Steglatro 15 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, inhibítory sodík-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2), ATC kód: A10BK04 Mechanizmus účinku SGLT2 je hlavným transportérom zodpovedným za spätné vstrebávanie glukózy z glomerulárneho filtrátu späť do krvného obehu.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Ertugliflozín je účinný, selektívny a reverzibilný inhibítor SGLT2. Inhibíciou SGLT2 ertugliflozín znižuje spätné vstrebávanie prefiltrovanej glukózy v obličkách a znižuje prahovú hranicu glukózy v obličkách, čím zvyšuje vylučovanie glukózy močom. Farmakodynamické účinky Vylučovanie glukózy močom a objem moču U zdravých osôb a u pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa po podaní jednorazovej dávky a viacnásobnej dávky ertugliflozínu pozorovali zvýšenia množstva glukózy vylúčenej do moču závislé od dávky. Modelovanie odpovede na dávku naznačuje, že ertugliflozín 5 mg a 15 mg vedie k takmer maximálnemu vylučovaniu glukózy močom (urinary glucose excretion, UGE) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, čo predstavuje maximálnu inhibíciu 87 % pri ertugliflozíne 5 mg a 96 % pri ertugliflozíne 15 mg. Klinická účinnosť a bezpečnosť Zlepšenie kontroly glykémie aj zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality sú neodlučiteľnými súčasťami liečby diabetes mellitus 2. typu. Ertugliflozín sa skúmal vo forme monoterapie a v kombinácii s metformínom, sitagliptínom, sulfonylureou, inzulínom (s metformínom alebo bez neho), metformínom spolu so sitagliptínom, metformínom spolu so sulfonylureou a porovnával so sulfonylureou (glimepirid). Ertugliflozín sa tiež skúmal u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. Glykemická účinnosť a bezpečnosť ertugliflozínu sa skúmali v 7 multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom alebo aktívnym komparátorom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3 zahŕňajúcich 4 863 pacientov s diabetom 2. typu vrátane štúdie so 468 pacientmi so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. Rasové rozdelenie pacientov bolo 76,8 % belochov, 13,3 % aziatov, 5,0 % černochov a 4,8 % ostatných. Hispánski alebo latinskoamerickí pacienti tvorili 24,2 % populácie. Priemerný vek pacientov bol 57,8 rokov (rozmedzie 21 rokov až 87 rokov), s 25,8 % pacientov vo veku ≥ 65 rokov a 4,5 % vo veku ≥ 75 rokov. Okrem toho bola vykonaná štúdia kardiovaskulárnych výsledkov (VERTIS CV). VERTIS CV zahŕňala 8 246 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a stanoveným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením vrátane 1 776 pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. VERTIS CV tiež zahŕňala podštúdie na hodnotenie glykemickej účinnosti a bezpečnosti ertugliflozínu pridaného k iným liečbam glykémie. Kontrola glykémie Monoterapia Celkovo 461 pacientov s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaných diétou a cvičením sa zúčastnilo randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, 26-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti ertugliflozínu v monoterapii. Títo pacienti, ktorí nedostávali žiadnu základnú antihyperglykemickú liečbu, boli randomizovaní na podávanie ertugliflozínu 5 mg, ertugliflozínu 15 mg alebo placeba jedenkrát denne (pozri tabuľku 2). Tabuľka 2: Výsledky v 26. týždni z placebom kontrolovanej štúdie ertugliflozínu v monoterapii* Ertugliflozín 5 mg Ertugliflozín 15 mg Placebo HbA1c (%) N = 156 N = 151 N = 153 Východisková hodnota (priemerná) 8,2 8,4 8,1 Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS † ) -0,8 -1,0 0,2 Rozdiel od placeba (priemer LS † , 95% IS) -1,0 ‡ (-1,2; -0,8) -1,2 ‡ (-1,4; -0,9) Pacienti [N (%)] s HbA1c < 7 % 44 (28,2) § 54 (35,8) § 20 (13,1) Telesná hmotnosť (kg) N = 156 N = 152 N = 153 Východisková hodnota (priemerná) 94,0 90,6 94,2 Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS † )) -3,2 -3,6 -1,4 Rozdiel od placeba (priemer LS † , 95% IS) -1,8 ‡ (-2,6; -0,9) -2.2 ‡ (-3,0; -1,3) * N zahŕňa všetkých randomizovaných liečených pacientov, ktorí mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra. † Priemery najmenších štvorcov upravené na čas, predchádzajúce antihyperglykemické lieky, východiskovú hodnotu eGFR a interakciu času podľa liečby. ‡ p < 0,001 v porovnaní s placebom. § p < 0,001 v porovnaní s placebom (na základe porovnaní upravených pomerov pravdepodobnosti z modelu logistickej regresie s použitím viacnásobného pripočítania hodnôt chýbajúcich údajov). Ertugliflozín ako prídavná kombinovaná liečba s metformínom Celkovo 621 pacientov s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaných metformínom v monoterapii (≥ 1 500 mg/deň) sa zúčastnilo randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, 26-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti ertugliflozínu v kombinácii s metformínom. Pacienti boli randomizovaní do skupín s ertugliflozínom 5 mg, ertugliflozínom 15 mg alebo placebom podávaným jedenkrát denne ako doplnok k prebiehajúcej základnej liečbe metformínom (pozri tabuľku 3). Tabuľka 3: Výsledky v 26. týždni z placebom kontrolovanej štúdie ertugliflozínu používaného v kombinácii s metformínom* Ertugliflozín 5 mg Ertugliflozín 15 mg Placebo HbA1c (%) N = 207 N = 205 N = 209 Východisková hodnota (priemerná) 8,1 8,1 8,2 Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS † ) -0,7 -0,9 -0,0 Rozdiel od placeba (priemer LS † , 95% IS) -0,7 ‡ (-0,9; -0,5) -0,9 ‡ (-1,1; -0,7) Pacienti [N (%)] s HbA1c < 7 % 73 (35,3) § 82 (40,0) § 33 (15,8) Telesná hmotnosť (kg) N = 207 N = 205 N = 209 Východisková hodnota (priemerná) 84,9 85,3 84,5 Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS † ) -3,0 -2,9 -1,3 Rozdiel od placeba (priemer LS † , 95% IS) -1,7 ‡ (-2,2; -1,1) -1,6 ‡ (-2,2; -1,0) * N zahŕňa všetkých randomizovaných liečených pacientov, ktorí mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra. † Priemery najmenších štvorcov upravené na čas, predchádzajúce antihyperglykemické lieky, východiskovú hodnotu eGFR, randomizačnú skupinu podľa menopauzálneho stavu a interakciu času podľa liečby. ‡ p ≤ 0,001 v porovnaní s placebom. § p < 0,001 v porovnaní s placebom (na základe porovnaní upravených pomerov pravdepodobnosti z modelu logistickej regresie s použitím viacnásobného pripočítania hodnôt chýbajúcich údajov). Aktívne kontrolovaná štúdia ertugliflozínu verzus glimepirid ako prídavná kombinovaná liečba s metformínom Celkovo 1 326 pacientov s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaných monoterapiou metformínom sa zúčastnilo randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, 52-týždňovej aktívnym komparátorom kontrolovanej štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti ertugliflozínu v kombinácii s metformínom. Títo pacienti, ktorí dostávali metformín v monoterapii (≥ 1 500 mg/deň), boli randomizovaní na podávanie ertugliflozínu 5 mg, ertugliflozínu 15 mg alebo glimepiridu jedenkrát denne ako doplnok k prebiehajúcej základnej liečbe metformínom. Glimepirid sa začal podávať v dávke 1 mg/deň a dávka sa vytitrovala až na maximálnu dávku 6 alebo 8 mg/deň (v závislosti od maximálnej schválenej dávky v