Bexsero injekčná suspenzia v naplnenej injekčnej striekačke, Vakcína proti meningokokom skupiny B (rDNA, zložková, adsorbovaná)

Farmakoterapeutická skupina: meningokokové vakcíny, ATC kód: J07AH09 Mechanizmus účinku Cieľom imunizácie vakcínou Bexsero je stimulovať tvorbu baktericídnych protilátok, ktoré rozpoznávajú vakcínové antigény NHBA, NadA, fHbp a PorA P1.4 (imunodominantný antigén prítomný v zložke OMV), a ktoré podľa predpokladu chránia pred invazívnym meningokokovým ochorením (IMO). Kedže tieto antigény sú variabilne exprimované rôznymi kmeňmi, meningokoky, ktoré ich exprimujú na dostatočnej úrovni, sú náchylné na usmrtenie protilátkami vyvolanými očkovaním. Systém na typizáciu meningokokových antigénov (meningococcal antigen typing system, MATS) bol vytvorený, aby spojil antigénne profily rôznych kmeňov meningokokových baktérií skupiny B s usmrcovaním týchto kmeňov v sérovom baktericídnom teste s ľudským komplementom (hSBA). Preskúmanie približne 1 000 rozličných izolátov invazívnych meningokokov skupiny B zozbieraných v rokoch 2007-2008 v 5 európskych krajinách preukázalo, že (v závislosti od krajiny pôvodu) 73 % až 87 % izolátov meningokokov skupiny B malo vhodný antigénny profil MATS, ktorý mala vakcína pokryť. Zistilo sa, že celkovo 78 % (95 % IS: 63 – 90) z približne 1 000 kmeňov bolo potenciálne vnímavých na vakcínou indukované protilátky. Klinická účinnosť Účinnosť vakcíny Bexsero sa nehodnotila v klinických skúšaniach. Účinnosť vakcíny sa predpokladá na základe preukázania indukcie sérových baktericídnych protilátkových odpovedí na každý z antigénov vakcíny (pozri časť Imunogenita). Účinnosť a vplyv vakcíny boli preukázané v reálnych podmienkach. Vplyv očkovania na výskyt ochorenia V Spojenom kráľovstve bola vakcína Bexsero zavedená do národného imunizačného programu (NIP) v septembri 2015 za použitia dvojdávkovej schémy u dojčiat (vo veku 2 a 4 mesiace), po ktorej nasleduje podanie posilňovacej dávky (vo veku 12 mesiacov). V tomto kontexte vypracovala organizácia Public Health England (PHE) na národnej úrovni 3-ročnú observačnú štúdiu, do ktorej bola zahrnutá kohorta všetkých osôb narodených v sledovanom období. Po troch rokoch programu sa pozorovalo štatisticky významné 75 % zníženie [pomer miery incidencie (incidence rate ratio, IRR) 0,25 (95 % IS: 0,19 - 0,36)] výskytu prípadov MenB IMO u dojčiat, pre ktoré bola vakcína vhodná, a to bez ohľadu na vakcinačný status dojčiat alebo predpokladané pokrytie kmeňov meningokokov skupiny B vakcínou. V Južnej Austrálii dostalo viac ako 30 000 študentov vo veku 16 až 19 rokov (z 91 % stredných škôl) dve dávky vakcíny Bexsero s jedno- alebo trojmesačným intervalom. V prerušenej analýze časových radov sa pozorovalo štatisticky významné 71 % zníženie (95 % IS: 15 – 90) výskytu prípadov MenB IMO počas dvoch rokov sledovania (júl 2017 – jún 2019). Imunogenita Sérové baktericídne protilátkové odpovede na každý z antigénov vakcíny, NadA, fHbp, NHBA a PorA P1.4 boli hodnotené pomocou súpravy štyroch referenčných