Rivaroxaban/Acetylsalicylic acid Sandoz 2,5 mg/50 mg Tvrdá kapsula

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa, ATC kód: B01AF51 Rivaroxaban/Acetylsalicylic acid Sandoz 2,5 mg/50 mg tvrdé kapsuly kombinujú dve antitrombotické liečivá na prevenciu aterotrombotických udalostí. Mechanizmus účinku Rivaroxabán Rivaroxabán je vysoko selektívny, priamy inhibítor faktora Xa s perorálnou biologickou dostupnosťou. Inhibíciou faktora Xa sa preruší vnútorná a vonkajšia cesta kaskády zrážania krvi, čím sa inhibuje tvorba trombínu aj vznik trombu. Rivaroxabán neinhibuje trombín (aktivovaný faktor II) a nedokázali sa žiadne účinky na trombocyty. Kyselina acetylsalicylová Kyselina acetylsalicylová má nezvratný antiagregačný účinok na trombocyty. Tento účinok sa dosahuje acetyláciou cyklooxygenázy. Tvorba tromboxánu A2 (prostaglandínu, ktorý podporuje agregáciu krvných doštičiek a má vazokonstrikčné účinky) v krvných doštičkách je týmto nezvratne inhibovaná. Ide o trvalý účinok, ktorý zvyčajne pretrváva počas celého 8-dňového životného cyklu krvnej doštičky. Paradoxne, kyselina acetylsalicylová tiež inhibuje tvorbu prostacyklínu (prostaglandínu s antitrombocytárnymi, no vazodilatačnými účinkami) v endotelových bunkách cievnych stien. Tento účinok je dočasný. Akonáhle sa kyselina acetylsalicylová vyplaví z krvi, prostacyklín sa opäť tvorí v jadrových endotelových bunkách. V dôsledku toho pri nízkych dávkach (<100 mg/deň) raz denne kyselina acetylsalicylová blokuje tromboxán A2 v krvných doštičkách bez výrazného narušenia tvorby prostacyklínu. Farmakodynamické účinky U ľudí sa pozorovala inhibícia aktivity faktora Xa závislá od dávky. Rivaroxabán ovplyvňuje protrombínový čas (prothrombin time, PT) spôsobom závislým od dávky v značnej korelácii s plazmatickými koncentráciami (r hodnota sa rovná 0,98), ak sa na analýzu použije Neoplastin. Iné reagenciá môžu poskytovať odlišné výsledky. Hodnota PT sa má vyjadriť v sekundách, pretože INR (medzinárodný normalizovaný pomer) je kalibrovaný a overený len na kumaríny a nie je možné ho použiť pre žiadne iné antikoagulanciá. V klinickej farmakologickej štúdii reverzie farmakodynamiky rivaroxabánu boli u dospelých zdravých osôb (n=22) hodnotené účinky jednorazových dávok (50 IU/kg) u dvoch rozdielnych typov koncentrátov protrombínového komplexu (PCC), trojfaktorového PCC (Faktory II, IX a X) a štvorfaktorového PCC (Faktory II, VII,IX a X). Trojfaktorový PCC znižoval priemerné hodnoty PT Neoplastinu o približne 1 sekundu počas 30 minút v porovnaní so znížením o približne 3,5 sekundy pozorovaným u štvorfaktorového PCC. Naopak, celkový vplyv na reverzné zmeny tvorby endogénneho trombínu bol výraznejší a rýchlejší u trojfaktorového PCC ako u štvorfaktorového PCC (pozri časť 4.9 ). Aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) a HepTest sú tiež predĺžené v závislosti od dávky, avšak sa neodporúčajú na hodnotenie farmakodynamického účinku rivaroxabánu. Počas liečby rivaroxabánom nie je potrebné v bežnej klinickej praxi monitorovať parametre zrážavosti. Avšak, ak je to klinicky indikované, hladiny rivaroxabánu je možné zmerať pomocou kalibrovaných kvantitatívnych testov pre anti-faktor Xa (pozri časť 5.2 ). Klinická účinnosť a bezpečnosť Neboli vykonané žiadne terapeutické klinické skúšania s liekom Rivaroxaban/Acetylsalicylic acid Sandoz 2,5 mg/50 mg tvrdé kapsuly, avšak bola preukázaná bioekvivalencia lieku Rivaroxaban/Acetylsalicylic acid Sandoz 2,5 mg/50 mg tvrdé kapsuly so súbežne podávaným rivaroxabánom a kyselinou acetylsalicylovou (klinická skúška PAO-P8-022) (pre PK parametre pozri časť 5.2 ). Preukázanie farmakodynamického účinku lieku Rivaroxaban/Acetylsalicylic acid Sandoz 2,5 mg/50 mg tvrdé kapsuly bolo založené na náhradnom ukazovateli, konkrétne inhibícii syntézy tromboxánu B2 (TxB2), ktorá sa považuje za všeobecne akceptovaný náhradný ukazovateľ agregácie krvných doštičiek a tiež účinnosti v sekundárnej prevencii kardiovaskulárnych príhod. PD