každej krajine) alebo na maximálnu znášanú dávku alebo sa dávka titrovala smerom nadol na predchádzanie alebo zvládnutie hypoglykémie. Priemerná denná dávka glimepiridu bola 3,0 mg (pozri tabuľku 4.) Tabuľka 4: Výsledky v 52. týždni z aktívne kontrolovanej štúdie porovnávajúcej ertugliflozín s glimepiridom ako prídavnej liečby u pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom* Ertugliflozín 5 mg Ertugliflozín 15 mg Glimepirid HbA1c (%) N = 448 N = 440 N = 437 Východisková hodnota (priemerná) 7,8 7,8 7,8 Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS † ) -0,6 -0,6 -0,7 Rozdiel od glimepiridu (priemer LS † , 95% IS) 0,2 (0,1; 0,3) 0,1 ‡ (-0,0; 0,2) Pacienti [N (%)] s HbA1c < 7 % 154 (34,4) 167 (38,0) 190 (43,5) Telesná hmotnosť (kg) N = 448 N = 440 N = 437 Východisková hodnota (priemerná) 87,9 85,6 86,8 Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS † ) -3,0 -3,4 0,9 Rozdiel od glimepiridu (priemer LS † , 95% IS) -3,9 (-4,4; -3,4) -4,3 § (-4,8; -3,8) * N zahŕňa všetkých randomizovaných liečených pacientov, ktorí mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra. † Priemery najmenších štvorcov upravené na čas, predchádzajúce antihyperglykemické lieky, východiskovú hodnotu eGFR a interakciu času podľa liečby. ‡ Neinferiorita sa vyhlasuje v prípade, ak je horná hranica dvojstranného 95% intervalu spoľahlivosti (IS) pre priemerný rozdiel menej ako 0,3 %. § p < 0,001 v porovnaní s glimepiridom. Faktoriálna štúdia ertugliflozínu a sitagliptínu ako prídavná kombinovaná liečba s metformínom Celkovo 1 233 pacientov s diabetom 2. typu sa zúčastnilo randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, 26-týždňovej, aktívne kontrolovanej štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti ertugliflozínu 5 mg alebo 15 mg v kombinácii so sitagliptínom 100 mg v porovnaní s jednotlivými liečivami. Pacienti s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaní metformínom v monoterapii (≥ 1 500 mg/deň) boli randomizovaní do jednej z piatich skupín aktívnej liečby: ertugliflozín 5 mg alebo 15 mg, sitagliptín 100 mg alebo sitagliptín 100 mg v kombinácii s 5 mg alebo 15 mg ertugliflozínu s podávaním jedenkrát denne ako doplnok k prebiehajúcej základnej liečbe metformínom (pozri tabuľku 5). Tabuľka 5: Výsledky v 26. týždni z faktoriálnej štúdie ertugliflozínu a sitagliptínu ako prídavnej kombinovanej liečby s metformínom v porovnaní so samostatne podávanými jednotlivými liečivami* Ertugliflozín 5 mg Ertugliflozín 15 mg Sitagliptín 100 mg Ertugliflozín5 mg + sitagliptín 100 mg Ertugliflozín 15 mg +sitagliptín 100 mg HbA1c (%)Východisková hodnota (priemerná)Zmena oproti východiskovej hodnote(priemer LS † )Rozdiel od sitagliptínu ertugliflozín 5 mgertugliflozín 15 mg(priemer LS † , 95% IS) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244 8,6 8,6 8,5 8,6 8,6 -1,0 -1,1 -1,1 -1,5 -1,5 -0,4 ‡ (-0,6; -0,3) -0,5 ‡ (-0,6; -0,3) -0,5 ‡ (-0,6; -0,3) -0,4 ‡ (-0,6; -0,3) Pacienti [N (%)] s HbA1c < 7 % 66 (26,4) 79 (31,9) 81 (32,8) 127 (52,3) § 120 (49,2) § Telesná hmotnosť (kg) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244 Východisková hodnota (priemerná) 88,6 88,0 89,8 89,5 87,5 Zmena oproti východiskovej hodnote(priemer LS † ) -2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,9 Rozdiel od sitagliptínu -1,8 ‡ (-2,5; -1,2) -2,3 ‡ (-2,9; -1,6) (priemer LS † , 95% IS) * N zahŕňa všetkých randomizovaných liečených pacientov, ktorí mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra. † Priemery najmenších štvorcov upravené na čas, východiskovú hodnotu eGFR a interakciu