kmeňov meningokoka skupiny B. Baktericídne protilátky proti týmto kmeňom sa merali pomocou sérového baktericídneho testu s použitím ľudského séra ako zdroja komplementu (hSBA). Nie sú dostupné údaje zo všetkých očkovacích schém pri použití referenčného kmeňa pre NHBA. Štúdie primárnej imunogenity sa väčšinou viedli ako randomizované, kontrolované, multicentrické klinické skúšania. Imunogenita sa hodnotila u dojčiat, detí, dospievajúcich a dospelých. Imunogenita u dojčiat a detí V štúdiách u dojčiat dostali účastníci tri dávky vakcíny Bexsero buď vo veku 2, 4 a 6 mesiacov, alebo 2, 3 a 4 mesiace a posilňovaciu dávku v druhom roku života, najskôr vo veku 12 mesiacov. Vzorky séra sa získavali pred očkovaním, mesiac po tretej dávke (pozri Tabuľku 2) a mesiac po posilňovacej dávke (pozri Tabuľku 3). V predĺžení štúdie sa hodnotilo pretrvávanie imunitnej odpovede jeden rok po posilňovacej dávke (pozri Tabuľku 3). Imunogenita po dvoch alebo troch dávkach, po ktorých nasledovalo podanie posilňovacej dávky, bola hodnotená u dojčiat vo veku 2 mesiace až 5 mesiacov v ďalšej klinickej štúdii. Imunogenita po dvoch dávkach bola zdokumentovaná aj v ďalšej štúdii u dojčiat vo veku 6 mesiacov až 8 mesiacov v čase zaradenia do štúdie (pozri Tabuľka 4). Aj predtým neočkované deti dostali dve dávky v druhom roku života a pretrvávanie protilátok bolo hodnotené jeden rok po druhej dávke (pozri Tabuľku 4). Imunogenita u dojčiat vo veku od 2 mesiacov do 5 mesiacov Trojdávkové základné očkovanie, po ktorom nasledovalo podanie posilňovacej dávky Výsledky imunogenity jeden mesiac po troch dávkach vakcíny Bexsero podaných vo veku 2, 3, 4 a 2, 4, 6 mesiacov sumarizuje Tabuľka 2. V očkovacích schémach vakcíny Bexsero boli baktericídne protilátkové odpovede jeden mesiac po tretej dávke proti referenčným kmeňom meningokokov vysoké proti antigénom fHbp, NadA a PorA P1.4. Baktericídne odpovede proti antigénu NHBA boli u dojčiat očkovaných v schéme 2, 4 a 6-mesiac taktiež vysoké, ale tento antigén sa javil byť menej imunogénny pri schéme 2, 3 a 4-mesiac. Klinické dôsledky zníženej imunogenity antigénu NHBA pri tejto schéme nie sú známe. Tabuľka 2. Sérové baktericídne protilátkové odpovede 1 mesiac po očkovaní treťou dávkou vakcíny Bexsero vo veku 2, 3, 4 alebo 2, 4, 6 mesiacov Antigén Štúdia V72P13 2, 4, 6 mesiacov Štúdia V72P12 2, 3, 4 mesiace Štúdia V72P16 2, 3, 4 mesiace fHbp %séropozitívnych* (95 % IS) N=1 149100% (99-100) N=273 99% (97-100) N=170 100% (98-100) hSBA GMT** (95 % IS) 91(87-95) 82(75-91) 101(90-113) NadA % séropozitívnych (95 % IS) N=1 152100% (99-100) N=275 100% (99-100) N=165 99% (97-100) hSBA GMT (95 % IS) 635(606-665) 325(292-362) 396(348-450) PorA P1.4 % séropozitívnych (95 % IS) N=1 15284% (82-86) N=274 81% (76-86) N=171 78% (71-84) hSBA GMT (95 % IS) 14(13-15) 11(9,14-12) 10(8,59-12) NHBA % séropozitívnych (95 % IS) N=100 84% (75-91) N=112 37% (28-46) N=35 43% (26-61) hSBA GMT (95 % IS) 16(13-21) 3,24(2,49-4,21) 3,29(1,85-5,83) * % séropozitívnych = percento jedincov, ktorí