Isturisa 10 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antikortikosteroidy, ATC kód: H02CA02 Mechanizmus účinku Osilodrostat je inhibítor syntézy kortizolu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Účinne inhibuje 11β-hydroxylázu (CYP11B1), enzým zodpovedný za posledný krok biosyntézy kortizolu v nadobličkovej žľaze. Inhibícia CYP11B1 sa spája s akumuláciou prekurzorov, napr. 11-deoxykortizolu, a zrýchlením biosyntézy v nadobličkách, vrátane androgénov. Pri Cushingovej chorobe pokles koncentrácie kortizolu v plazme stimuluje aj sekréciu ACTH mechanizmom spätnej väzby, čo zrýchľuje biosyntézu steroidov (pozri časť 4.8 ). Farmakodynamické účinky V podrobnej štúdii QT (n=86 zdravých dobrovoľníkov a dobrovoľníčok) s osilodrostatom boli maximálne rozdiely trvania intervalu QTcF oproti placebu 1,73 ms (90 % IS: 0,15; 3,31) pri dávke 10 mg a 25,38 ms (90 % IS: 23,53; 27,22) pri supraterapeutickej dávke 150 mg. Na základe interpolácie týchto výsledkov sa odhaduje, že priemerné maximálne predĺženie pri najvyššej odporúčanej dávke 30 mg je +5,3 ms. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť osilodrostatu u dospelých pacientov s endogénnym Cushingovým syndrómom sa vyhodnotili v dvoch multicentrických štúdiách fázy III (štúdie C2301 a C2302). Štúdia C2301 je štúdia s randomizovaným vysadením liečby a štúdia C2302 je dvojito zaslepená, randomizovaná štúdia porovnávajúca osilodrostat s placebom. Štúdia C2301 Štúdia C2301 pozostávala z 26-týždňového obdobia otvorenej liečby osilodrostatom v jednej skupine, po ktorom nasledovalo 8-týždňové dvojito zaslepené obdobie randomizovaného vysadenia liečby, keď boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 buď na podávanie osilodrostatu, alebo placeba, a následného 14-týždňového obdobia otvorenej liečby osilodrostatom. Pacienti, u ktorých sa udržal klinický prínos osilodrostatu, mohli pokračovať v období dlhodobého predĺženia, kým posledný pacient nedosiahol 72. týždeň, aby sa získali ďalšie údaje o účinnosti a bezpečnosti. Kritériá pre zaradenie do štúdie zahŕňali Cushingovu chorobu (s potvrdením hypofýzy ako zdroja nadbytku adrenokortikotropného hormónu) a priemernú hodnotu voľného kortizolu v moči (mean urinary free cortisol, mUFC, odvodenú z troch 24-hodinových odberov moču) väčšiu ako 1,5-násobok hornej hranice normálu (upper limit of normal, ULN) pri skríningu. Celkovo bolo do štúdie zaradených 137 dospelých pacientov. Priemerný vek pacientov bol 41,2 roka a väčšinu tvorili pacientky (77 %). Sedem pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších. Predchádzajúca liečba zahŕňala operáciu hypofýzy u 88 % pacientov a predchádzajúcu medikamentóznu liečbu u 75 % pacientov. Priemer a medián východiskových koncentrácií mUFC boli 1006,0 nmol/24 h (7 x ULN) a 476,4 nmol/24 h (3 x ULN), v uvedenom poradí (ULN: 138 nmol/24 h). K sprievodným ochoreniam pri zaradení do štúdie patrili hypertenzia (67,9 % pacientov), obezita (29,9 %), diabetes mellitus (21,9 %) a osteoporóza (27,7 %). Pacienti dostali začiatočnú dávku 2 mg osilodrostatu dvakrát denne a dávka sa mohla titrovať nahor na základe individuálnej odpovede a znášanlivosti počas začiatočného 12-týždňového obdobia. Pacienti bez ďalšieho zvyšovania dávky počas nasledujúcich 12 týždňov a s mUFC ≤ULN v 24. týždni boli randomizovaní v 26. týždni v pomere 1:1 na podávanie