času podľa liečby. ‡ p < 0,001 v porovnaní s kontrolnou skupinou. § p < 0,001 v porovnaní s príslušnou dávkou ertugliflozínu alebo sitagliptínu (na základe porovnaní upravených pomerov pravdepodobnosti z modelu logistickej regresie s použitím viacnásobného pripočítania hodnôt chýbajúcich údajov). Ertugliflozín ako prídavná kombinovaná liečba s metformínom a sitagliptínom Celkovo 463 pacientov s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaných metformínom (≥ 1 500 mg/deň) a sitagliptínom 100 mg jedenkrát denne sa zúčastnilo randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, 26-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti ertugliflozínu. Pacienti boli randomizovaní na podávanie ertugliflozínu 5 mg, ertugliflozínu 15 mg alebo placeba jedenkrát denne ako doplnok k pokračujúcej základnej liečbe metformínom a sitagliptínom (pozri tabuľku 6). Tabuľka 6: Výsledky v 26. týždni zo štúdie ertugliflozínu ako prídavnej liečby v kombinácii s metformínom a sitagliptínom* Ertugliflozín 5 mg Ertugliflozín 15 mg Placebo HbA1c (%) N = 156 N = 153 N = 153 Východisková hodnota (priemerná) 8,1 8,0 8,0 Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS † )Rozdiel od placeba (priemer LS † , 95% IS) -0,8-0,7 ‡ (-0.9; -0,5) -0,9-0,8 ‡ (-0,9; -0,6) -0,1 Pacienti [N (%)] s HbA1c < 7 % 50 (32,1) § 61 (39,9) § 26 (17,0) Telesná hmotnosť (kg) N = 156 N = 153 N = 153 Východisková hodnota (priemerná) 87,6 86,6 86,5 Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS † )Rozdiel od placeba (priemer LS † , 95% IS) -3,3-2,0 ‡ (-2,6; -1,4) -3,0-1,7 ‡ (-2,3; -1,1) -1,3 * N zahŕňa všetkých randomizovaných liečených pacientov, ktorí mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra. † Priemery najmenších štvorcov upravené na čas, predchádzajúce antihyperglykemické lieky, východiskovú hodnotu eGFR a interakciu času podľa liečby. ‡ p < 0,001 v porovnaní s placebom. § p < 0,001 v porovnaní s placebom (na základe porovnaní upravených pomerov pravdepodobnosti z modelu logistickej regresie s použitím viacnásobného pripočítania hodnôt chýbajúcich údajov). Kombinovaná liečba ertugliflozínom a sitagliptínom Celkovo 291 pacientov s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaných diétou a cvičením sa zúčastnilo randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej, 26-týždňovej štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti ertugliflozínu v kombinácii so sitagliptínom. Títo pacienti, ktorí nedostávali žiadnu základnú antihyperglykemickú liečbu, boli randomizovaní na podávanie ertugliflozínu 5 mg alebo ertugliflozínu 15 mg v kombinácii so sitagliptínom (100 mg) alebo placeba jedenkrát denne (pozri tabuľku 7). Tabuľka 7: Výsledky v 26. týždni zo štúdie kombinovanej liečby ertugliflozínu a sitagliptínu* Ertugliflozín5 mg + sitagliptín Ertugliflozín15 mg + sitagliptín Placebo HbA1c (%) N = 98 N = 96 N = 96 Východisková hodnota (priemerná) 8,9 9,0 9,0 Zmena oproti východiskovej hodnote -1,6 -1,7 -0,4 (priemer LS † ) -1,2 ‡ (-1,5; - -1,2 ‡ (-1,6; - Rozdiel od placeba (priemer LS † , 95% IS) 0,8) 0,9) Pacienti [N (%)] s HbA1c < 7 % 35 (35,7) § 30 (31,3) § 8 (8,3) Telesná hmotnosť (kg) N = 98 N = 96 N = 97 Východisková hodnota (priemerná) 90,8 91,3 95,0 Zmena oproti východiskovej hodnote -2,9 -3,0 -0,9 (priemer LS † ) -2,0 ‡ (-3,0; - -2,1 ‡ (-3,1; - Rozdiel od placeba (priemer LS † , 95% IS) 1,0) 1,1) * N zahŕňa všetkých pacientov, ktorí dostali minimálne jednu dávku skúšaného lieku a mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra. † Priemery najmenších štvorcov upravené na čas a