermovirom zahŕňali vysoké riziko pre reaktiváciu CMV na začiatku, GVHD, používanie kortikosteroidov a sérum donora negatívne na prítomnosť CMV. Obrázok 1: P001: Kaplanova-Meierova krivka času do začatia PET proti CMV alebo do vzniku ochorenia vyvolaného CMV v koncovom orgáne počas 24 týždňov po transplantácii u príjemcov HSCT (populácia FAS) Neobjavili sa žiadne rozdiely vo výskyte prijatia štepu alebo v čase do jeho prijatia medzi skupinou s letermovirom a skupinou s placebom. Účinnosť bola v podskupinách konzistentne v prospech letermoviru vrátane nízkeho a vysokého rizika pre reaktiváciu CMV, prípravných režimov a súbežných režimov obsahujúcich imunosupresíva (pozri obrázok 2). Obrázok 2: P001: Lesný graf podielu osôb, u ktorých sa začala PET proti CMV alebo s ochorením vyvolaným CMV v koncovom orgáne počas 24 týždňov po HSCT podľa vybraných podskupín (metóda NC = F, populácia FAS) Celkovo (N = 325, 170) Skupiny podľa rizika Vysoké riziko (n = 102, 45) Nízke riziko (n = 223, 125) Pôvod kmeňových buniek Periférna krv (n = 241, 117) Kostná dreň (n = 72, 43) Nezhoda s darcom Zhodný príbuzný (n = 108, 58) Nezhodný príbuzný (n = 52, 18) Zhodný nepríbuzný (n = 122, 70) Nezhodný nepríbuzný (n = 43, 24) Haploidentický darca Áno (n = 49, 17) Nie (n = 276, 153) Prípravný režim Myeloablatívny (n = 154, 85) Príprava so zníženou intenzitou (n = 86, 48) Nemyeloablatívny (n = 85, 37) Immunosupresívny režim cyklosporín A (n = 162, 90) takrolimus (n = 145, 69) -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 V prospech letermoviru V prospech placeba Rozdiel medzi letermovirom - placebom (%) a 95 % IS NC = F, pacient, ktorý nedokončil štúdiu = zlyhanie (Non-Completer = Failure). Pri metóde NC = F sa osoby, ktoré prerušili štúdiu pred 24. týždňom po transplantácii alebo u ktorých nebol dostupný výsledok v 24. týždni po transplantácii, započítali ako zlyhania. P040: Profylaxia od 14. týždňa (~100 dní) do konca 28. týždňa (~200 dní) po HSCT Účinnosť predĺženia profylaxie letermovirom od 14. týždňa (~100 dní) do konca 28. týždňa (~200 dní) po HSCT u pacientov s rizikom neskorej infekcie CMV a ochorenia vyvolaného CMV sa hodnotila v multicentrickom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní fázy 3 (P040) u dospelých CMV-séropozitívnych príjemcov [R+] alogénneho HSCT. Osoby vhodné na zaradenie, ktoré dokončili profylaxiu letermovirom počas ~100 dní po HSCT boli randomizované (2:1) na podávanie letermoviru alebo placeba od 14. týždňa do konca 28. týždňa po HSCT. Osoby boli sledované do konca 28. týždňa po HSCT pre primárny cieľový ukazovateľ účinnosti s pokračovaním sledovania bez liečby do konca 48. týždňa po HSCT. Spomedzi 218 liečených osôb dostávalo 144 osôb letermovir a 74 dostávalo placebo. Medián veku bol 55 rokov (rozmedzie: 20 až 74 rokov); 62 % bolo mužov; 79 % bolo bielej; 11 % bolo ázijskej; 2 % boli čiernej rasy a 10 % bolo hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu Najčastejšími dôvodmi pre transplantáciu boli akútna myeloblastová leukémia (42 %), akútna lymfoblastová leukémia (15 %) a myelodysplastický syndróm (11 %). Pri vstupe do štúdie mali všetky osoby prítomné rizikové faktory pre neskorú infekciu CMV a ochorenie vyvolané CMV, pričom 64% osôb malo dva alebo viac rizikových faktorov. Rizikové faktory zahŕňali: darcu s príbuzným HLA (súrodenec) s minimálne jednou nezhodou na jednom z nasledujúcich troch lókusov na géne HLA: HLA-A, -B alebo –DR; haploidentického darcu; nepríbuzného darcu s minimálne jednou nezhodou na jednom z nasledujúcich štyroch lókusov na géne HLA: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použitie pupočníkovej krvi ako zdroja kmeňových buniek; použitie štepov zbavených T-buniek ex vivo; príjem antitymocytového globulínu; príjem alemtuzumabu; použitie systémovo podávaného prednizónu (alebo ekvivalentu) v dávke ≥ 1 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v skúšaní P040 bol výskyt klinicky významnej infekcie CMV počas 28 týždňov