dosiahli hSBA ≥ 1:5. ** GMT = geometrický priemer titrov. Údaje o pretrvávaní prítomnosti baktericídnych protilátok 8 mesiacov po očkovaní vakcínou Bexsero vo veku 2, 3 a 4 mesiace a 6 mesiacov po očkovaní vakcínou Bexsero vo veku 2, 4 a 6 mesiacov (časový bod pred posilňovacou dávkou), a údaje o štvrtej (posilňovacej) dávke vakcíny Bexsero podanej vo veku 12 mesiacov sú zhrnuté v Tabuľke 3. V Tabuľke 3 sú uvedené aj údaje o pretrvávaní imunitnej odpovede jeden rok po posilňovacej dávke. Tabuľka 3. Sérové baktericídne protilátkové odpovede po posilňovacej dávke podanej vo veku 12 mesiacov po základnej sérii podanej vo veku 2, 3, 4 alebo 2, 4 a 6 mesiacov a pretrvávanie prítomnosti baktericídnych protilátok jeden rok po posilňovacej dávke Antigén 2, 3, 4, 12 mesiacov 2, 4, 6, 12 mesiacov pred posilňovacou dávkou* N=81 N=426 % séropozitívnych** (95 % IS) 58% (47-69) 82% (78-85) hSBA GMT*** (95 % IS) 5,79 (4,54-7,39) 10 (9,55-12) 1 mesiac po posilňovacej dávke N=83 N=422 fHbp % séropozitívnych (95 % IS) 100% (96-100) 100% (99-100) hSBA GMT (95 % IS) 135 (108-170) 128 (118-139) 12 mesiacov po posilňovacej dávke N=299 % séropozitívnych (95 % IS) - 62% (56-67) hSBA GMT (95 % IS) 6,5 (5,63-7,5) pred posilňovacou dávkou N=79 N=423 % séropozitívnych (95 % IS) 97% (91-100) 99% (97-100) hSBA GMT (95 % IS) 63 (49-83) 81 (74-89) 1 mesiac po posilňovacej dávke N=84 N=421 NadA % séropozitívnych (95 % IS) 100% (96-100) 100% (99-100) hSBA GMT (95 % IS) 1 558 (1 262-1 923) 1 465 (1 350-1 590) 12 mesiacov po posilňovacej dávke N=298 % séropozitívnych (95 % IS) - 97% (95-99) hSBA GMT (95 % IS) 81 (71-94) pred posilňovacou dávkou N=83 N=426 % séropozitívnych (95 % IS) 19% (11-29) 22% (18-26) hSBA GMT (95 % IS) 1,61 (1,32-1,96) 2,14 (1,94-2,36) 1 mesiac po posilňovacej dávke N=86 N=424 PorA P1.4 % séropozitívnych (95 % IS) 97% (90-99) 95% (93-97) hSBA GMT (95 % IS) 47 (36-62) 35 (31-39) 12 mesiacov po posilňovacej dávke N=300 % séropozitívnych (95 % IS) - 17% (13-22) hSBA GMT (95 % IS) 1,91 (1,7-2,15) pred posilňovacou dávkou N=69 N=100 % séropozitívnych (95 % IS) 25% (15-36) 61% (51-71) hSBA GMT (95 % IS) 2,36 (1,75-3,18) 8,4 (6,4-11) 1 mesiac po posilňovacej dávke % N= 67 N=100 NHBA séropozitívnych (95 % IS) 76% (64-86) 98% (93-100) hSBA GMT (95 % IS) 12 (8,52-17) 42 (36-50) 12 mesiacov po posilňovacej dávke N=291 % séropozitívnych (95 % IS) - 36 % (31 – 42) hSBA GMT (95 % IS) 3,35 (2,88-3,9) * časový bod pred posilňovacou dávkou reprezentuje pretrvávanie prítomnosti baktericídnych protilátok 8 mesiacov po očkovaní vakcínou Bexsero vo veku 2, 3 a 4 mesiace a 6 mesiacov po očkovaní vakcínou Bexsero vo veku 2, 4 a 6 mesiacov. ** % séropozitívnych = percento jedincov, ktorí dosiahli hSBA ≥ 1:5. *** GMT = geometrický priemer titrov. V ďalšej štúdii u detí vo veku 4 rokov, ktoré ako dojčatá dostali úplné očkovanie v základnej schéme a posilňovaciu dávku, bol pozorovaný pokles titrov protilátok proti antigénom PorA P1.4 a fHbp (dosahujúci 9 % - 10% a 12 % - 20 % jedincov s hSBA ≥ 1:5). V