interakciu času podľa liečby. ‡ p < 0,001 v porovnaní s placebom. § p < 0,001 v porovnaní s placebom (na základe porovnaní upravených pomerov pravdepodobnosti z modelu logistickej regresie s použitím viacnásobného pripočítania hodnôt chýbajúcich údajov). Ertugliflozín ako prídavná kombinovaná liečba s inzulínom (s metformínom alebo bez neho) V 18-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej glykemickej podštúdii VERTIS CV bolo celkovo 1 065 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a stanoveným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením s nedostatočnou kontrolou glykémie (hemoglobín A1c [HbA1c] medzi 7 % a 10,5 %) so základnou liečbou inzulínom ≥ 20 jednotiek/deň (59 % pacientov tiež užívalo metformín ≥ 1 500 mg/deň) randomizovaných na podávanie ertugliflozínu 5 mg, ertugliflozínu 15 mg alebo placeba jedenkrát denne (pozri tabuľku 8). Tabuľka 8: Výsledky v 18. týždni zo štúdie ertugliflozínu ako prídavnej liečby v kombinácii s inzulínom (s metformínom alebo bez neho) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu* Ertugliflozín 5 mg Ertugliflozín 15 mg Placebo HbA1c (%) N = 348 N = 370 N = 347 Východisková hodnota (priemerná) 8,4 8,4 8,4 Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS † )Rozdiel od placeba (priemer LS † , 95% IS) -0,8-0,6 ‡ (-0,7; -0,4) -0,8-0,6 ‡ (-0,8; -0,5) -0,2 Pacienti [N (%)] s HbA1c < 7 % 72 (20,7) § 78 (21,1) § 37 (10,7) Telesná hmotnosť (kg) N = 348 N = 370 N = 347 Východisková hodnota (priemerná) 93,8 92,1 93,3 Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS † )Rozdiel od placeba (priemer LS † , 95% IS) -1,9-1,6 ‡ (-2,1; -1,1) -2,1-1,9 ‡ (-2,4; -1,4) -0,2 * N zahŕňa všetkých randomizovaných liečených pacientov, ktorí mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra. † Priemery najmenších štvorcov upravené na čas, skupinu s inzulínom, východiskovú hodnotu eGFR a interakciu času podľa liečby. ‡ p < 0,001 v porovnaní s placebom. § p < 0,001 v porovnaní s placebom (na základe porovnaní upravených pomerov pravdepodobnosti z modelu logistickej regresie s použitím viacnásobného pripočítania hodnôt chýbajúcich údajov). Ertugliflozín ako prídavná kombinovaná liečba s metformínom a sulfonylureou V 18-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej glykemickej podštúdii VERTIS CV bolo celkovo 330 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a stanoveným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c medzi 7 % a 10,5 %) so základnou liečbou metformínom ≥ 1 500 mg/deň a sulfonylureou randomizovaných na podávanie ertugliflozínu 5 mg, ertugliflozínu 15 mg alebo placeba jedenkrát denne (pozri tabuľku 9). Tabuľka 9: Výsledky v 18. týždni zo štúdie ertugliflozínu ako prídavnej liečby v kombinácii s metformínom a sulfonylureou u pacientov s diabetes mellitus 2. typu* Ertugliflozín 5 mg Ertugliflozín 15 mg Placebo HbA1c (%) N = 100 N = 113 N = 117 Východisková hodnota (priemerná) 8,4 8,3 8,3 Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS † )Rozdiel od placeba (priemer LS † , 95% IS) -0,9-0,7 ‡ (-0.9; -0,4) -1,0-0,8 ‡ (-1,0; -0,5) -0,2 Pacienti [N (%)] s HbA1c < 7 % 37 (37,0) § 37 (32,7) § 15 (12,8) Telesná hmotnosť (kg) N = 100 N = 113 N = 117 Východisková hodnota (priemerná) 92,1 92,9 90,5 Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS † )Rozdiel od placeba (priemer LS † , 95% IS) -2,0-1,6 ‡ (-2,3; -0,8) -2,4-1,9 ‡ (-2,6; -1,2) -0,5 * N zahŕňa všetkých randomizovaných liečených pacientov, ktorí mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra. † Priemery najmenších štvorcov upravené