ekvivalencia lieku Rivaroxaban/Acetylsalicylic acid Sandoz 2,5 mg/50 mg tvrdé kapsuly so súbežne podávanými tabletami rivaroxabánu a acetylsalicylovej kyseliny (klinická skúška PAO-P8-022) Primárnym farmakodynamickým (pharmacodynamic, PD) cieľom tejto štúdie bolo preukázať ekvivalenciu po opakovanom perorálnom podávaní medzi liekom Rivaroxaban/Acetylsalicylic acid Sandoz 2,5 mg/50 mg tvrdé kapsuly a jednotlivými tabletami kyseliny acetylsalicylovej podávanými súbežne s rivaroxabánom, na základe náhradného ukazovateľa - hladín tromboxánu B2 (TxB2). V tejto štúdii bolo 41 zdravých osôb liečených skúšaným liekom (1x Rivaroxaban/Acetylsalicylic acid Sandoz 2,5 mg/50 mg tvrdé kapsuly) podávaným dvakrát denne (približne v 12-hodinových intervaloch) počas 8 po sebe nasledujúcich dní (celkovo 16 podaní). 42 zdravých osôb (vrátane 10 obéznych) bolo liečených liekom referenčným liekom-1 (1 × 2,5 mg rivaroxabánu (Xarelto®) filmom obalená tableta) podávaným dvakrát denne počas 8 po sebe nasledujúcich dní, ráno a večer (približne v 12 hodinových intervaloch), celkovo 16 podaní a referenčným liekom-2 (1 × 100 mg kyselina acetylsalicylová (Aspirin®) tableta) podávaná raz denne ráno počas 8 po sebe nasledujúcich dní, celkovo 8 podaní. Pri ranných podaniach boli referenčný liek-1 a referenčný liek-2 podávané súčasne. Nasledujúce farmakodynamické (PD) parametre boli odhadnuté po 8 po sebe nasledujúcich dňoch podávania, s cieľom preukázať terapeutickú ekvivalenciu: Koncentrácia TxB2 po 24 hodinách (C24) (Tabuľka 2) Plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času od počiatočnej hodnoty po 24 hodín (AUC0-24) (Tabuľka 2) Reakcia subjektov na liečbu (skúšaný alebo referenčný liek) (Tabuľka 3) Tabuľka 2. Porovnanie štatistických výsledkov pre TxB2 po 8 po sebe nasledujúcich dňoch podávania (PAO P8-022) Parameter Geometrické LS priemery a 95 % Intervaly spoľahlivosti (%) Liečba-3 (skúšaný) N=38 Liečba-4(referenčný)N=40 Pomer (%)nižší vyšší C24 2,41 4,45 54,19 49,07 59,86 AUC0-24 25,54 41,48 61,56 55,00 68,91 a jednotky sú ng/ml pre C24 a ng.h/ml pre AUC24 Odhad limitov ekvivalencie bol založený na cieľovom terapeutickom rozmedzí náhradného ukazovateľa TxB2 (1 ng/ml až 10 ng/ml), ktoré zodpovedá inhibícii TxB2 > 97 %. Po 8 po sebe nasledujúcich dňoch podávania bola horná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti (IS) vypočítaná z exponenciálnej hodnoty ln-transformovaných parametrov C24 v skúšanej skupine a v referenčnej skupine v rámci terapeutického cieľa (<10 ng/ml) s hodnotami 2,59 ng/ml a 4,77 ng/ml, respektíve (pozri Tabuľku 2). Po 8 po sebe nasledujúcich dňoch podávania sú pomery skúšaný/referenčný liek (95 % IS) nasledovné 54,19 % (49,07-59,86 %) pre C24 a 61,56 % (55,00-68,91 %) pre AUC24. Štatistické výsledky naznačujú, že pomery geometrických LS priemerov skúšaný/referenčný liek a 95 % IS pre C24 a AUC0-24 spadajú do vopred stanovených limitov bioekvivalencie (pozri Tabuľka 2). Navyše, porovnateľné hladiny náhradného ukazovateľa tromboxánu B₂ (TxB₂) podporujú záver, že skúšaný liek je terapeuticky ekvivalentný referenčnému lieku pri podávaní nalačno, a to u zdravých dospelých osôb aj u jedincov s obezitou. Odpoveď osôb na liečbu (skúšanú alebo referenčnú) bola tiež hodnotená a kategorizovaná. Subjekty boli kategorizované ako reagujúci (inhibícia ako úspešná liečba: I24 >97 %, reagujúci s neúplnou inhibíciou: I24 ≥95 % a ≤97 %), alebo nereagujúci (inhibícia ako neúspech liečby: I24 <95 %) (Tabuľka 3). V tabuľke 3 je uvedený súhrn reakcie subjektov na ASA po 8-dňovej perorálnej dávke kombinovaného lieku (skúšaný – podávaný dvakrát denne) a súbežnom podávaní Xarelto® (dvakrát denne) a Aspirin® (100 mg raz denne) na základe kategórií inhibície náhradného markeru TxB2. Tabuľka 3. Zhrnutie reakcie osôb na 8. deň po podaní viacerých dávok – farmakodynamická populácia (PAO P8-022) Liečba Liečba-3(skúšaný)N=42 Liečba-4(referenčný)N=42 Miera odpovede n (%) n (%) Reagujúci (I 24 > 97 %) 40 100,00 41 