po HSCT. Klinicky významná infekcia CMV bola definovaná ako výskyt buď ochorenia vyvolaného CMV v koncovom orgáne alebo začatie PET proti CMV na základe zaznamenanej CMV virémie a klinického stavu osoby. Použila sa metóda pozorovaného zlyhania (Observed Failure, OF), kde sa osoby, u ktorých sa rozvinula klinicky významná infekcia CMV alebo ktoré predčasne vystúpili zo štúdie s virémiou, započítali ako zlyhania. Pri letermovire sa preukázala vyššia účinnosť oproti placebu v analýze primárneho cieľového ukazovateľa, ako je uvedené v tabuľke 5. Odhadovaný rozdiel liečby -16,1 % bol štatisticky významný (jednostranná p-hodnota = 0,0005). Účinnosť bola v podskupinách založených na charakteristikách osôb (vek, pohlavie, rasa) a rizikových faktoroch pre neskorú infekciu CMV a ochorenie vyvolané CMV konzistentne v prospech letermoviru. Tabuľka 5: P040: Výsledky účinnosti u príjemcov HSCT s rizikom neskorej infekcie CMV a ochorenia vyvolaného CMV (metóda OF, populácia FAS) Parameter letermovir (letermovir ~200 dní)(N = 144)n (%) placebo (letermovir ~100 dní)(N = 74)n (%) Zlyhania*Klinicky významná infekcia CMV počas 28 týždňov † Začatie PET na základe zaznamenanej CMV virémieOchorenie vyvolané CMV v koncovom orgáne Prerušenie štúdie pred 28. týždňom z dôvodu CMV virémieRozdiel liečby upravený na skupinu (letermovir (letermovir ~200 dní)-placebo (letermovir ~100 dní)) ‡ Rozdiel (95 % IS)p-hodnota 4 (2,8) 14 (18,9) 2 (1,4) 13 (17,6) 1 (0,7) 11 (14,9) 1 (0,7) 2 (2,7) 2 (1,4) 1 (1,4) -16,1 (-25,8; -6,5) 0,0005 * Kategórie zlyhania sa vzájomne vylučujú a sú založené na hierarchii kategórií v uvedenom poradí. † Klinicky významná infekcia CMV bola definovaná ako ochorenie vyvolané CMV v koncovom orgáne (dokázané alebo predpokladané) alebo začatie PET na základe zaznamenanej CMV virémie a klinického stavu osoby. ‡ 95 % IS a p-hodnota pre rozdiely liečby v percentuálnom vyjadrení odpovede sa vypočítali pomocou Mantelovej-Haenszelovej metódy upravenej na skupiny s rozdielom porovnávanýmpomocou harmonického priemeru veľkosti vzorky v ramene pre každú skupinu (haploidentický darcaáno alebo nie). Na vyjadrenie štatistickej významnosti sa použila jednostranná p-hodnota ≤ 0,0249. Metóda na spracovanie chýbajúcich hodnôt: metóda pozorovaného zlyhania (Observed Failure, OF). Pri metóde OF sa zlyhanie definovalo ako všetky osoby, u ktorých sa rozvinula klinicky významnáinfekcia CMV alebo ktoré predčasne vystúpili zo štúdie s CMV virémiou od 14. týždňa (~100 dní) dokonca 28. týždňa (~200 dní) po HSCT.N = počet osôb v každej liečebnej skupine.n (%) = počet (percento) osôb v každej podkategórii. P002: Dospelí CMV-séronegatívni príjemcovia transplantovanej obličky od CMV-séropozitívneho darcu [D+/R−] Na vyhodnotenie profylaxie letermovirom ako preventívnej metódy pri ochorení vyvolanom CMV u príjemcov transplantovanej obličky sa účinnosť letermoviru hodnotila v multicentrickom, dvojito zaslepenom, aktívnym komparátorom kontrolovanom skúšaní non-inferiority fázy 3 (P002) u dospelých príjemcov transplantovanej obličky s vysokým rizikom [D+/R−]. Osoby boli randomizované (1:1) na podávanie buď letermoviru alebo valgancikloviru. Letermovir sa podával súbežne s aciklovirom. Valganciklovir sa podával súbežne s placebom k acikloviru. Randomizácia bola stratifikovaná podľa použitia alebo nepoužitia vysoko cytolytickej, antilymfocytovej imunoterapie počas indukcie. Letermovir alebo valganciklovir sa začali podávať medzi 0. dňom a 7. dňom po transplantácii obličky a v podávaní sa pokračovalo do konca 28. týždňa (~200 dní) po transplantácii. Osoby boli sledované do konca 52. týždňa po transplantácii. Spomedzi 589 liečených osôb dostávalo 292 osôb letermovir a 297 dostávalo valganciklovir. Medián veku bol 51 rokov (rozmedzie: 18 až 82 rokov); 72 % bolo mužov; 84 % bolo bielej; 2 % boli ázijskej; 9 % bolo čiernej rasy; 17 % bolo hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu; a 60 % dostalo obličku od mŕtveho darcu. Najčastejšími primárnymi dôvodmi pre transplantáciu boli vrodené cystické ochorenie obličiek (17 %), hypertenzia (16 %) a diabetes/diabetická nefropatia (14 %). Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v skúšaní P002 bol výskyt ochorenia vyvolaného CMV (CMV v koncovom orgáne alebo syndróm CMV, potvrdené nezávislou rozhodovacou komisiou) počas 52 týždňov po transplantácii. Použila sa metóda OF, kde sa osoby, ktoré predčasne vystúpili zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu alebo u nich neboli dostupné údaje v danom čase, nepovažovali za zlyhania. Letermovir preukázal non-inferioritu k valgancikloviru v analýze primárneho cieľového ukazovateľa, ako je uvedené v tabuľke 6. Tabuľka 6: P002: Výsledky účinnosti u príjemcov transplantovanej obličky (metóda OF, populácia FAS) Parameter letermovir(N = 289) n (%) valganciklovir (N = 297)n (%) Výskyt ochorenia vyvolaného CMV* počas 52 týždňov 30 (10,4) 35 (11,8) Rozdiel liečby upravený na skupinu(letermovir-valganciklovir) † Rozdiel (95 % IS) -1,4 (-6,5; 3,8) ‡ * Prípady ochorenia vyvolaného CMV potvrdené nezávislou rozhodovacou komisiou. † 95 % IS pre rozdiely liečby v percentuálnom vyjadrení odpovede sa vypočítali pomocouMantelovej-Haenszelovej metódy upravenej na skupiny s rozdielom porovnávaným pomocouharmonického priemeru veľkosti vzorky v ramene pre každú skupinu (použitie/nepoužitie vysoko cytolytickej antilymfocytovej imunoterapie počas indukcie).‡ Na základe 10 % hranice non-inferiority je letermovir non-inferiórny k valgancikloviru.Metóda na spracovanie chýbajúcich hodnôt: metóda pozorovaného zlyhania (Observed Failure, OF).Pri metóde OF sa účastníci, ktorí predčasne vystúpili zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu nepovažovaliza zlyhania.Poznámka: Osobám randomizovaným do skupiny s letermovirom sa podával aciklovir na profylaxiu infekcie vyvolanej vírusom herpes simplex (HSV) a varicella zoster (VZV). Osobám randomizovaným do skupiny s valganciklovirom sa podávalo placebo k acikloviru.N = počet osôb v každej liečebnej skupine.n (%) = počet (percento) osôb v každej podkategórii. Účinnosť bola porovnateľná vo všetkých podskupinách, vrátane pohlavia, veku, rasy, oblasti a použitia/nepoužitia vysoko cytolytickej antilymfocytovej imunoterapie počas indukcie. Pediatrická populácia P030: Pediatrickí príjemcovia alogénneho štepu krvotvorných kmeňových buniek Na vyhodnotenie profylaxie letermovirom ako preventívnej metódy pri infekcii alebo ochorení vyvolanom CMV u pediatrických príjemcov štepu sa účinnosť letermoviru hodnotila v multicentrickom, otvorenom, jednoramennom skúšaní fázy 2b (P030) u pediatrických príjemcov alogénneho HSCT. Skúšaný liek sa začal podávať po HSCT (0. – 28. deň po HSCT) a v podávaní sa pokračovalo do konca 14. týždňa po HSCT. Skúšaný liek sa podával buď perorálne alebo intravenózne; dávka letermoviru bola založená na veku, telesnej hmotnosti a liekovej forme. Spomedzi 63 liečených osôb 8 bolo vo veku 0 až menej ako 2 roky, 27 bolo vo veku 2 roky až menej ako 12 rokov a 28 bolo vo veku 12 až menej ako 18 rokov. Na začiatku 87 % osôb dostávalo myeloablatívny režim, 67 % dostávalo cyklosporín a 27 % dostávalo takrolimus. Najčastejšími primárnymi dôvodmi pre transplantáciu v celkovej populácii boli akútna myeloblastová leukémia (18 %) a aplastická anémia (10 %) a u detí vo veku menej ako 2 roky to boli kombinovaná imunodeficiencia (37,5 %) a familiárna hemofagocytová lymfohistiocytóza (25,0 %). Sekundárny cieľový ukazovateľ účinnosti Cieľové ukazovatele účinnosti v skúšaní P030 boli sekundárne a zahŕňali výskyt klinicky významnej infekcie CMV do konca 14. týždňa po HSCT a do konca 24. týždňa po HSCT. Klinicky významná infekcia CMV bola definovaná ako výskyt buď ochorenia vyvolaného CMV v koncovom orgáne alebo začatie PET proti CMV na základe dokumentovanej virémie CMV a zdravotného stavu osoby. Výskyt klinicky významnej infekcie CMV bol 7,1 % do konca 14. týždňa po HSCT a 10,7 % do konca 24. týždňa po HSCT.