Puri-Nethol 50 mg Tableta

Puri-Nethol je účinným cytotoxickým liekom a má sa užívať len pod vedením lekárov so skúsenosťami s podávaním takýchto látok. Sledovanie Pretože má monohydrát merkaptopurínu výrazne myelosupresívny účinok, počas indukcie remisie je potrebné denne sledovať celkový krvný obraz.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Počas liečby je potrebné pacientov dôkladne sledovať. Cytotoxicita a hematologické sledovanie Liečba monohydrátom merkaptopurínu spôsobuje útlm funkcie kostnej drene, ktorý vedie k vzniku leukopénie a trombocytopénie a zriedkavejšie k vzniku anémie. Počas liečby sa majú pozorne sledovať hematologické parametre. Počet leukocytov a trombocytov po ukončení liečby naďalej klesá, preto pri prvom prejave nezvyčajne veľkého poklesu ich počtu sa má liečba ihneď prerušiť. Útlm funkcie kostnej drene je reverzibilný, ak sa monohydrát merkaptopurínu včas vysadí. Existujú jedinci s vrodenou deficienciou aktivity enzýmu TPMT, ktorí sú veľmi citliví na myelosupresívny účinok monohydrátu merkaptopurínu a náchylní na vznik rýchleho útlmu funkcie kostnej drene po začatí liečby monohydrátom merkaptopurínu. Tento problém sa môže zhoršiť pri súbežnom podávaní liečiv, ktoré inhibujú TPMT, ako napríklad olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín. Niektoré laboratóriá ponúkajú testovanie deficiencie TPMT, hoci sa nepreukázalo, že tieto testy identifikujú všetkých pacientov s rizikom závažnej toxicity. Z tohto dôvodu je potrebné pozorné sledovanie krvného obrazu. U pacientov s homozygotnou deficienciou TPMT sa vo všeobecnosti vyžadujú podstatné zníženia dávky, aby sa predišlo život ohrozujúcemu útlmu funkcie kostnej drene. U jedincov užívajúcich monohydrát merkaptopurínu v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi bola hlásená možná súvislosť medzi zníženou aktivitou TPMT a sekundárnymi leukémiami a myelodyspláziou (pozri časť 4.8 ). Pri zmene z rôznych liekových foriem monohydrátu merkaptopurínu sa u pacienta odporúča zvýšené sledovanie hematologických parametrov. Imunosupresia Imunizácia pomocou vakcíny obsahujúcej živé mikroorganizmy môže u hostiteľov s oslabeným imunitným systémom spôsobiť infekciu. Imunizácia vakcínami obsahujúcimi živé mikroorganizmy sa preto neodporúča. Vo všetkých prípadoch nesmú pacienti v remisii dostať vakcínu obsahujúcu živé mikroorganizmy dovtedy, kým sa u pacienta nebude predpokladať, že bude schopný na vakcínu reagovať. Interval medzi vysadením chemoterapie a obnovou schopnosti reagovať na vakcínu u pacienta závisí od intenzity a typu imunosupresie vyvolanej použitými liekmi, základným ochorením a inými faktormi. Súbežné podávanie ribavirínu a monohydrátu merkaptopurínu sa neodporúča. Ribavirín môže znížiť účinnosť a zvýšiť toxicitu monohydrátu merkaptopurínu (pozri časť 4.5 ). Počas indukcie remisie pri akútnej myeloidnej leukémii môže pacient často prekonať obdobie relatívnej aplázie kostnej drene a je dôležité, aby boli k dispozícii vhodné podporné prostriedky. Môže byť potrebné, aby sa dávkovanie monohydrátu merkaptopurínu znížilo, ak sa toto liečivo kombinuje s ďalšími liekmi, ktorých primárnou alebo sekundárnou toxicitou je myelosupresia (pozri časť 4.5 ). Hepatotoxicita Monohydrát merkaptopurínu je hepatotoxický a počas liečby sa majú v týždenných intervaloch sledovať vyšetrenia funkcie pečene. Najmä plazmatické