rovnakej štúdii bola odpoveď na ďalšiu dávku indikátorom imunologickej pamäte, keďže 81 % – 95 % osôb dosiahlo hSBA ≥ 1:5 proti PorA P1.4 a 97 % – 100 % osôb dosiahlo hSBA ≥ 1:5 proti fHbp po ďalšom očkovaní. Klinický význam tohto pozorovania a potreba ďalších posilňovacích dávok na zachovanie dlhodobejšej ochrannej imunity nebola stanovená. Dvojdávkové základné očkovanie, po ktorom nasledovalo podanie posilňovacej dávky Imunogenita po základnom očkovaní dvomi dávkami (vo veku 3 a pol mesiaca a 5 mesiacov) alebo po základnom očkovaní tromi dávkami (vo veku 2 a pol mesiaca, 3 a pol mesiaca a 5 mesiacov) vakcíny Bexsero, po ktorom nasledovalo podanie posilňovacej dávky u dojčiat, u ktorých sa očkovanie začalo vo veku medzi 2 a 5 mesiacmi, sa hodnotila v ďalšej klinickej štúdii fázy 3. Percento séropozitívnych osôb (t. j. ktoré dosiahli hSBA minimálne 1:4) sa pohybovalo v rozmedzí od 44 % do 100 % jeden mesiac po druhej dávke a od 55 % do 100 % jeden mesiac po tretej dávke. Jeden mesiac po posilňovacej dávke podanej 6 mesiacov po poslednej dávke sa percento séropozitívnych osôb pohybovalo od 87 % do 100 % pre dvojdávkovú schému a od 83 % do 100 % pre trojdávkovú schému. Pretrvávanie protilátok sa hodnotilo v rámci predĺženej štúdie u detí vo veku od 3 do 4 rokov. Porovnateľné percentá osôb boli séropozitívne 2 až 3 roky po tom, čo boli predtým očkované buď dvomi dávkami vakcíny Bexsero, po ktorých nasledovalo podanie posilňovacej dávky (v rozmedzí od 35 % do 91 %), alebo tromi dávkami, po ktorých nasledovalo podanie posilňovacej dávky (v rozmedzí od 36 % do 84 %). V tej istej štúdii sa zistilo, že odpoveď na dodatočnú dávku podanú 2 až 3 roky po posilňovacej dávke svedčila o imunologickej pamäti, čo sa preukázalo robustnou tvorbou protilátok proti všetkým antigénom vakcíny Bexsero u 81 % až 100 % osôb (dvojdávková schéma) a 70 % až 90 % osôb (trojdávková schéma). Tieto zistenia zodpovedajú adekvátnej primárnej imunizácii v dojčenskom veku, a to tak po dvojdávkovom, ako aj po trojdávkovom základnom očkovaní, po ktorom nasleduje podanie posilňovacej dávky vakcíny Bexsero. Imunogenita u dojčiat vo veku od 6 do 11 mesiacov a u detí vo veku od 12 do 23 mesiacov Imunogenita po dvoch dávkach podaných v dvojmesačnom odstupe deťom vo veku od 6 mesiacov do 23 mesiacov bola zdokumentovaná v dvoch štúdiách, ktorých výsledky sú zhrnuté v Tabuľke 4. Miery sérologickej odpovede a GMT hSBA proti každému antigénu vakcíny boli vysoké a podobné po dvojdávkovej sérii u dojčiat vo veku 6 - 8 mesiacov a u detí vo veku 13 - 15 mesiacov. Údaje o pretrvávaní prítomnosti protilátok jeden rok po dvoch dávkach podaných vo veku 13 a 15 mesiacov sú zhrnuté v Tabuľke 4. Tabuľka 4. Sérové baktericídne protilátkové odpovede po očkovaní vakcínou Bexsero vo veku 6 a 8 mesiacov alebo 13 a 15 mesiacov a pretrvávanie prítomnosti baktericídnych protilátok jeden rok po dvoch dávkach podaných vo veku 13 a 15 mesiacov Antigén Vekové rozpätie Od 6 do 11 mesiacov Od 12 do 23 mesiacov Vek pri podaní vakcíny 6, 