na čas, východiskovú hodnotu eGFR a interakciu času podľa liečby. ‡ p < 0,001 v porovnaní s placebom. § p < 0,001 v porovnaní s placebom (na základe porovnaní upravených pomerov pravdepodobnosti z modelu logistickej regresie s použitím viacnásobného pripočítania hodnôt chýbajúcich údajov). Stredne závažná porucha funkcie obličiek 26-týždňová placebom kontrolovaná štúdia Účinnosť ertugliflozínu sa tiež hodnotila osobitne v špecializovanej štúdii diabetických pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (468 pacientov s hodnotou eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min/1,73 m 2 ). Zmeny priemeru najmenších štvorcov ( LS) (95% IS) oproti východiskovej hodnote boli pre HbA1c -0,26 (-0,42; -0,11) v skupine s placebom, -0,29 (-0,44; -0,14) v skupine s ertugliflozínom 5 mg a -0,41 (-0,56; -0,27) v skupine s ertugliflozínom 15 mg. Zníženia HbA1c v skupinách s ertugliflozínom sa významne nelíšili od placeba. Vopred špecifikovaná analýza glykemickej účinnosti bola zmarená použitím zakázaných súbežných antihyperglykemických liekov. V následnej analýze s vylúčením osôb, ktoré používali zakázané lieky, sa ertugliflozín 5 mg a 15 mg spájali so zníženiami HbA1c upravenými s ohľadom na placebo -0,14 (-0,36, 0,08) a -0,33 (-0,55, -0,11). 18-týždňová placebom kontrolovaná štúdia V štúdii VERTIS CV malo 1 776 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a stanoveným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením stredne závažnú poruchu funkcie obličiek (eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min/1,73 m 2 ). Spomedzi nich malo 1 319 pacientov eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 , vrátane 879 pacientov vystavených ertugliflozínu (pozri tabuľku 10) a 457 pacientov malo eGFR ≥ 30 až < 45 ml/min/1,73 m 2 , vrátane 299 pacientov vystavených ertugliflozínu. Tabuľka 10: Výsledky v 18. týždni s ertugliflozínom u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulárnym ochorením s východiskovou eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 * Ertugliflozín 5 mg Ertugliflozín 15 mg Placebo HbA1c (%) N = 465 N = 413 N = 439 Východisková hodnota (priemerná) 8,2 8,2 8,2 Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS † )Rozdiel od placeba (priemer LS † , 95% IS) -0,5-0,3 ‡ (-0.4; -0,1) -0,6-0,3 ‡ (-0,4; -0,2) -0,3 Telesná hmotnosť (kg) N = 465 N = 413 N = 439 Východisková hodnota (priemerná) 92,1 92,5 92,3 Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS † )Rozdiel od placeba (priemer LS † , 95% IS) -1,8-1,3 ‡ (-1,7; -0,9) -1,9-1,4 ‡ (-1,8; -1,0) -0,5 * N zahŕňa všetkých randomizovaných liečených pacientov, ktorí mali aspoň jedno stanovenie výsledného parametra. † Priemery najmenších štvorcov upravené na čas, východiskovú hodnotu eGFR a interakciu času podľa liečby. ‡ p < 0,001 v porovnaní s placebom. U pacientov s hodnotou eGFR ≥ 30 až < 45 ml/min/1,73 m 2 bolo zníženie HbA1c z východiskovej hodnoty do 18. týždňa významne odlišné medzi placebom a ertugliflozínom 5 mg, ale nebolo významne odlišné medzi placebom a ertugliflozínom 15 mg. Plazmatická hladina glukózy nalačno V troch placebom kontrolovaných štúdiách viedol ertugliflozín k štatisticky významným zníženiam plazmatických hladín glukózy nalačno (fasting plasma glucose, FPG). Zníženia FPG upravené s ohľadom na placebo boli 1,92 mmol/l pre ertugliflozín 5 mg a 2,44 mmol/l pre ertugliflozín 15 mg vo forme monoterapie, 1,48 mmol/l pre ertugliflozín 5 mg a 2,12 mmol/l pre ertugliflozín 15 mg ako prídavnej liečby k metformínu a 1,40 mmol/l pre ertugliflozín 5 mg a 1,74 mmol/l pre