97,62 Neúplne reagujúci (I 24 ≥ 95 % a ≤ 97 %) 0 0,00 1 2,38 Nereagujúci (I 24 < 95 %) 0 0,00 0 0,00 Po 8 dňoch podávania liečby všetci účastníci (100 %) reagovali na skúšaný liek (I24>97 %) a 41 zo 42 účastníkov (97,62 %) reagovalo na referenčný liek (I24>97 %), čo naznačuje rovnakú mieru inhibície medzi skúšaným a referenčným liekom (pozri Tabuľku 3). Rivaroxaban/Acetylsalicylic acid Sandoz 2,5 mg/50 mg preukázal podobný terapeutický účinok pokiaľ ide o prevenciu aterotrombotických udalostí (cez marker zastupiteľnosti TxB2) v porovnaní so štandardnou liečbou, t. j. súbežným podávaním rivaroxabánu a ASA, napriek rozdielu v dávkovaní zložky ASA (dvakrát denne vs raz denne). Rivaroxabán ACS Klinický program rivaroxabánu bol navrhnutý tak, aby preukázal účinnosť rivaroxabánu v prevencii kardiovaskulárnych (KV) úmrtí, infarktu myokardu (IM) alebo cievnej mozgovej príhody u pacientov s nedávnym ACS (infarkt myokardu s eleváciou ST-segmentu [STEMI], infarkt myokardu bez elevácie ST-segmentu [NSTEMI] alebo nestabilná angina [unstable angina, UA]). V pivotnej dvojito-zaslepenej štúdii ATLAS ACS 2 TIMI 51 bolo 15 526 pacientov randomizovaných spôsobom 1:1:1 do jednej z troch skupín: liečba rivaroxabánom 2,5 mg perorálne dvakrát denne, 5 mg perorálne dvakrát denne alebo placebom dvakrát denne pri súčasnom podávaní so samotnou ASA alebo ASA plus tienopyridín (klopidogrel alebo tiklopidín). Pacienti s ACS vo veku do 55 rokov museli mať buď diabetes mellitus alebo prekonaný infarkt myokardu. Medián času liečby bol 13 mesiacov a celkové trvanie liečby bolo až do 3 rokov. 93,2 % pacientov dostávalo ASA súčasne s liečbou tienopyridínom a 6,8 % dostávalo len ASA. Spomedzi pacientov, ktorí dostávali duálnu antiagregačnú liečbu, 98,8 % dostávalo klopidogrel, 0,9 % dostávalo tiklopidín a 0,3 % dostávalo prasugrel. Pacienti dostali prvú dávku rivaroxabánu minimálne 24 hodín až do 7 dní (priemerne 4,7 dní) po prijatí do nemocnice, ale čo najskôr po stabilizácii príhody ACS, vrátane revaskularizačných výkonov a keď by mala byť parenterálna antikoagulačná liečba normálne ukončená. Obe schémy užívania rivaroxabánu, 2,5 mg dvakrát denne a 5 mg dvakrát denne, boli účinné pri ďalšom znižovaní výskytu kardiovaskulárnych príhod na základe štandardnej antiagregačnej starostlivosti. Režim 2,5 mg dvakrát denne znížil mortalitu a existujú dôkazy o nižšom riziku krvácania pri nižšej dávke, a preto sa na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých pacientov po ACS so zvýšenými kardiálnymi biomarkermi, odporúča užívanie 2,5 mg rivaroxabánu dvakrát denne súbežne so samotnou kyselinou acetylsalicylovou (ASA) alebo s ASA plus klopidogrel alebo tiklopidín. V porovnaní s placebom, rivaroxabán významne znížil primárny združený koncový ukazovateľ kardiovaskulárneho (KV) úmrtia, IM alebo cievnej mozgovej príhody. Prínos sa dosiahol, znížením KV úmrtia a IM a dostavil sa skoro s konštantným liečebným účinkom počas celej doby liečby (pozri Tabuľku 4 a Obrázok 1). Významne sa znížil aj prvý sekundárny koncový ukazovateľ (úmrtie zo všetkých príčin, IM alebo cievna mozgová príhoda). Ďalšia retrospektívna analýza ukázala nominálne významný pokles výskytu trombózy stentu v porovnaní s placebom (pozri Tabuľku 4). Miera výskytu základného ukazovateľa bezpečnosti (non-coronary artery bypass graft (CABG) TIMI, závažné krvácavé príhody) bola vyššia u pacientov liečených rivaroxabánom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (pozri Tabuľku 6). Miera výskytu však bola vyvážená medzi rivaroxabánom a placebom v prípadoch jednotlivých fatálnych príhod krvácania, hypotenzie vyžadujúcej liečbu intravenóznymi inotropnými látkami a chirurgickom zákroku kvôli prebiehajúcemu krvácaniu. V Tabuľke 5 sú uvedené výsledky účinnosti u pacientov podstupujúcich perkutánnu koronárnu intervenciu (PCI). Výsledky bezpečnosti v tejto podskupine pacientov podstupujúcich PCI boli porovnateľné s celkovými výsledkami bezpečnosti. Pacienti so zvýšenými