Byfavo 20 mg Prášok na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, hypnotiká a sedatíva, ATC kód: N05CD14. Mechanizmus účinku Remimazolam je benzodiazepínové sedatívum s veľmi krátkym účinkom.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Účinky remimazolamu na CNS závisia od dávky podanej intravenózne a od prítomnosti alebo neprítomnosti iných liekov. Remimazolam sa viaže na benzodiazepínové miesta receptorov kyseliny gama-aminomaslovej typu A [gamma amino butyric acid type A, GABAA] s vysokou afinitou, zatiaľ čo jeho metabolit kyseliny karboxylovej (CNS7054), má voči týmto receptorom približne 300-krát nižšiu afinitu. Remimazolam nevykazuje jasnú selektivitu medzi podtypmi receptora GABAA. Farmakodynamické účinky Primárnym farmakodynamickým účinkom remimazolamu je sedácia. U zdravých mladých dospelých sa začiatok sedácie pozoruje pri jednorazových bolusových dávkach 0,05 až 0,075 mg/kg, s nástupom od jednej do dvoch minút po podaní dávky. Navodenie miernej až stredne hlbokej sedácie je spojené s plazmatickými hladinami približne 0,2 µg/ml. Strata vedomia sa pozoruje pri dávkach 0,1 mg/kg (staršie osoby) alebo 0,2 mg/kg (zdraví mladí dospelí) a je spojená s plazmatickými koncentráciami približne 0,65 µg/ml. Hĺbka sedácie, jej trvanie a zotavenie po sedácii závisia od dávky. Čas do nadobudnutia úplného vedomia bol pre 0,075 mg/kg remimazolamu 10 minút. Remimazolam môže po podaní spôsobiť anterográdnu amnéziu, čo pacientom zabráni zapamätať si udalosti, ktoré sa vyskytli počas zákroku. Údaje z dotazníka Brice od 743 pacientov liečených remimazolamom, ktoré boli vyhodnotené 10 minút potom, ako pacient nadobudol úplné vedomie a jeden deň po zákroku, ukazujú, že 76 % pacientov si zákrok nepamätalo. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť remimazolamu bola založená na dvoch pivotných štúdiách CNS7056-006 a CNS7056-008 u dospelých pacientov (vo veku od 18 do 95 rokov) s ASA-PS I-III, ktorí mali naplánovanú kolonoskopiu alebo bronchoskopiu, v uvedenom poradí. Databáza údajov o bezpečnosti remimazolamu ďalej zahŕňala špecializované skúšanie zamerané na bezpečnosť a účinnosť u pacientov s ASA-PS III/IV, CNS7056-015. CNS7056-006 a CNS7056-008 sú dve dvojito zaslepené, randomizované, aktívne a placebom kontrolované klinické skúšania fázy 3 u dospelých pacientov podstupujúcich kolonoskopiu a bronchoskopiu, v uvedenom poradí. Všetci pacienti dostali fentanyl na analgéziu pred zákrokom a počas zákroku (50 alebo 75 µg alebo zníženú dávku pre starších/oslabených pacientov a podľa potreby doplňujúce dávky 25 µg s odstupom najmenej 5 minút, ale nepresahujúce 200 µg). Pacienti boli randomizovaní do skupín, ktorým sa podával remimazolam, midazolam podľa miestneho schváleného dávkovania v USA alebo placebo so záchranným midazolamom podávaným podľa uváženia skúšajúceho lekára. Skupina liečená remimazolamom a skupina dostávajúca placebo boli dvojito zaslepené, zatiaľ čo skupina s midazolamom bola otvorená z dôvodu odlišného režimu dávkovania midazolamu. Po predchádzajúcom podaní