8 mesiacov 13, 15 mesiacov 1 mesiac po 2. dávke N=23 N=163 % séropozitívnych* (95 % IS) 100% (85-100) 100% (98-100) fHbp hSBA GMT** (95 % IS) 250 (173-361) 271 (237-310) 12 mesiacov po 2. dávke N=68 % séropozitívnych (95 % IS) - 74% (61-83) hSBA GMT (95 % IS) 14 (9,4-20) 1 mesiac po 2. dávke N=23 N=164 % séropozitívnych (95 % IS) 100% (85-100) 100% (98-100) NadA hSBA GMT (95 % IS) 534 (395-721) 599 (520-690) 12 mesiacov po 2. dávke N=68 % séropozitívnych (95 % IS) - 97% (90-100) hSBA GMT (95 % IS) 70 (47-104) 1 mesiac po 2. dávke N=22 N=164 % séropozitívnych (95 % IS) 95% (77-100) 100% (98-100) PorA hSBA GMT (95 % IS) 27 (21-36) 43 (38-49) P1.4 12 mesiacov po 2. dávke N=68 % séropozitívnych (95 % IS) - 18% (9-29) hSBA GMT (95 % IS) 1,65 (1,2-2,28) 1 mesiac po 2. dávke N=46 % séropozitívnych (95 % IS) - 63% (48-77) NHBA hSBA GMT (95 % IS) 11 (7,07-16) 12 mesiacov po 2. dávke N=65 % séropozitívnych (95 % IS) - 38% (27-51) hSBA GMT (95 % IS) 3,7 (2,15-6,35) * % séropozitívnych = percento jedincov, ktorí dosiahli hSBA ≥ 1:4 (v rozpätí veku od 6 do 11 mesiacov) a hSBA ≥ 1:5 (v rozpätí veku od 12 do 23 mesiacov). ** GMT = geometrický priemer titrov. Imunogenita u detí vo veku od 2 do 10 rokov Imunogenita po dvoch dávkach vakcíny Bexsero podaných buď s jednomesačným, alebo s dvojmesačným odstupom deťom vo veku od 2 do 10 rokov sa hodnotila v úvodnej klinickej štúdii fázy 3 a v jej predĺžení. V úvodnej štúdii, ktorej výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5, účastníci dostali dve dávky vakcíny Bexsero s dvojmesačným odstupom. Miery sérologickej odpovede a GMT hSBA proti každému antigénu vakcíny boli vysoké po dvojdávkovej schéme u detí (tabuľka 5). Tabuľka 5. Sérové baktericídne protilátkové odpovede 1 mesiac po druhej dávke vakcíny Bexsero podanej deťom vo veku 2 - 10 rokov podľa schémy 0-2 mesiace Antigén Vek 2 až 5 rokov Vek 6 až 10 rokov fHbp % séropozitívnych* (95 % IS) N=99100 % (96-100) N=28799 % (96-100) hSBA GMT**(95 % IS) 140(112-175) 112(96-130) NadA % séropozitívnych (95 % IS) N=9999 % (95-100) N=291100 % (98-100) hSBA GMT(95 % IS) 584(466-733) 457(392-531) PorA P1.4 % séropozitívnych (95 % IS) N=10098 % (93-100) N=28999 % (98-100) hSBA GMT(95 % IS) 42(33-55) 40(34-48) NHBA % séropozitívnych (95 % IS) N=9591 % (83-96) N=27595 % (92-97) hSBA GMT (95 % IS) 23(18-30) 35(29-41) * % séropozitívnych = percento osôb, ktoré dosiahli hSBA ≥ 1:4 (proti referenčným kmeňom pre antigény fHbp, NadA, PorA P1.4) a hSBA ≥ 1:5 (proti referenčnému kmeňu pre antigén NHBA). ** GMT = geometrický priemer titrov. V predĺženej štúdii, v ktorej boli dve dávky vakcíny Bexsero podané s jednomesačným odstupom neočkovaným deťom, bolo vysoké percento osôb séropozitívne jeden mesiac po druhej dávke. Hodnotila sa aj skorá imunitná odpoveď po prvej dávke. Percento séropozitívnych osôb (t. j. ktoré dosiahli hSBA minimálne 1:4) naprieč kmeňmi sa pohybovalo v rozmedzí od 46 % do 95 % jeden mesiac po prvej dávke a od 69 % do 100 % jeden mesiac po druhej dávke (tabuľka 6). Tabuľka 