biomarkermi (troponín alebo CK-MB) a bez prekonanej cievnej mozgovej príhody/TIA predstavovali 80 % sledovanej populácie. Výsledky u tejto populácie sú tiež v súlade s celkovými výsledkami účinnosti a bezpečnosti. Tabuľka 4: Výsledky účinnosti z ATLAS ACS 2 TIMI 51 fázy III Sledovaná populácia Pacienti s nedávnym akútnym koronárnym syndrómom a Dávka pri liečbe rivaroxabán 2,5 mg, dvakrát denne, N=5114 n (%)pomer rizík (HR) (95 % IS) p-hodnota b ) placebo N=5113 n (%) Kardiovaskulárna smrť, IMalebo cievna mozgová príhoda 313 (6,1 %)0,84 (0,72; 0,97) p=0,020* 376 (7,4 %) Smrť z akejkoľvek príčiny, IM alebo cievna mozgová príhoda 320 (6,3 %)0,83 (0,72; 0,97) p=0,016* 386 (7,5 %) Kardiovaskulárna smrť 94 (1,8 %)0,66 (0,51; 0,86) p=0,002** 143 (2,8 %) Smrť z akejkoľvek príčiny 103 (2,0 %)0,68 (0,53; 0,87) p=0,002** 153 (3,0 %) Infarkt myokardu (IM) 205 (4,0 %)0,90 (0,75; 1,09) p=0,270 229 (4,5 %) Cievna mozgová príhoda 46 (0,9 %)1,13 (0,74; 1,73) p=0,562 41 (0,8 %) Trombóza stentu 61 (1,2 %)0,70 (0,51; 0,97) p=0,033** 87 (1,7 %) analýza v modifikovanom súbore so zámerom liečby (celkový súbor na analýzu so zámerom liečby trombózy stentu) vs placebo; Log-Rank p-hodnota * štatisticky superior (nadradený) ** nominálne významné Tabuľka 5: Výsledky účinnosti z ATLAS ACS 2 TIMI 51 fázy III u pacientov podstupujúcich PCI Sledovaná populácia Pacienti s nedávnym akútnym koronárnym syndrómom podstupujúci PCI a Dávka pri liečbe rivaroxabán 2,5 mg, dvakrát denne,N=3114 n (%)HR (95 % IS) p-hodnota b) placebo N=3096 n (%) Kardiovaskulárna smrť, IM alebo cievna mozgová príhoda 153 (4,9 %)0,94 (0,75; 1,17) p=0,572 165 (5,3 %) Kardiovaskulárna smrť 24 (0,8 %)0,54 (0,33; 0,89) p=0,013** 45 (1,5 %) Smrť z akejkoľvek príčiny 31 (1,0 %)0,64 (0,41; 1,01) p=0,053 49 (1,6 %) Infarkt myokardu (IM) 115 (3,7 %)1,03 (0,79; 1,33) p=0,829 113 (3,6 %) Cievna mozgová príhoda 27 (0,9 %)1,30 (0,74; 2,31) p=0,360 21 (0,7 %) Trombóza stentu 47 (1,5 %)0,66 (0,46; 0,95) p=0,026** 71 (2,3 %) analýza v modifikovanom súbore so zámerom liečby (celkový súbor na analýzu so zámerom liečby trombózy stentu vs placebo; Log-Rank p-hodnota ** nominálne významné Tabuľka 6: Výsledky bezpečnosti z ATLAS ACS 2 TIMI 51 fázy III Sledovaná populácia Pacienti s nedávnym akútnym koronárnym syndrómom a Dávka pri liečbe rivaroxabán 2,5 mg, dvakrát denne, N=5115 n (%)HR (95 % IS) p-hodnota b) placebo N=5125 n (%) Non-CABG TIMI závažnékrvácavé príhody 65 (1,3 %)3,46 (2,08, 5,77) p=<0,001* 19 (0,4 %) Fatálne krvácavé príhody 6 (0,1 %)0,67 (0,24; 1,89) p=0,450 9 (0,2 %) Symptomatická intrakraniálna hemorágia 14 (0,3 %)2,83 (1,02; 7,86) p=0,037 5 (0,1 %) Hypotenzia vyžadujúca liečbu intravenóznymiinotropnými látkami 3 (0,1 %) 3 (0,1 %) Chirurgický zákrok kvôli prítomnémukrvácaniu 7 (0,1 %) 9 (0,2 %) Transfúzia 4 alebo viacerých jednotiek krvi v priebehu48 hodín 19 (0,4 %) 6 (0,1 %) populácia pre hodnotenie bezpečnosti, na liečbe vs placebo; Log-Rank p-hodnota ** štatisticky významné 22 Počet pacientov v riziku Relatívne dni od randomizácie Pomer rizík: 0,84 95 % IS: (0,72; 0,97) p-hodnota = 0,020* Xarelto 2,5 mg dvakrát denne Kumulatívna miera príhod (%) Obrázok 1: Čas do prvého výskytu primárneho koncového ukazovateľa účinnosti (kardiovaskulárna smrť, IM alebo cievna mozgová príhoda) CAD/PAD V štúdii COMPASS fázy III (27 395 pacientov, 78,0 % mužov, 22,0 % žien) sa u pacientov s CAD alebo symptomatickým PAD vo vysokom riziku ischemických príhod preukázala účinnosť a bezpečnosť rivaroxabánu v prevencii kompozitu KV úmrtí, IM a cievnych mozgových príhod. Pacienti boli sledovaní počas mediánu 23 mesiacov a maximálne 3,9 roka. Pacienti bez kontinuálnej potreby liečby inhibítorom protónovej pumpy boli randomizovaní na podávanie pantoprazolu alebo placeba. Všetci pacienti boli následne randomizovaní v pomere 1:1:1 na podávanie rivaroxabánu 2,5 mg dvakrát denne/ASA 100 mg jedenkrát denne, rivaroxabánu 5 mg dvakrát denne alebo samotnej ASA 100 mg jedenkrát denne a na podávanie