fentanylu na zaistenie analgézie bola pacientom počas 1 minúty podaná úvodná dávka 5,0 mg (2 ml) remimazolamu alebo zodpovedajúce placebo, alebo počas 2 minút 1,75 mg midazolamu (alebo 1,0 mg midazolamu u pacientov vo veku ≥ 60 rokov alebo oslabených či chronicky chorých pacientov). Pre skupinu s remimazolamom a skupinu s placebom boli povolené ďalšie dávky 2,5 mg (1 ml) s odstupom najmenej 2 minút až do dosiahnutia primeranej sedácie a podľa potreby na udržanie sedácie. Pre midazolam boli povolené ďalšie dávky 1,0 mg počas 2 minút s odstupom 2 minút medzi dávkami (alebo 0,5 mg pre pacientov vo veku ≥ 60 rokov alebo oslabených či chronicky chorých pacientov) na dosiahnutie a udržanie primeranej sedácie. Počet doplňujúcich dávok a celkových podávaných dávok remimazolamu, záchranného midazolamu a fentanylu je uvedený v tabuľke 4. Tabuľka 4: Počet doplňujúcich dávok a celkových dávok remimazolamu, záchranného midazolamu a fentanylu v klinických skúšaniach vo fáze 3 s intravenóznym remimazolamom (bezpečnostný súbor) CNS7056-006 CNS7056-008 Parameter (priemer ± štandardnáodchýlka) Remimazolam (N = 296) Midazolam (N = 102) Placebo (záchranný midazolam)(N = 60) Remimazolam (N = 303) Midazolam (N = 69) Placebo (záchranný midazolam)(N = 59) Počet doplňujúcich dávok skúšaného lieku 2,2 ± 1,6 3,0 ± 1,1 5,1 ± 0,5 2,6 ± 2,0 2,8 ± 1,6 4,1 ± 0,8 Celkové dávkyskúšaného lieku[mg] 10,5 ± 4,0 3,9 ± 1,4 0 11,5 ± 5,1 3,2 ± 1,5 0 Celkové dávky záchranného midazolamu [mg] 0,3 ± 2,1 3,2 ± 4,0 6,8 ± 4,2 1,3 ± 3,5 2,6 ± 3,0 5,9 ± 3,7 Celkové dávky fentanylu [µg] 88,9± 21,7 106,9± 32,7 121,3± 34,4 81,9± 54,3 107,0± 60,6 119,9± 80 Bezpečnostný súbor pozostáva zo všetkých randomizovaných pacientov, ktorí dostávajú akékoľvek množstvo skúšaného lieku. Primárny koncový ukazovateľ, úspešnosť zákroku, bol definovaný ako splnenie všetkých nasledujúcich podmienok: vykonanie zákroku kolonoskopie/bronchoskopie A žiadna požiadavka na použitie záchranného sedatíva A žiadna požiadavka na podanie viac ako 5 dávok skúšaného lieku v ktoromkoľvek 15-minútovom okne (pre midazolam: žiadna požiadavka na podanie viac ako 3 dávok v ktoromkoľvek 12-minútovom okne). Štatisticky významné vyššie miery úspešnosti sa pozorovali v prípade rozdielu medzi remimazolamom a placebom (p < 0,0001; tabuľka 5 a tabuľka 6). Porovnania medzi remimazolamom a midazolamom sú popisné a testovanie významnosti sa nevykonalo. V špecializovanom skúšaní bezpečnosti a účinnosti u pacientov s ASA-PS III/IV, CNS7056-015, sa pozorovali podobné výsledky, pričom miera úspešnosti zákroku bola 27/32 (84,4 %) pre remimazolam a 0 % pre placebo. Tabuľka 5: Miera úspešnosti zákroku v klinických skúšaniach vo fáze 3 s intravenózne podávaným remimazolamom počas zákroku trvajúceho < 30 minút (súbor so zámerom liečiť) Skúšanie CNS7056-006 CNS7056-008 Liečebná skupina Remimazolam (N = 297) Midazolam (N = 100) Placebo (záchranný midazolam) (N = 58) Remimazolam (N = 280) Midazolam (N = 69) Placebo (záchranný midazolam) (N = 58) Úspešnosť zákroku [N (%)] 272 (91,6 %) 26 (26,0 %) 1 (1,7 %) 