6. Sérové baktericídne protilátkové odpovede 1 mesiac po druhej dávke vakcíny Bexsero podanej deťom vo veku 2 - 10 rokov podľa schémy 0-1 mesiac Antigen Vek 35 až 47 mesiacov Vek 4 až 7 rokov Vek 8 až 10 rokov fHbp % séropozitívnych* (95 % IS) N=98100 % (96,3-100) N=5498 % (90,1-99,95) N=34100 % (89,7-100) hSBA GMT**(95 % IS) 107(84-135) 76,62(54-108) 52,32(34-81) NadA % séropozitívnych (95 % IS) N=98100 % (96,3-100) N=54100 % (93,4-100) N=34100 % (89,7-100) hSBA GMT(95 % IS) 631(503-792) 370,41(264-519) 350,49(228-540) PorA P1.4 % séropozitívnych (95% CI) N=98100 % (96,3-100) N=54100 % (93,4-100) N=33100 % (89,4-100) hSBA GMT(95 % IS) 34(27-42) 30,99(28-49) 30,75(20-47) NHBA % séropozitívnych (95 % IS) N=9175 % (64,5-83,3) N=5269 % (54,9-81,3) N=3476 % (58,8-89,3) hSBA GMT (95 % IS) 12(7,57-18) 9,33(5,71-15) 12,35(6,61-23) * % séropozitívnych = percento osôb, ktoré dosiahli hSBA ≥ 1:4 (proti referenčným kmeňom pre antigény fHbp, NadA, PorA P1.4) a hSBA ≥ 1:5 (proti referenčnému kmeňu pre antigén NHBA). ** GMT = geometrický priemer titrov. V tej istej predĺženej štúdii sa hodnotilo aj pretrvávanie protilátok a odpoveď na posilňovaciu dávku u detí, ktoré dostali dvojdávkové základné očkovanie vo veku 2 - 5 alebo 6 - 10 rokov. Po 24 - 36 mesiacoch percento séropozitívnych osôb (t. j. ktoré dosiahli hSBA minimálne 1:4) naprieč kmeňmi kleslo a pohybovalo sa v rozmedzí od 21 % do 74 % u detí vo veku 4 - 7 rokov a od 47 % do 86 % u detí vo veku 8 - 12 rokov. Odpoveď na posilňovaciu dávku podanú 24 - 36 mesiacov po základnom očkovaní svedčila o imunologickej pamäti, pretože percento séropozitívnych osôb naprieč kmeňmi sa pohybovalo v rozmedzí od 93 % do 100 % u detí vo veku 4 - 7 rokov a od 96 % do 100 % u detí vo veku 8 - 12 rokov. Imunogenita u dospievajúcich (od 11 rokov veku) a dospelých Dospievajúci dostali dve dávky vakcíny Bexsero s jedno-, dvoj- alebo šesťmesačným odstupom medzi dávkami; tieto údaje sú zhrnuté v tabuľkách 7 a 8. V štúdiách u dospelých sa získali údaje po dvoch dávkach vakcíny Bexsero podávaných s jednomesačným alebo dvojmesačným odstupom medzi dávkami (pozri Tabuľku 9). Pri očkovacích schémach s dvomi dávkami podávanými s odstupom jeden alebo dva mesiace sa preukázali podobné imunitné odpovede u dospelých aj dospievajúcich. Podobné odpovede sa pozorovali aj u dospievajúcich, ktorým sa podávali dve dávky vakcíny Bexsero s odstupom šiestich mesiacov. Tabuľka 7. Sérové baktericídne protilátkové odpovede u dospievajúcich jeden mesiac po podaní dvoch dávok vakcíny Bexsero podľa rôznych dvojdávkových schém a pretrvávanie prítomnosti baktericídnych protilátok 18 až 23 mesiacov po druhej dávke Antigén 0, 1 mesiac 0, 2 mesiace 0, 6 mesiacov fHbp 1 mesiac po 2. dávke N=638 N=319 N=86 % séropozitívnych*(95 % IS) 100%(99-100) 100%(99-100) 100%(99-100) hSBA GMT**(95 % IS) 210(193-229) 234(209-263) 218(157-302) 18 – 23 mesiacovpo 2. dávke N=102 N=106 N=49 % séropozitívnych(95 % IS) 82%(74-89) 81%(72-88) 84%(70-93) hSBA GMT(95 % IS) 29(20-42) 34(24-49) 27(16-45) NadA 