buď osilodrostatu, alebo zodpovedajúceho placeba počas 8 týždňov (obdobie dvojito zaslepeného randomizovaného vysadenia liečby), po ktorých nasledovalo otvorené podávanie osilodrostatu počas zvyšku štúdie. V 26. týždni bolo 71 pacientov randomizovaných v pomere 1:1 na ďalšie podávanie osilodrostatu (n=36), alebo prechod na placebo (n=35). Pacienti, ktorí v 24. týždni nespĺňali kritériá pre randomizáciu (n=47), pokračovali v otvorenej liečbe osilodrostatom. Devätnásť pacientov ukončilo liečbu pred 26. týždňom, 113 pacientov dokončilo 48. týždeň a 106 pacientov vstúpilo do fázy predĺženia. Ďalších 8 pacientov ukončilo liečbu medzi 48. týždňom a 72. týždňom. Primárnym cieľom bolo porovnať podiel pacientov s kompletnou odpoveďou na liečbu v 34. týždni (koniec 8-týždňového obdobia randomizovaného vysadenia liečby) medzi pacientmi randomizovanými na pokračujúcu aktívnu liečbu a na placebo. Pre primárny cieľový ukazovateľ bola kompletná odpoveď definovaná ako hodnota mUFC ≤ULN v 34. týždni. Pacienti, ktorých dávka sa zvyšovala počas obdobia randomizovaného vysadenia liečby alebo ktorí prerušili randomizovanú liečbu, sa považovali za pacientov bez odpovede. Kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom bolo vyhodnotiť podiel kompletných odpovedí v 24. týždni. Pacienti, ktorých dávka sa zvyšovala medzi 12. a 24. týždňom a pacienti bez platného stanovenia mUFC v 24. týždni sa pre kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ rátali ako pacienti bez odpovede. Výsledky Štúdia C2301 splnila svoj primárny a kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ (tabuľka 2). Medián koncentrácií mUFC sa znížil na 62,5 nmol/24 h (zmena oproti východiskovej hodnote -84,1 %, n=125) v 12. týždni, na 75,5 nmol/24 h (-82,3 %, n=125) v 24. týždni a na 63,3 nmol/24 h (-87,9 %, n=108) v 48. týždni a na 64 nmol/24 h (-86,6 %, n=96) v 72. týždni. Medián času do prvej normálnej hodnoty mUFC s eskaláciou dávky použitej v štúdii bol 41 dní. Tabuľka 2 Kľúčové výsledky: štúdia fázy III s pacientmi s Cushingovou chorobou (štúdia C2301) Osilodrostat n=36 Placebo n=34 Primárny cieľový ukazovateľ: Podiel pacientov s odpoveďou na liečbu na konci obdobiarandomizovaného vysadenia liečby(34. týždeň) n (%) (95 % IS) 31 (86,1)(70,5; 95,3) 10 (29,4)(15,1; 47,5) Rozdiel podielov s odpoveďou na liečbu (pomer pravdepodobnosti):osilodrostat oproti placebu 13,7 (3,7; 53,4)2-stranná hodnota p <0,001 Sekundárne cieľové ukazovatele Všetci pacienti N=137 Kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ: Podiel pacientov s mUFC≤ ULN po 24. týždni a bez zvýšenia dávky po 12. týždni (95 % IS) 72 (52,6 %)(43,9; 61,1) Podiel kompletných odpovedí mUFC (mUFC ≤ ULN) v 48. týždni(95 % IS) 91 (66,4 %)(57,9; 74,3) Podiel kompletných odpovedí mUFC (mUFC ≤ ULN) v 72. týždni(95 % IS) 86 (62,8 %)(54,1; 70,9) mUFC: priemerná hodnota voľného kortizolu v moči; ULN: horná hranica normálu; IS: interval spoľahlivosti; odpoveď: mUFC ≤ ULN. Zlepšenie sa pozorovalo pri kardiovaskulárnych a metabolických parametroch (tabuľka 3) a 85,6 % pacientov, ktorých hodnotenie je k dispozícii, vykazovalo zlepšenie aspoň jedného fyzického znaku Cushingovej choroby v 48. týždni. Pri dlhšom sledovaní sa zachovali zlepšenia kardiovaskulárnych a metabolických parametrov a fyzických znakov Cushingovej choroby. Tabuľka 3 Kardiovaskulárne a metabolické