zodpovedajúceho placeba. Pacienti s CAD mali CAD postihujúce viacero ciev a/alebo už prekonali IM. U pacientov vo veku <65 rokov sa vyžadovala prítomnosť aterosklerózy zahŕňajúcej aspoň dve cievne riečiská alebo najmenej dva dodatočné kardiovaskulárne rizikové faktory. Pacienti s PAD v minulosti absolvovali výkony, ako napríklad bypass alebo perkutánnu transluminálnu angioplastiku alebo amputáciu končatiny alebo chodidla pri arteriálnom vaskulárnom ochorení alebo trpeli intermitentnou klaudikáciou s pomerom krvného tlaku nameraného na členku/paži <0,90 a/alebo významnú stenózu periférnej artérie, alebo predchádzajúcu revaskularizáciu krčnej tepny alebo asymptomatickú stenózu krčnej tepny ≥50 %. Vylučovacie kritériá zahŕňali potrebu duálnej antiagregačnej liečby alebo inej antiagregačnej liečby okrem ASA, alebo perorálnej antikoagulačnej liečby a pacientov s vysokým rizikom krvácania alebo srdcového zlyhania s ejekčnou frakciou <30 % alebo triedy III alebo IV podľa klasifikácie NYHA (New York Heart Association, NYHA), alebo s akoukoľvek ischemickou, nelakunárnou cievnou mozgovou príhodou v priebehu 1 mesiaca alebo s hemoragickou alebo lakunárnou cievnou mozgovou príhodou v anamnéze. Rivaroxabán 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s ASA 100 mg jedenkrát denne bol superiórny voči ASA 100 mg pri znížení primárneho kompozitného ukazovateľa KV úmrtia, IM a cievnej mozgovej príhody (pozri Tabuľku 7 a Obrázok 2). U pacientov liečených rivaroxabánom 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s ASA 100 mg jedenkrát denne došlo k významnému nárastu primárneho ukazovateľa bezpečnosti (príhody závažného krvácania podľa upravených kritérií ISTH), v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávala ASA 100 mg (pozri Tabuľku 8). Pre primárny ukazovateľ účinnosti bol pozorovaný prínos rivaroxabánu 2,5 mg dvakrát denne a ASA 100 mg jedenkrát denne v porovnaní s ASA 100 mg jedenkrát denne s HR 0,89 (95 % IS 0,7-1,1) u pacientov vo veku ≥75 rokov (incidencia 6,3 % vs 7,0 %) a HR = 0,70 (95 % IS 0,6-0,8) u pacientov vo veku <75 rokov (3,6 % vs 5,0 %). Pri závažnom krvácaní podľa upravených kritérií ISTH bolo pozorované zvýšenie rizika HR = 2,12 (95 % IS 1,5-3,0) u pacientov vo veku ≥75 rokov (5,2 % vs 2,5 %) a HR = 1,53 (95 % IS 1,2-1,9) u pacientov vo veku <75 rokov (2,6 % vs 1,7 %). Pridanie pantoprazolu 40 mg jedenkrát denne ako doplnok k antitrombotickej liečbe počas štúdie pacientom bez klinickej potreby inhibítora protónovej pumpy nepreukázalo žiadnu výhodu v prevencii príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu (t. j. kompozitu krvácaní, vredov, obštrukcií alebo perforácií v hornej časti gastrointestinálneho traktu); incidencia príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu bola 0,39/100 pacientorokov v skupine s pantoprazolom 40 mg jedenkrát denne a 0,44/100 pacientorokov v skupine s placebom jedenkrát denne. Tabuľka 7: Výsledky účinnosti zo štúdie COMPASS fázy III Skúmanápopulácia Pacienti s CAD/PAD a) Dávka pri liečbe rivaroxabán 2,5 mg dvakrát denne s ASA 100 mg jedenkrát denneN=9152 ASA 100 mgjedenkrát denneN=9126 Pacientis príhodami KM % Pacientis príhodami KM % HR(95 % IS) p-hodnota b) Cievna mozgová príhoda, IM alebo KV úmrtie 379 (4,1 %) 5,20 % 496 (5,4 %) 7,17 % 0,76(0,66; 0,86) p=0,00004* - cievnamozgová príhoda 83 (0,9 %) 1,17 % 142 (1,6 %) 2,23 % 0,58(0,44; 0,76) p=0,00006 - MI 178 (1,9 %) 2,46 % 205 (2,2 %) 2,94 % 0,86(0,70; 1,05) p=0,14458 - KV úmrtie 160 (1,7 %) 2,19 % 203 (2,2 %) 2,88 % 0,78(0,64; 0,96) p=0,02053 Celková mortalita 313 (3,4 %) 4,50 % 378 (4,1 %) 5,57 % 0,82(0,71; 0,96) Akútna končatinová ischémia 22 (0,2 %) 0,27 % 40 (0,4 %) 0,60 % 0,55(0,32; 0,92) Súbor analýzy celej liečenej populácie, primárne analýzy. oproti ASA 100 mg; p-hodnota Log-Rank testu. * Zníženie primárneho ukazovateľa účinnosti bolo štatisticky superiórne. IS: interval spoľahlivosti; KM %: Kaplanov-Meierov odhad kumulatívneho rizika výskytu vypočítaného po 