232 (82,9 %) 22(31,9 %) 2 (3,5 %) Neúspešnosť zákroku [N 25 (8,4 %) 74 (74,0 %) 57 (98,3 %) 48 (17,1 %) 47 56 (96,6 %) (%)] (68,1 %) Použitie záchranného 9 63 55 38 37 53 sedatíva [N] Príliš veľa dávok v 17 55 42 10 10 10 danom čase [N] Zákrok sa nedokončil [N] 7 2 1 9 5 3 Súbor analýzy so zámerom liečiť zahŕňa všetkých randomizovaných pacientov. Tabuľka 6: Miera úspešnosti zákroku v klinických skúšaniach vo fáze 3 s intravenózne podávaným remimazolamom počas zákroku trvajúceho ≥ 30 minút (súbor so zámerom liečiť) Skúšanie CNS7056-006 CNS7056-008 Liečebná skupina Remimazolam (N = 1) Midazolam (N = 3) Placebo (záchrannýmidazolam) (N = 2) Remimazolam (N = 30) Midazolam (N = 4) Placebo (záchrannýmidazolam) (N = 5) Úspešnosť zákroku [N (%)] 0 0 0 18 (60,0 %) 2 (50,0 %) 1 (20,0 %) Neúspešnosť zákroku [N (%)] 1 (100 %) 3 2 (100 %) 12 (40,0 %) 2 (50,0 %) 4 (80,0 %) Použitie záchranného 1 (100,0 %) 2 11 2 4 sedatíva [N] 3 Príliš veľa dávok v danom 1 2 4 0 0 čase [N] 1 Zákrok sa nedokončil [N] 0 0 0 0 0 0 Súbor analýzy so zámerom liečiť zahŕňa všetkých randomizovaných pacientov. Profil nástupu a zotavenia po podaní remimazolamu bol charakterizovaný sekundárnymi koncovými ukazovateľmi času do udalosti, ktoré boli hodnotené v dvoch skúšaniach vo fáze 3, CNS7056-006 a CNS7056-008. Čas do začatia zákroku bol kratší (p < 0,01) v skupine s remimazolamom v porovnaní so skupinou s placebom (záchranný midazolam) (tabuľka 7). Čas do zotavenia je uvedený podľa trvania zákroku (tabuľky 8 a 9). Tabuľka 7: Čas do začatia zákroku v klinických skúšaniach vo fáze 3 s intravenózne podávaným remimazolamom (súbor so zámerom liečiť) Skúšanie CNS7056-006 CNS7056-008 Liečebná skupina Remimazolam Midazolam Placebo (záchranný midazolam) Remimazolam Midazolam Placebo (záchranný midazolam) Počet analyzovaných pacientov 296 102 60 300 68 60 Medián (95 % IS) 4,0 (-, -) 19,0(17,0; 20,0) 19,5(18,0; 21,0) 4,1(4,0; 4,8) 15,5(13,8; 16,7) 17,0(16,0; 17,5) Min.; max. 0; 26 3; 32 11; 36 1; 41 3; 53 4; 29 Súbor analýzy so zámerom liečiť zahŕňa všetkých randomizovaných pacientov. Tabuľka 8: Čas do zotavenia v klinických skúšaniach vo fáze 3 s intravenózne podávaným remimazolamom počas zákroku trvajúceho < 30 minút (súbor so zámerom liečiť) Skúšanie CNS7056-006 CNS7056-008 Liečebná skupina Remimazola m Midazola m Placebo (záchrannýmidazolam) Remimazola m Midazola m Placebo (záchrannýmidazolam) Čas do nadobudnutia úplného vedomia 1 od poslednej dávky (v minútach) Počet analyzovaných pacientov 284 97 57 268 63 54 Medián (95 % 13,0 23,0 29,0 10,3 18,0 17,5 IS) (13,0; 14,0) (21,0; (24,0; 33,0) (9,8; 12,0) (11,0; (13,0; 23,0) 26,0) 20,0) Min.; max. 3; 51 5; 68 9; 81 1; 92 2; 78 5; 119 Čas do pripravenosti na prepustenie 2 od poslednej dávky (v minútach) Počet analyzovaných pacientov 294 98 58 260 62 53 Medián (95 % 51,0 56,5 60,5 62,5 70,0 85,0 IS) (49,0; 54,0) (52,0; (56,0; 67,0) (60,0; 65,0) (68,0; (71,0; 61,0) 87,0) 107,0) Min., max. 19; 92 17; 98 33; 122 15; 285 27; 761 40; 178 Čas do návratu do normálneho stavu 3 od poslednej dávky (v