parametre Východisková hodnota 24. týždeň 48. týždeň Systolický tlak krvi (mmHg) 132,2 124,9 (-4,1 %) 121,7 (-6,8 %) Diastolický tlak krvi (mmHg) 85,3 81,0 (-3,8 %) 78,9 (-6,6 %) Telesná hmotnosť (kg) 80,8 77,3 (-3,0 %) 75,5 (-4,6 %) Obvod pásu (cm) 103,4 99,1 (-2,6 %) 97,4 (-4,2 %) HbA1c (%) 6,0 5,6 (-4,6 %) 5,6 (-5,4 %) Liečba osilodrostatom mala za následok aj zlepšenie hodnotení hlásených pacientmi. Zlepšenia oproti východiskovým hodnotám nad stanoveným minimálnym významným rozdielom (minimal important difference, MID) sa pozorovali pri kvalite života pri Cushingovej chorobe (celkové skóre, podstupnica Physical Problems a podstupnica Psychosocial Issues), skóre EQ-5D Utility index a BDI-II (depresia). Priemerné celkové skóre kvality života pri Cushingovej chorobe sa zlepšilo z východiskovej hodnoty 42,2 na 58,2 (+14,0; zmena oproti východiskovej hodnote +52,3 %) v 48. týždni. Zlepšenia pozorované počas hlavnej fázy sa zachovali aj vo fáze predĺženia. Štúdia C2302 V štúdii C2302 sa použil dvojito zaslepený, placebom kontrolovaný dizajn u 74 dospelých pacientov (z ktorých 73 bolo liečených) s Cushingovou chorobou. Štúdia pozostávala z hlavnej fázy 12 týždňov dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného obdobia s následným 36-týždňovým obdobím otvorenej liečby osilodrostatom. Kritériá vhodnosti zahŕňali priemernú hodnotu voľného kortizolu v moči ((mUFC), odvodenú z troch 24-hodinových odberov moču) väčšiu ako 1,3-násobok hornej hranice normálu (ULN = 138 nmol/24 h) pri skríningu a potvrdenie hypofýzy ako zdroja nadbytku ACTH. Priemerný vek zaradených pacientov bol 41,2 roka a 84 % z nich tvorili pacientky. Celkovo 87,7 % pacientov absolvovalo pred zaradením do štúdie operáciu a 12,3 % pacientov podstúpilo pred začiatkom štúdie rádioterapiu. V lekárskej anamnéze zaradených pacientov boli hlásené tieto relevantné sprievodné ochorenia: hypertenzia (61,6 %), obezita (13,7 %), diabetes mellitus (16,4 %) a osteoporóza (26,0 %). Medián východiskovej hodnoty hladiny mUFC bol 340,3 nmol/24 h (2,5 x ULN) a priemer bol 431,7 nmol/24 h (3 x ULN). Vo východiskovom bode boli pacienti náhodne pridelení v pomere 2:1 na podávanie 2 mg osilodrostatu dvakrát denne alebo zodpovedajúceho placeba. Dávka sa mohla postupne zvyšovať v 3-týždňových intervaloch až na 20 mg dvakrát denne. Na konci 12-týždňového dvojito zaslepeného, randomizovaného obdobia boli všetci pacienti liečení otvoreným osilodrostatom. Začiatočná dávka bola 2 mg dvakrát denne. Pacienti, ktorí dostávali dennú dávku < 2 mg dvakrát denne počas 12-týždňovej dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej fázy, pokračovali so svojou poslednou dávkou z 1. obdobia bez ohľadu na liečbu. Primárnym cieľom štúdie bolo porovnať podiel pacientov s kompletnou odpoveďou na liečbu (mUFC ≤ ULN) na konci 12-týždňového placebom kontrolovaného obdobia medzi pacientmi randomizovanými na osilodrostat a pacientmi randomizovanými na placebo. Pacienti, ktorí prerušili randomizovanú liečbu alebo prerušili štúdiu počas placebom kontrolovaného obdobia, sa považovali za pacientov bez odpovede. Kľúčovým sekundárnym cieľom bolo vyhodnotiť podiel pacientov s kompletnou odpoveďou na liečbu v oboch skupinách spolu v 36. týždni (mUFC ≤ ULN) u pacientov, ktorí dostávali osilodrostat. Zníženia dávky a dočasné prerušenia dávky z bezpečnostných dôvodov nebránili