900 dňoch; KV: kardiovaskulárne; IM: infarkt myokardu Tabuľka 8: Výsledky bezpečnosti zo štúdie COMPASS fázy III Skúmaná populácia Pacienti s CAD/PAD a) Dávka pri liečbe rivaroxabán 2,5 mg dvakrát denne s ASA 100 mg jedenkrát denne N=9152n (kum. riziko %) ASA 100 mgjedenkrát denneN=9126n (kum. riziko %) Pomer rizík (95 % IS)p-hodnota b) Závažné krvácanie podľaupravených kritérií ISTH 288 (3,9 %) 170 (2,5 %) 1,70 (1,40; 2,05)p<0,00001 - Fatálne krvácavé príhody 15 (0,2 %) 10 (0,2 %) 1,49 (0,67; 3,33) p=0,32164 - Symptomatické krvácanie v kritickom orgáne(nefatálne) 63 (0,9 %) 49 (0,7 %) 1,28 (0,88; 1,86) p=0,19679 - Krvácanie do operačnej rany vyžadujúce reoperáciu (nefatálne, nie v kritickomorgáne 10 (0,1 %) 8 (0,1 %) 1,24 (0,49; 3,14) p=0,65119 - Krvácanie vedúcek hospitalizácii (nefatálne, nie v kritickom orgáne,nevyžadujúce reoperáciu 208 (2,9 %) 109 (1,6 %) 1,91 (1,51; 2,41)p<0,00001 - s hospitalizáciou cez noc 172 (2,3 %) 90 (1,3 %) 1,91 (1,48; 2,46)p<0,00001 - bez hospitalizácie cez noc 36 (0,5 %) 21 (0,3 %) 1,70 (0,99; 2,92)p=0,04983 Závažné gastrointestinálnekrvácanie 140 (2,0 %) 65 (1,1 %) 2,15 (1,60; 2,89)p<0,00001 Závažné intrakraniálne krvácanie 28 (0,4 %) 24 (0,3 %) 1,16 (0,67; 2,00) p=0,59858 Súbor analýzy celej liečenej populácie, primárne analýzy. oproti ASA 100 mg; p-hodnota Log-Rank testu. IS: interval spoľahlivosti; kum. riziko: kumulatívne riziko výskytu (Kaplanov-Meierov odhad) po 30 mesiacoch; ISTH: Medzinárodná spoločnosť pre trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and Haemostasis) Pomer rizík (95 % IS) 0,76 (0,66 - 0,86) Xarelto 2,5 mg dvakrát denne+ASA 100 mg 1x denne oproti ASA 100 mg 1x denne Počet jedi Xarelto 2,5 mg dvakrát denne +ASA 100 mg 1x denne ASA 100 mg 1x denne ncov v riziku Dni od randomizácie Kaplanove-Meierove odhady (%) po 30 mesiacoch: Xarelto 2,5mg dvakrát denne + ASA 100 mg jedenkrát denne: 5,2 (4,7 - 5,8) ASA 100 mg jedenkrát denne 7,2 (6,5 – 7,9) Xarelto 2,5 mg dvakrát denne+ASA 100 mg jedenkrát denne ASA 100 mg jedenkrát denne Kum. pravdepodobnosť. (%) Obrázok 2: Čas do prvého výskytu primárneho ukazovateľa účinnosti (cievna mozgová príhoda, IM, KV úmrtie) v štúdii COMPASS Porovnanie IS: interval spoľahlivosti. Pacienti po nedávnej revaskularizácii dolnej končatiny z dôvodu symptomatického PAD V pivotnom, dvojito zaslepenom skúšaní fázy III VOYAGER PAD, bolo 6564 pacientov po nedávnej úspešnej revaskularizácii dolnej končatiny (chirurgickej alebo endovaskulárnej zahŕňajúcej hybridné výkony) z dôvodu symptomatického PAD náhodne priradených v pomere 1:1 do jednej z dvoch skupín antitrombotickej liečby: rivaroxabán 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s ASA 100 mg jedenkrát denne alebo ASA 100 mg jedenkrát denne. Pacienti mohli dodatočne dostávať štandardnú dávku klopidogrelu jedenkrát denne po dobu až 6 mesiacov. Cieľom štúdie bolo preukázanie účinnosti a bezpečnosti rivaroxabánu s ASA v prevencii infarktu myokardu, ischemických cievnych mozgových príhod, KV úmrtia, akútnej končatinovej ischémie alebo veľkej amputácie s vaskulárnou etiológiou u pacientov po nedávnych úspešných revaskularizáciách dolnej končatiny z dôvodu symptomatického PAD. Zaradení boli pacienti vo veku ≥50 rokov s dokumentovaným stredne závažným až závažným symptomatickým aterosklerotickým PAD dolnej končatiny so všetkými nasledujúcimi dôkazmi: klinické (t. j. funkčné obmedzenia), anatomické (t. j. dôkaz zobrazením PAD distálne od vonkajšej bedrovej artérie a hemodynamické (členkovo-ramenný index [Ankle-Brachial-Index, ABI] ≤0,80 alebo prstovo-ramenný index [Toe-Brachial-Index, TBI] ≤0,60 u pacientov bez revaskularizácie končatiny v anamnéze alebo ABI ≤0,85 alebo TBI ≤0,65 u pacientov s revaskularizáciou končatiny v anamnéze). Pacienti, ktorí potrebovali duálnu antiagregačnú liečbu po dobu >6 mesiacov alebo akúkoľvek dodatočnú antiagregačnú liečbu inú ako ASA a klopidogrel alebo perorálnu antiagregačnú liečbu, ako aj pacienti s intrakraniálnym