hladiny gamaglutamyltransferázy (GGT) môžu predurčovať vysadenie lieku z dôvodu hepatotoxicity. Častejšie sledovanie sa môže odporučiť u pacientov s existujúcou poruchou funkcie pečene a u pacientov, ktorí užívajú iné potenciálne hepatotoxické liečivá. Pacientov je potrebné poučiť, aby v prípade výskytu žltačky ihneď prerušili užívanie monohydrátu merkaptopurínu (pozri časť 4.8 ). Renálna toxicita Počas indukcie remisie, kedy môže dôjsť k rýchlej lýze buniek, sa majú sledovať hladiny kyseliny močovej v krvi a moči, pretože sa môže objaviť hyperurikémia a/alebo hyperurikozúria s rizikom urátovej nefropatie. Prípadné renálne komplikácie je možné minimalizovať hydratáciou a alkalizáciou moču. Porucha funkcie obličiek a/alebo pečene Počas podávania monohydrátu merkaptopurínu u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo poruchou funkcie pečene je potrebné postupovať s opatrnosťou (pozri časť 4.2 a 5.2 ). U týchto pacientov sa má zvážiť zníženie dávkovania a hematologická odpoveď sa má pozorne sledovať. Pankreatitída v rámci liečby mimo schválených indikácií u pacientov so zápalovým ochorením čriev U pacientov liečených na neschválenú indikáciu zápalového ochorenia čriev bola s frekvenciou výskytu > 1/100 až < 1/10 („časté“) hlásená pankreatitída. Mutagenita a karcinogenita U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane monohydrátu merkaptopurínu, existuje zvýšené riziko vzniku lymfoproliferatívnych porúch a iných malignít, najmä kožných karcinómov (melanómu a iných karcinómov), sarkómov (Kaposiho sarkómu a iných sarkómov) a karcinómu krčka maternice in situ. Zdá sa, že toto zvýšené riziko súvisí so stupňom a s trvaním imunosupresie. Bolo hlásené, že vysadenie imunosupresie môže viesť k čiastočnej regresii lymfoproliferatívnej poruchy. Liečebný režim obsahujúci viacero imunosupresív (vrátane tiopurínov) sa má preto používať s opatrnosťou, pretože môže viesť k vzniku lymfoproliferatívnych porúch, pričom bolo hlásené, že niektoré poruchy viedli k úmrtiu. Kombinácia viacerých imunosupresív podávaných súbežne zvyšuje riziko lymfoproliferatívnych porúch súvisiacich s Epsteinovým-Barrovým vírusom (EBV). Zvýšenia chromozomálnych aberácií boli pozorované v periférnych lymfocytoch leukemických pacientov, u pacienta s karcinómom renálnych buniek, ktorý užíval neudanú dávku monohydrátu merkaptopurínu a u pacientov s chronickým ochorením obličiek liečených dávkami 0,4 – 1,0 mg/kg/deň. Vzhľadom na jeho účinok na bunkovú kyselinu deoxyribonukleovú (DNA), je monohydrát merkaptopurínu potenciálne karcinogénny a pri tejto liečbe je potrebné vziať do úvahy teoretické riziko karcinogenézy. Boli popísané dva prípady výskytu akútnych non-lymfatických leukémií u pacientov, ktorí užívali monohydrát merkaptopurínu v kombinácii s ďalšími liekmi, kvôli iným ako neoplastickým ochoreniam. Bol hlásený jeden prípad, v ktorom bol pacient liečený kvôli pyoderma gangrenosum monohydrátom merkaptopurínu a neskôr u neho vznikla akútna non-lymfatická leukémia, ale nie je jasné, či to bola súčasť prirodzeného priebehu ochorenia alebo či mal monohydrát merkaptopurínu kauzálnu úlohu. U jedného pacienta s Hodgkinovou chorobou, ktorý bol liečený monohydrátom merkaptopurínu v kombinácii s viacerými ďalšími cytostatikami, sa objavila akútna myelogénna leukémia. U jednej pacientky užívajúcej monohydrát merkaptopurínu na liečbu myasténie