tomu, aby sa pacienti započítali ako pacienti s kompletnou odpoveďou na liečbu pre kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ. Výsledky V štúdii C2302 bol splnený primárny cieľový ukazovateľ účinnosti (podiel pacientov s kompletnou odpoveďou na liečbu na konci 12-týždňového placebom kontrolovaného obdobia). Tabuľka 4 Výsledky primárneho cieľového ukazovateľa – štúdia fázy III (C2302) Osilodrostat n=48 Placebo n=25 Primárny cieľový ukazovateľ: Podiel pacientov s kompletnou odpoveďou na liečbu na konci 12- týždňového placebomkontrolovaného obdobia (95 % IS*) 37 (77,1)(62,7; 88,0) 2 (8,0)(1,0; 26,0) Osilodrostat n=48 Placebo n=25 Rozdiel podielov s odpoveďou na liečbu (pomer pravdepodobnosti):osilodrostat oproti placebu 43,4 (7,1; 343,2)2-stranná hodnota p < 0,001 Sekundárne cieľové ukazovatele Všetci pacienti N=73 Kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ: Podiel pacientovs kompletnou odpoveďou na liečbu po 36-týždňovej liečbe osilodrostatom v oboch skupinách spolu (95 % IS) 59/73 (80,8 %)(69,9; 89,1) mUFC: priemerná hodnota voľného kortizolu v moči; ULN: horná hranica normálu; IS: interval spoľahlivosti; odpoveď: mUFC ≤ ULN. Celkovo sa hodnota mUFC počas liečby osilodrostatom stabilne znižovala. Medián hodnoty mUFC sa znížil z 342,2 nmol/24 h (2,5 x ULN) vo východiskovom bode na 49,2 nmol/24 h (0,4 x ULN; zmena oproti východiskovému stavu -83,6 %) v 12. týždni u pacientov liečených osilodrostatom, kým u pacientov, ktorí dostávali placebo, sa medián hodnoty mUFC zvýšil z 297,6 nmol/24 h (2,2 x ULN) vo východiskovom bode na 305,5 nmol/24 h (2,2 x ULN; zmena oproti východiskovému stavu +4,5 %). Medián času do prvej normálnej hodnoty mUFC s eskaláciou dávky použitej v štúdii bol 35 dní u pacientov liečených osilodrostatom. Pri liečbe osilodrostatom sa preukázalo zlepšenie klinických a metabolických kardiovaskulárnych parametrov (napr. glukóza nalačno, systolický krvný tlak (SBP), diastolický krvný tlak (DBP), telesná hmotnosť a obvod pása) spojených s Cushingovou chorobou. Zlepšenie týchto parametrov sa pozorovalo už na konci placebom kontrolovaného obdobia (12. týždeň) a udržalo sa počas obdobia otvorenej liečby (12. až 48. týždeň). Počas placebom kontrolovaného obdobia sa prejavil trend zlepšenia fyzických znakov Cushingovej choroby u vyššieho počtu pacientov v skupine s osilodrostatom v porovnaní so skupinou s placebom. Výnimky boli v oblastiach tvárového ruboru, strií a proximálnej svalovej atrofie. Iné príčiny Cushingovho syndrómu Účinnosť osilodrostatu sa hodnotila aj v štúdii u 9 dospelých japonských pacientov s inými príčinami Cushingovho syndrómu (adenóm nadobličiek, syndróm ektopického kortikotropného hormónu a makronodulárna hyperplázia nadobličiek nezávislá od ACTH; štúdia C1201). V 12. týždni (primárny cieľový ukazovateľ) sa kompletná odpoveď (mUFC ≤ ULN) pozorovala u 6 pacientov (66,7 %) a čiastočná odpoveď (pokles mUFC o najmenej 50 %) u jedného ďalšieho pacienta (11,1 %). Medián priemernej dávky použitej v štúdii bol 2,6 mg/deň (rozmedzie 1,3 – 7,5 mg/deň). Priemerné trvanie liečby v tejto štúdii bolo 24 týždňov a dlhodobá expozícia bola obmedzená. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s osilodrostatom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s hyperfunkciou kôry nadobličiek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).