krvácaním, cievnou mozgovou príhodou alebo TIA v anamnéze alebo pacienti s eGFR <15 ml/min boli vylúčení. Priemerná doba sledovania bola 24 mesiacov a maximálna doba sledovania bola 4,1 roka. Priemerný vek zaradených pacientov bol 67 rokov a 17 % populácie pacientov bolo vo veku >75 rokov. Medián času od indexu revaskularizácie do začiatku študijnej liečby bol 5 dní v celkovej populácii (6 dní po chirurgickej a 4 dni po endovaskulárnej revaskularizácii zahŕňajúcej hybridné výkony). Celkom 53,0 % pacientov dostávalo krátkodobú základnú liečbu klopidogrelom s mediánom trvania 31 dní. Podľa študijného protokolu sa mohla študijná liečba začať hneď, ako to bolo možné, nie však neskôr ako 10 dní po úspešnej, kvalifikačnej revaskularizácii a po zabezpečení hemostázy. Rivaroxabán 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s ASA 100 mg jedenkrát denne preukázal superioritu v porovnaní so samotnou ASA pri znížení primárneho kompozitného ukazovateľa infarktu myokardu, ischemickej cievnej mozgovej príhody, KV úmrtia, akútnej končatinovej ischémie a veľkej amputácie s vaskulárnou etiológiou (pozri Tabuľku 9). Primárny ukazovateľ bezpečnosti TIMI udalostí závažného krvácania bol zvýšený u pacientov liečených rivaroxabánom a ASA, bez zvýšenia výskytu fatálneho alebo intrakraniálneho krvácania (pozri Tabuľku 10). Sekundárne ukazovatele účinnosti sa testovali vo vopred špecifikovanom, hierarchickom poradí (pozri Tabuľku 9). Tabuľka 9: Výsledky účinnosti zo štúdie VOYAGER PAD fázy III Skúmaná populácia Pacienti po nedávnych revaskularizačných procedúrach dolnej končatinyz dôvodu symptomatického PAD a) Dávka pri liečbe rivaroxabán 2,5 mg dvakrát denne s ASA 100 mg jedenkrát denne N=3286n (kum. riziko %) c) ASA 100 mgjedenkrát denneN=3278n (kum. riziko %) c) Pomer rizík (95 % IS) d) Primárny ukazovateľ účinnosti b) 508 (15,5 %) 584 (17,8 %) 0,85 (0,76; 0,96) p=0,0043 e) * - IM 131 (4,0 %) 148 (4,5 %) 0,88 (0,70; 1,12) - Ischemická cievna mozgová príhoda 71 (2,2 %) 82 (2,5 %) 0,87 (0,63; 1,19) - KV úmrtie 199 (6,1 %) 174 (5,3 %) 1,14 (0,93; 1,40) - Akútna končatinováischémia f) 155 (4,7 %) 227 (6,9 %) 0,67 (0,55; 0,82) - Veľká amputáciavaskulárnej etiológie 103 (3,1 %) 115 (3,5 %) 0,89 (0,68; 1,16) Sekundárny ukazovateľ účinnosti Neplánovaný index revaskularizácie končatiny pri rekurentnej končatinovej ischémii 584 (17,8 %) 655 (20,0 %) 0,88 (0,79; 0,99) p=0,0140 e)* Hospitalizáciakvôli koronárnej alebo periférnej príčine (niektorá z dolných končatín) trombotickej povahy 262 (8,0 %) 356 (10,9 %) 0,72 (0,62; 0,85) p<0,0001 e)* Celková mortalita 321 (9,8 %) 297 (9,1 %) 1,08 (0,92; 1,27) Príhody VTE 25 (0,8 %) 41 (1,3 %) 0,61 (0,37; 1,00) a) Súbor analýzy celej liečenej populácie, primárne analýzy; posudzované ICAC. b) Kompozit z IM, ischemickej cievnej mozgovej príhody, KV úmrtia (KV úmrtie a neznáma príčina úmrtia), akútnej končatinovej ischémie a veľkej amputácie vaskulárnej etiológie. c) V analýze sa zohľadnil len prvý výskyt príhody ukazovateľa v rámci rozsahu údajov u osoby. d) HR (95 % IS) sa zakladá na Coxovom modeli proporcionálnych rizík stratifikovanom podľa typu výkonu a použitia klopidogrelu s liečbou ako jediným kovariantom. e) Jednostranná p-hodnota sa zakladá na log-rank teste stratifikovanom podľa typu výkonu a použitia klopidogrelu s liečbou ako faktorom. f) Akútna končatinová ischémia je definovaná ako náhle, významné zhoršenie prekrvenia končatiny, buď s novým deficitom pulzu alebo vyžadujúce liečebný zákrok (t. j. trombolýza alebo trombektómia alebo urgentná revaskularizácia), ktoré vedie k hospitalizácii. * Zníženie ukazovateľa účinnosti bolo štatisticky superiórne. ALI: akútna končatinová ischémia, BID: dvakrát denne, OD: raz denne, IS: interval spoľahlivosti; IM: infarkt myokardu; KV: kardiovaskulárne; ICAC: Nezávislá komisia klinického posudzovania (Independent Clinical Adjudication Committee). Tabuľka 10: Výsledky bezpečnosti zo štúdie VOYAGER PAD fázy III Skúmaná populácia Pacienti po