ertugliflozín 15 mg ako prídavnej liečby k metformínu a sitagliptínu. Kombinácia ertugliflozínu a sitagliptínu viedla k významne väčším zníženiam FPG v porovnaní so samotným sitagliptínom alebo ertugliflozínom alebo v porovnaní s placebom. Kombinácia ertugliflozínu 5 mg alebo 15 mg a sitagliptínu viedla k prírastkovým zníženiam FPG 0,46 až 0,65 mmol/l v porovnaní so samotným ertugliflozínom alebo 1,02 až 1,28 mmol/l v porovnaní so samotným sitagliptínom. Zníženia pri ertugliflozíne 5 mg alebo 15 mg upravené s ohľadom na placebo v kombinácii so sitagliptínom boli 2,16 mmol/l a 2,56 mmol/l. Účinnosť u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 8 % V štúdii monoterapie vykonanej popri diéte a cvičení u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c od 7-10,5 %, mala podskupina pacientov v štúdii s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 8 % zníženie HbA1c upravené s ohľadom na placebo 1,11 % pri ertugliflozíne 5 mg a 1,52 % pri ertugliflozíne 15 mg. V štúdii ertugliflozínu pridaného k metformínu u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c od 7-10,5 %, boli zníženia HbA1c pre podskupinu pacientov v štúdii s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 9 % upravené s ohľadom na placebo 1,31 % pre ertugliflozín 5 mg a 1,43 % pre ertugliflozín 15 mg. V štúdii pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom s východiskovou hodnotou HbA1c od 7,5-11 %, v podskupine pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 10 % viedla kombinácia ertugliflozínu 5 mg so sitagliptínom k zníženiu HbA1c o 2,35 % a kombinácia ertugliflozínu 15 mg so sitagliptínom k zníženiu HbA1c o 2,66 % v porovnaní so znížením o 2,10 % v skupine so samotným ertugliflozínom 5 mg, 1,30 % v skupine so samotným ertugliflozínom 15 mg a 1,82 % v skupine so samotným sitagliptínom. Hladina glukózy po jedle V štúdii monoterapie viedol ertugliflozín 5 mg a 15 mg k štatisticky významným zníženiam hladiny glukózy po jedle (post-prandial glucose, PPG) po 2 hodinách upraveným s ohľadom na placebo v hodnote 3,83 mmol/l a 3,74 mmol/l. Tlak krvi V troch 26-týždňových placebom kontrolovaných štúdiách znížil ertugliflozín systolický tlak krvi (systolic blood pressure, SBP). Štatisticky významné zníženia SBP upravené s ohľadom na placebo sa pri ertugliflozíne 5 mg pohybovali v rozmedzí 2,9 mmHg až 3,7 mmHg a pri ertugliflozíne 15 mg v rozmedzí 1,7 mmHg až 4,5 mmHg. V 52-týždňovej aktívne kontrolovanej štúdii oproti glimepiridu boli zníženia SBP oproti východiskovej hodnote 2,2 mmHg pri ertugliflozíne 5 mg a 3,8 mmHg pri ertugliflozíne 15 mg, zatiaľ čo u osôb liečených glimepiridom došlo k zvýšeniu SBP oproti východiskovej hodnote o 1,0 mmHg. Analýza podskupín U pacientov s diabetom 2. typu liečených ertugliflozínom sa pozorovali klinicky významné zníženia HbA1c v podskupinách definovaných na základe veku, pohlavia, rasy, etnickej príslušnosti, geografickej oblasti, východiskového indexu telesnej hmotnosti (body mass index, BMI), východiskovej hodnoty HbA1c a dĺžky trvania diabetes mellitus 2. typu. Kardiovaskulárne výsledky Účinok ertugliflozínu na kardiovaskulárne riziko u dospelých pacientov s diabetes mellitus 2. typu a stanoveným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením sa hodnotil v štúdii VERTIS CV, multicentrickom, mnohonárodnom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom udalosťami riadenom skúšaní. Štúdia porovnávala riziko výskytu závažnej nežiaducej kardiovaskulárnej udalosti (major adverse cardiovascular event (MACE)) medzi ertugliflozínom a placebom, keď sa tieto