gravis došlo po dvanásť a pol roku ku vzniku chronickej myeloidnej leukémie. Hepatosplenický T-bunkový lymfóm bol hlásený u pacientov so zápalovým ochorením čriev* liečených azatioprínom (prekurzor monohydrátu merkaptopurínu) alebo monohydrátom merkaptopurínu, buď súbežne s liečbou protilátkou anti-TNF alfa alebo bez nej. Tento zriedkavý typ T-bunkového lymfómu má agresívny priebeh ochorenia a zvyčajne je fatálny (pozri tiež časť 4.8 ). *zápalové ochorenie čriev (inflammatory bowel disease, IBD) je neschválená indikácia. Syndróm aktivácie makrofágov Syndróm aktivácie makrofágov (MAS) je známa, život ohrozujúca porucha, ktorá sa môže vyvinúť u pacientov s autoimunitnými ochoreniami, najmä so zápalovým ochorením čriev (IBD, inflammatory bowel disease), čím by sa mohla zvýšiť náchylnosť na vznik tohto ochorenia pri použití monohydrátu merkaptopurínu. Ak vznikne MAS alebo je podozrenie na MAS, treba čo najskôr pacienta vyhodnotiť a začať liečbu, pričom liečba monohydrátom merkaptopurínu sa má ukončiť. Lekári majú venovať pozornosť príznakom infekcie, ako je EBV a cytomegalovírus (CMV), pretože sú to známe spúšťače MAS. Poruchy metabolizmu a výživy Analógy purínov (azatioprín a merkaptopurín) môžu interferovať s niacínovou dráhou, čo môže potenciálne viesť k deficitu kyseliny nikotínovej (pelagra). Boli hlásené prípady pelagry súvisiace s použitím analógov purínov, najmä u pacientov s chronickým zápalovým ochorením čriev. Diagnóza pelagry sa má zvážiť u pacientov s lokalizovanou pigmentovanou vyrážkou (dermatitída), gastroenteritídou alebo neurologickými poruchami vrátane kognitívnej deteriorácie. Musí sa začať s vhodnou lekárskou starostlivosťou so suplementáciou niacínu/nikotínamidu. Infekcie Pacienti liečení monohydrátom merkaptopurínu samotným alebo v kombinácii s inými imunosupresívnymi látkami vrátane kortikosteroidov preukázali zvýšenú náchylnosť na vírusové, hubové a bakteriálne infekcie (vrátane závažnej alebo atypickej infekcie) a reaktiváciu vírusu. Infekčné ochorenie a komplikácie môžu byť u týchto pacientov závažnejšie ako u neliečených pacientov. Pred začatím liečby sa má vziať do úvahy predchádzajúca expozícia vírusu varicella zoster alebo infikovanie týmto vírusom. V prípade potreby možno zvážiť miestne usmernenia vrátane profylaktickej liečby. Pred začatím liečby sa má zvážiť sérologické testovanie s ohľadom na hepatitídu B. V prípadoch, ktoré boli pri sérologickom testovaní potvrdené ako pozitívne, možno zvážiť miestne usmernenia vrátane profylaktickej liečby. U pacientov užívajúcich monohydrát merkaptopurínu na liečbu ALL boli hlásené prípady neutropenickej sepsy. Ak sa pacient infikuje počas liečby, majú sa vykonať príslušné opatrenia, ktoré môžu zahŕňať vhodnú antimikrobiálnu liečbu a podpornú starostlivosť. Pacienti s variantom NUDT15 Pacienti so zdedeným zmutovaným génom NUDT15 sú pri konvenčných dávkach liečby tiopurínom vystavení zvýšenému riziku závažnej toxicity spôsobenej monohydrátom merkaptopurínu, ako je skorá leukopénia a alopécia. U týchto pacientov sa vo všeobecnosti vyžaduje zníženie dávky, najmä u tých, ktorí sú homozygotní pre variant NUDT15 (pozri časť 4.2 ). Frekvencia výskytu NUDT15 c.415C>T má etnickú variabilitu približne 10 % u Východoázijčanov, 4 % u Hispáncov, 0,2 % u Európanov a 0 % u Afričanov. V každom prípade treba pozorne sledovať krvný obraz. Pediatrická