nedávnych revaskularizačných procedúrach dolnejkončatiny z dôvodu symptomatického PAD a) Dávka pri liečbe rivaroxabán 2,5 mg dvakrát denne s ASA 100 mg jedenkrát denne N=3256n (kum. riziko %) b) ASA 100 mgjedenkrát denneN=3248n (kum. riziko %) b) Pomer rizík (95 % IS) c) p-hodnota d) TIMI závažné krvácanie (CABG/non-CABG) 62 (1,9 %) 44 (1,4 %) 1,43 (0,97; 2,10) p=0,0695 - Fatálne krvácanie 6 (0,2 %) 6 (0,2 %) 1,02 (0,33; 3,15) - Intrakraniálne krvácanie 13 (0,4 %) 17 (0,5 %) 0,78 (0,38; 1,61) - Zjavné krvácanie spojené s poklesomHb ≥5 g/dl / Hct ≥15 % 46 (1,4 %) 24 (0,7 %) 1,94 (1,18; 3,17) ISTH závažné krvácanie 140 (4,3 %) 100 (3,1 %) 1,42 (1,10; 1,84) p=0,0068 - Fatálne krvácanie 6 (0,2 %) 8 (0,2 %) 0,76 (0,26; 2,19) - Nefatálne krvácanie do kritického orgánu 29 (0,9 %) 26 (0,8 %) 1,14 (0,67; 1,93) ISTH klinicky významnénezávažné krvácanie 246 (7,6 %) 139 (4,3 %) 1,81 (1,47; 2,23) a) Súbor analýzy bezpečnosti (všetky randomizované osoby s najmenej jednou dávkou skúmaného lieku), ICAC: Nezávislá komisia klinického posudzovania. b) n = počet subjektov s príhodou, N = počet subjektov s rizikom, %=100 * n/N, n/100 pacientorokov = pomer počtu osôb s príhodami/kumulatívny čas rizika. c) HR (95 % IS) sa zakladá na Coxovom modeli proporcionálnych rizík stratifikovanom podľa typu výkonu a použitia klopidogrelu s liečbou ako jediným kovariantom. d) Obojstranná p-hodnota sa zakladá na log-rank teste stratifikovanom podľa typu výkonu a použitia klopidogrelu s liečbou ako faktorom. CAD so srdcovým zlyhávaním Štúdia COMMANDER HF zahŕňala 5022 pacientov so srdcovým zlyhávaním a signifikantným ochorením koronárnych artérií (CAD) nasledovaným hospitalizáciou kvôli dekompenzovanému srdcovému zlyhávaniu (HF), ktorí boli náhodne zaradení do jednej z dvoch liečebných skupín: s rivaroxabánom 2,5 mg dvakrát denne (n = 2507) alebo placebom (n = 2515). Celkový medián trvania liečby v štúdii bol 504 dní. Pacienti museli mať symptomatické srdcové zlyhávanie najmenej 3 mesiace a ejekčnú frakciu ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) ≤40 % v priebehu jedného roku pred zaradením. Medián ejekčnej frakcie bol na začiatku 34 % (IQR: 28%-38%) a 53 % subjektov bolo podľa klasifikácie NYHA (New York Heart Association) triedy III alebo IV. Primárna analýza účinnosti (t. j. kompozitného ukazovateľa úmrtia zo všetkých príčin, IM (infarkt myokardu) alebo CMP (cievna mozgová príhoda) nepreukázala štatisticky významný rozdiel medzi skupinou s rivaroxabánom 2,5 mg dvakrát denne a skupinou s placebom s HR=0,94 (95 % IS 0,84-1,05), p=0,270. U všetkých príčin úmrtia nebol žiadny rozdiel medzi rivaroxabánom a placebom v počte príhod (výskyt príhod na 100 pacientorokov; 11,41 vs 11,63, HR: 0,98; 95 % IS: 0,87 až 1,10; p=0,743). Výskyt príhod v prípade IM na 100 pacientorokov (rivaroxabán vs placebo) bola 2,08 vs 2,52 (HR 0,83; 95 % IS: 0,63 až 1,08; p=0,165) a pre CMP bol výskyt príhod na 100 pacientorokov 1,08 vs 1,62 (HR: 0,66; 95 % IS : 0,47 až 0,95; p=0,023). Základný ukazovateľ bezpečnosti (t. j. združené fatálne krvácanie alebo krvácania do kritického priestoru s potenciálom trvalého zdravotného postihnutia) sa vyskytlo u 18 (0,7 %) pacientov v skupine s liečbou rivaroxabánom 2,5 mg dvakrát denne a u 23 (0,9 %) pacientov v skupine s placebom (HR=0,80; 95 % IS 0,43-1,49; p=0,484). Došlo k štatisticky významnému zvýšeniu podľa ISTH definovaného závažného krvácania v skupine s rivaroxabánom v porovnaní s placebom (výskyt príhod na 100 pacientorokov: 2,04 vs 1,21, HR 1,68; 95 % IS: 1,18 až 2,39; p=0,003). U pacientov s miernym a stredne závažným srdcovým zlyhávaním bol liečebný účinok pre podskupinu štúdie COMPASS podobný ako v prípade celej populácie v štúdii (pozri časť CAD/PAD). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s referenčným liekom obsahujúcim rivaroxabán vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich na prevenciu trombembolických príhod (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2 ).