pridali a súbežne užívali so štandardnými liečbami diabetu a aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Celkovo 8 246 pacientov bolo randomizovaných (placebo N = 2 747, ertugliflozín 5 mg N = 2 752, ertugliflozín 15 mg N = 2 747) a sledovaných počas mediánu 3 rokov. Priemerný vek bol 64 rokov a približne 70 % bolo mužov. Všetci pacienti v štúdii mali na začiatku nedostatočne kontrolovaný diabetes mellitus 2. typu (HbA1c väčšie ako alebo rovné 7 %). Priemerné trvanie diabetes mellitus 2. typu bolo 13 rokov, priemerná východisková hodnota HbA1c bola 8,2 % a priemerná hodnota eGFR bola 76 ml/min/1,73m 2 . Na začiatku boli pacienti liečení jedným (32 %) alebo viacerými (67 %) antidiabetickými liekmi vrátane metformínu (76 %), inzulínu (47 %), sulfonylureí (41 %), inhibítorov dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4) (11 %) a agonistov receptoru glukagónu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) (3 %). Takmer všetci pacienti (99 %) mali na začiatku stanovené aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie. Približne 24 % pacientov malo v anamnéze srdcové zlyhanie. Primárnym cieľovým ukazovateľom vo VERTIS CV bol čas prvého výskytu MACE (kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu (IM) alebo nefatálna cievna mozgová príhoda). Pre MACE preukázal ertugliflozín neinferioritu oproti placebu (pozri tabuľku 11). Výsledky pre jednotlivé dávky 5 mg a 15 mg boli v súlade s výsledkami v skupinách s kombinovanými dávkami. U pacientov liečených ertugliflozínom bola miera hospitalizácií z dôvodu zlyhania srdca nižšia ako u pacientov liečených placebom (pozri tabuľku 11 a obrázok 1). Tabuľka 11: Analýza MACE a jej zložiek a hospitalizácií z dôvodu zlyhania srdca zo štúdie VERTIS CV* Cieľový ukazovateľ † Placebo (N = 2 747) Ertugliflozín (N = 5 499) Pomer rizika oproti placebu(IS) ‡ N (%) Miera udalostí (na 100osoborokov) N (%) Miera udalostí (na 100osoborokov) MACE (KV úmrtie, 327 (11,9) 4,0 653 (11,9) 3,9 0,97 nefatálny IM alebo nefatálna cievna (0,85; 1,11) mozgová príhoda) Nefatálny IM 148 (5,4) 1,6 310 (5,6) 1,7 1,04(0,86; 1,27) Nefatálna cievna 78 (2,8) 0,8 157 (2,9) 0,8 1,00 mozgová príhoda (0,76; 1,32) KV úmrtie 184 (6,7) 1,9 341 (6,2) 1,8 0,92(0,77; 1,11) Hospitalizácia z dôvodu 99 (3,6) 1,1 139 (2,5) 0,7 0,70 zlyhania srdca # (0,54; 0,90) N=počet pacientov, IS=interval spoľahlivosti, KV=kardiovaskulárne, IM=infarkt myokardu. * Analyzovaná skupina podľa liečebného zámeru. † MACE sa hodnotila u osôb, ktoré užili aspoň jednu dávku skúšaného lieku a pri osobách, ktoré prerušili užívanie skúšaného lieku pred koncom štúdie sa vynechali udalosti, ktoré sa vyskytli viac ako 365 dní po poslednej dávke skúšaného lieku. Ďalšie ukazovatele sa hodnotili s použitím všetkých randomizovaných osôb a udalostí, ktoré sa vyskytli v akomkoľvek čase po prvej dávke skúšaného lieku až do dňa posledného kontaktu. Celkový počet prvých udalostí sa hodnotil pre každý ukazovateľ. ‡ Pre MACE je uvedený IS 95,6%, pre ostatné ukazovatele je uvedený IS 95%. # Štatistická významnosť sa nehodnotila, pretože nebola súčasťou vopred špecifikovanej sekvenčnej testovacej procedúry. Obrázok 1: Čas do prvého výskytu hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhania Placebo Ertugliflozíny 5 Osoby s udalosťou (%) 4 3 2 1 0 0 0.5 1 2 3 4 5 Roky Osoby s rizikom Placebo 2 747 2 701 2 635 2 534 1 361 1 119 219 Ertugliflozíny 5 499 5 396 5 297 5 119 2 766 2 286 402 Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ertugliflozínom v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).