hodinách) Počet analyzovaných pacientov 292 95 54 230 56 46 Medián (95 % 3,2 5,7 5,3 5,4 7,3 8,8 IS) (3,0; 3,5) (4,5; 6,9) (3,3; 7,2) (4,6; 6,2) (5,2;16,4) (6,7; 17,0) Min.; max. 0; 77 1; 34 1; 23 0; 46 1; 35 2; 30 Poznámka 1 : Nadobudnutie úplného vedomia je definované ako prvé z troch po sebe nasledujúcich meraní MOAA/S z 5 po začatí poslednej dávky skúšaného alebo záchranného lieku. Poznámka 2 : Čas do pripravenosti na prepustenie bol stanovený pomocou testu chôdze. Poznámka 3 : Dátum a čas „návratu do normálneho stavu“ podľa subjektívneho názoru pacienta boli prostredníctvom telefonického kontaktu zaznamenané zdravotnou sestrou štúdie na 4. deň (+ 3. deň/-1. deň) po zákroku. Súbor analýzy so zámerom liečiť zahŕňa všetkých randomizovaných pacientov. Tabuľka 9: Čas do zotavenia v klinických skúšaniach vo fáze 3 s intravenózne podávaným remimazolamom počas zákroku trvajúceho ≥ 30 minút (súbor so zámerom liečiť) Skúšanie CNS7056-006 CNS7056-008 Liečebná skupina Remimazolam Midazolam Placebo (záchranný midazolam) Remimazolam Midazola m Placebo (záchranný midazolam) Čas do nadobudnutia úplného vedomia 1 od poslednej dávky (v minútach) Počet analyzovaných pacientov 1 3 2 30 4 5 Medián (95 % 6,0 (N/A) 27,0 22,5 34,8 26,1 48,0 IS) (25,0; 28,0) (21,0;24,0) (16,2; 47,4) (16,0;42,0) (22,0; 123,0) Min.; max. 6; 6 25; 28 21; 24 4; 114 16; 42 22; 123 Čas do pripravenosti na prepustenie 2 od poslednej dávky (v minútach) Počet analyzovaných pacientov 1 3 2 29 4 5 Medián (95 % 58,0 66,0 60,0 83,0 63,5 95,0 IS) (N/A) (58,0; 74,0) (52,0;68,0) (72,0; 103,0) (38,0;98,0) (73,0; 157,0) Min.; max. 58; 58 58; 74 52; 68 26; 165 38; 98 73; 157 Čas do návratu do normálneho stavu 3 od poslednej dávky (v hodinách) Počet analyzovaných pacientov 1 3 2 19 4 3 Medián (95 % 3,3 8,1 5,2 16,7 2,7 9,1 IS) (N/A) (7,0; 14,4) (4,6; 5,8) (4,7; 21,0) (0,9; 5,1) (3,6; 37,0) Min.; max. 3; 3 7; 14 5; 6 3; 38 1; 5 4; 37 Poznámka 1 : Nadobudnutie úplného vedomia je definované ako prvé z troch po sebe nasledujúcich meraní MOAA/S z 5 po začatí poslednej dávky skúšaného alebo záchranného lieku. Poznámka 2 : Čas do pripravenosti na prepustenie bol stanovený pomocou testu chôdze. Poznámka 3 : Dátum a čas „návratu do normálneho stavu“ podľa subjektívneho názoru pacienta boli prostredníctvom telefonického kontaktu zaznamenané zdravotnou sestrou štúdie na 4. deň (+ 3. deň/-1. deň) po zákroku. Súbor analýzy so zámerom liečiť zahŕňa všetkých randomizovaných pacientov. N/A: neaplikovateľné Klinická bezpečnosť Pri zákrokoch kratších ako 30 minút bol výskyt nežiaducich udalostí spojených s liečbou 80,9 % v skupine s remimazolamom, 90,8 % v skupine s midazolamom a 82,3 % v skupine s placebom. Pri zákrokoch trvajúcich 30 minút alebo dlhšie bol výskyt nežiaducich udalostí spojených s liečbou 87,1 % v skupine s remimazolamom a 100 % v skupine s midazolamom a v skupine s placebom. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Byfavo v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v stave sedácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).