populácia U detí s ALL užívajúcich monohydrát merkaptopurínu boli hlásené prípady symptomatickej hypoglykémie (pozri časť 4.8 ). Väčšina hlásených prípadov bola u detí mladších ako šesť rokov alebo u detí s nízkym indexom telesnej hmotnosti. Interakcie Inhibítory xantínoxidázy Pacienti liečení inhibítormi xantínoxidázy, alopurinolom, oxipurinolom alebo tiopurinolom a monohydrátom merkaptopurínu majú dostávať len 25 % zvyčajnej dávky monohydrátu merkaptopurínu, pretože alopurinol znižuje rýchlosť katabolizmu monohydrátu merkaptopurínu (pozri časť 4.2 a 4.5 ). Antikoagulanciá Pri súbežnom podávaní perorálnych antikoagulancií s monohydrátom merkaptopurínu sa odporúča pozornejšie sledovanie INR (medzinárodný normalizovaný pomer) (pozri časť 4.5 ). Nedostatok TPMT Existujú jedinci s vrodeným deficitom enzýmu tiopurínmetyltransferázy (TPMT), ktorí môžu byť nezvyčajne citliví voči myelosupresívnemu účinku monohydrátu merkaptopurínu a majú po začatí liečby monohydrátom merkaptopurínu sklon k rýchlemu vzniku útlmu kostnej drene. Tento problém sa môže zhoršiť súbežným podávaním s liečivami, ktoré inhibujú TPMT, ako je napr. olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín. U jedincov užívajúcich monohydrát merkaptopurínu v kombinácii s inými cytostatikami bola hlásená aj možná súvislosť medzi zníženou aktivitou TPMT a sekundárnymi leukémiami a myelodyspláziou (pozri časť 4.8 ). U približne 0,3 % (1:300) pacientov sa vyskytovala malá alebo nebola prítomná žiadna detegovateľná aktivita enzýmu. U približne 10 % pacientov sa vyskytovala nízka alebo stredná aktivita TPMT and u 90 % jedincov bola aktivita TPMT normálna. Môže tiež existovať skupina približne 2 % jedincov, u ktorých sa vyskytuje veľmi vysoká aktivita TPMT. Niektoré laboratóriá ponúkajú testy TPMT, hoci sa nedokázalo, že tieto testy identifikujú všetkých pacientov, ktorí sú vystavení riziku závažnej toxicity. Z tohto dôvodu je stále potrebné pozorné sledovanie krvného obrazu. Skrížená rezistencia Medzi monohydrátom merkaptopurínu a 6-tioguanínom zvyčajne existuje skrížená rezistencia. Precitlivenosť Pacientom s podozrením na prítomnosť reakcie z precitlivenosti na monohydrát merkaptopurínu v minulosti sa nemá odporúčať užívanie jeho prekurzora azatioprínu, pokiaľ sa precitlivenosť na monohydrát merkaptopurínu u pacienta nepotvrdila alergologickými vyšetreniami a výsledok testu nebol negatívny na azatioprin. Keďže je azatioprin prekurzorom monohydrátu merkaptopurínu, pred začiatkom liečby sa u pacientov s výskytom precitlivenosti na azatioprin v minulosti musí zhodnotiť precitlivenosť na monohydrát merkaptopurínu. Leschov-Nyhanov syndróm Obmedzené dôkazy naznačujú, že ani monohydrát merkaptopurínu a ani jeho prekurzor azatioprín nie je účinný u pacientov so zriedkavou vrodenou poruchou úplnej deficiencie hypoxantíngaunínfosforibozyltransferázy (Leschov-Nyhanov syndróm). U týchto pacientov sa používanie monohydrátu merkaptopurínu neodporúča. Expozícia UV Pacienti liečení monohydrátom merkaptopurínu sú citlivejší na slnko. Expozícia slnečnému žiareniu alebo UV žiareniu sa má obmedziť a pacientom sa má odporučiť, aby si obliekali ochranné oblečenie a používali opaľovacie krémy s vysokým ochranným faktorom. Pomocné látky Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek. Bezpečné zaobchádzanie s tabletami monohydrátu merkaptopurínu, pozri časť 6.6.