1 mesiac po 2. dávke N=639 N=320 N=86 % séropozitívnych(95 % IS) 100%(99-100) 99%(98-100) 99%(94-100) hSBA GMT(95 % IS) 490(455-528) 734(653-825) 880(675-1 147) 18 – 23 mesiacovpo 2. dávke N=102 N=106 N=49 % séropozitívnych(95 % IS) 93%(86-97) 95%(89-98) 94%(83-99) hSBA GMT(95 % IS) 40(30-54) 43(33-58) 65(43-98) PorA P1.4 1 mesiac po 2. dávke N=639 N=319 N=86 % séropozitívnych(95 % IS) 100%(99-100) 100%(99-100) 100%(96-100) hSBA GMT(95% IS) 92(84-102) 123(107-142) 140(101-195) 18 – 23 mesiacovpo 2. dávke N=102 N=106 N=49 % séropozitívnych(95 % IS) 75%(65-83) 75%(66-83) 86%(73-94) hSBA GMT(95 % IS) 17(12-24) 19(14-27) 27(17-43) NHBA 1 mesiac po 2. dávke N=46 N=46 - % séropozitívnych(95 % IS) 100%(92-100) 100%(92-100) - hSBA GMT(95 % IS) 99(76-129) 107(82-140) - % séropozitívnych = percento jedincov, ktorí dosiahli hSBA ≥ 1:4. ** GMT = geometrický priemer titrov. V štúdii u dospievajúcich boli baktericídne odpovede po dvoch dávkach vakcíny Bexsero stratifikované podľa toho, či bola východisková hodnota hSBA menej ako 1:4 alebo rovná alebo väčšia ako 1:4. Miery sérologickej odpovede a percentá jedincov s minimálne 4-násobným zvýšením titra hSBA oproti východiskovému stavu jeden mesiac po druhej dávke vakcíny Bexsero sú zhrnuté v Tabuľke 8. Po očkovaní vakcínou Bexsero bolo vysoké percento jedincov séropozitívnych a dosiahlo 4-násobné zvýšenie titrov hSBA, nezávisle od predchádzajúceho stavu očkovania. Tabuľka 8. Percento dospievajúcich so sérologickou odpoveďou a minimálne 4-násobným nárastom baktericídnych titrov jeden mesiac po podaní dvoch dávok vakcíny Bexsero podaných podľa rôznych dvojdávkových schém - stratifikované podľa titrov pred očkovaním Antigén 0, 1 mesiac 0, 2 mesiace 0, 6 mesiacov fHbp %séropozitívnych* po 2. dávke(95 % IS) titer pred očkovaním< 1:4 N=369 100% (98-100) N=179 100% (98-100) N=55 100% (94-100) titer pred očkovaním≥ 1:4 N=269 100% (99-100) N=140 100% (97-100) N=31 100% (89-100) % so 4-násobným nárastompo 2. dávke(95 % IS) titer pred očkovaním < 1:4 N=369 100% (98-100) N=179 100% (98-100) N=55 100% (94-100) titer pred očkovaním ≥ 1:4 N=268 90% (86-93) N=140 86% (80-92) N=31 90% (74-98) NadA % séropozitívnych po 2. dávke(95 % IS) titer pred očkovaním < 1:4 N=427 100% (99-100) N=211 99% (97-100) N=64 98% (92-100) titer pred očkovaním ≥ 1:4 N=212 100% (98-100) N=109 100% (97-100) N=22 100% (85-100) % so 4-násobným nárastompo 2. dávke(95 % IS) titer pred očkovaním < 1:4 N=426 99% (98-100) N=211 99% (97-100) N=64 98% (92-100) titer pred očkovaním ≥ 1:4 N=212 96% (93-98) N=109 95% (90-98) N=22 95% (77-100) PorA P1.4 % séropozitívnych po 2. dávke(95 % IS) titer pred očkovaním < 1:4 N=427 100% (98-100) N=208 100% (98-100) N=64 100% (94-100) titer pred očkovaním ≥ 1:4 N=212 100% (98–100) N=111 100% (97–100) N=22 100% (85–100) % so 4-násobným nárastompo 2. dávke(95 % IS) titer pred očkovaním < 1:4 N=426 99% (98–100) N=208 100% (98–100) N=64 100% (94–100) titer pred očkovaním ≥ 1:4 N=211 81% (75–86) N=111 77% (68–84) N=22 82% (60–95) NHBA % séropozitívnych po 2. dávke(95 % IS) titer pred očkovaním < 1:4 N=2 100% (16–100) N=9 100% (66–100) - titer pred očkovaním ≥ 1:4 N=44 100% (92–100) N=37 100% (91–100) - % so 4-násobným nárastompo 2. dávke(95 % IS) titer pred očkovaním < 1:4 N=2 100% (16–100) N=9 89% (52–100) - titer pred očkovaním ≥ 1:4 N=44 30% (17–45) N=37 19% (8–35) - % séropozitívnych = percento jedincov, ktorí dosiahli hSBA ≥ 1:4. Údaje o pretrvávaní protilátok pre štúdiu u dospievajúcich sa získali v predĺženej štúdii fázy 3. Približne 7,5 roka po dvojdávkovom základnom očkovaní percento osôb s hSBA ≥ 1:4 naprieč kmeňmi kleslo a pohybovalo sa v rozmedzí od 29 % do 84 %. Odpoveď na posilňovaciu dávku podanú 7,5 roka po základnom očkovaní svedčila o imunologickej pamäti, pretože percento osôb, ktoré dosiahli hSBA ≥ 1:4 naprieč kmeňmi, sa pohybovalo v rozmedzí od 93 % do 100 %. V tej istej štúdii sa hodnotili aj údaje o pretrvávaní protilátok z ďalšej úvodnej štúdie fázy 3 u dospievajúcich. Približne 4 roky po dvojdávkovom základnom očkovaní percento osôb s hSBA ≥ 1:5 naprieč kmeňmi vo všeobecnosti kleslo, a to z rozmedzia 68 % až 100 % po druhej dávke na rozmedzie 9 % až 84 %. Odpoveď na posilňovaciu dávku podanú 4 roky po základnom očkovaní svedčila o imunologickej pamäti, pretože percento osôb s hSBA ≥ 1:5 naprieč kmeňmi sa pohybovalo od 92 % do 100 %. Tabuľka 9. Sérové baktericídne protilátkové odpovede u dospelých po podaní dvoch dávok vakcíny Bexsero podľa rôznych dvojdávkových schém Antigén 0, 1 mesiac 0, 2 mesiace fHbp 1 mesiac do 2. dávke N=28 N=46 % séropozitívnych*(95 % IS) 100%(88-100) 100%(92-100) hSBA GMT**(95 % CI) 100(75-133) 93(71-121) NadA 1 mesiac do 2. dávke N=28 N=46 % séropozitívnych(95 % IS) 100%(88-100) 100%(92-100) hSBA GMT(95 % IS) 566(338-948) 144(108-193) PorA P1.4 1 mesiac do 2. dávke N=28 N=46 % séropozitívnych(95 % IS) 96%(82-100) 91%(79-98) hSBA GMT(95 % IS) 47(30-75) 32(21-48) % séropozitívnych = percento jedincov, ktorí dosiahli hSBA ≥ 1:4. ** GMT = geometrický priemer titrov. Sérová baktericídna odpoveď na antigén NHBA nebola hodnotená. Imunogenita v osobitných skupinách pacientov Deti a dospievajúci s deficitom zložiek komplementu, s aspléniou alebo dysfunkciou sleziny V klinickej štúdii fázy 3 boli deťom a dospievajúcim vo veku od 2 do 17 rokov, ktorí mali deficit zložiek komplementu (40), aspléniu alebo dysfunkciu sleziny (107), a zdravým osobám rovnakého veku (85) podané dve dávky vakcíny Bexsero s dvojmesačným odstupom. Jeden mesiac po 2-dávkovej očkovacej schéme bolo percento osôb s hSBA ≥ 1:5 zistené u jedincov s deficitom zložiek komplementu a u jedincov s aspléniou alebo dysfunkciou sleziny v uvedenom poradí 87 % a 97 % pre antigén fHbp, 95 % a 100 % pre antigén NadA, 68 % a 86 % pre antigén PorA P1.4, 73 % a 94 % pre antigén NHBA, čo svedčí o dosiahnutí imunitnej odpovede u týchto osôb s oslabeným imunitným systémom. Percento zdravých osôb s hSBA ≥ 1:5 bolo 98 % pre antigén fHbp, 99 % pre antigén NadA, 83 % pre antigén PorA P1.4 a 99 % pre antigén NHBA.