Bilamcar 16 mg/10 mg tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: Látky pôsobiace na renín-angiotenzínový systém, antagonisty angiotenzínu II a blokátory kalciového kanála; kód ATC: C09DB07. Bilamcar je kombináciou dvoch antihypertenzívnych zlúčenín s navzájom sa dopĺňajúcimi mechanizmami na úpravu krvného tlaku u pacientov s esenciálnou hypertenziou: kandesartan-cilexetilu (antagonistu receptorov angiotenzínu II) a amlodipínu (dihydropyridínového blokátora kalciových kanálov). Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok, ktorým sa znižuje krvný tlak výraznejšie než ktorýmkoľvek z daných komponentov použitých samostatne. Kandesartan-cilexetil Mechanizmus účinku Angiotenzín II je hlavný vazoaktívny hormón systému renín-angiotenzín-aldosterón a má svoju úlohu v patofyziológii hypertenzie, srdcového zlyhávania a iných kardiovaskulárnych ochorení.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Istú úlohu hrá aj v patogenéze hypertrofie a poškodenia cieľových orgánov. Hlavné fyziologické účinky angiotenzínu II, ako napríklad vazokonstrikcia, stimulácia sekrécie aldosterónu, regulácia homeostázy vody a solí a stimulácia bunkového rastu, sú sprostredkované cez receptor typu 1 (AT1). Kandesartan-cilexetil je prekurzorom lieku vhodným na perorálne použitie. Hydrolýzou esteru počas absorpcie z gastrointestinálneho traktu sa rýchlo konvertuje na liečivo – kandesartan. Kandesartan je AIIRA, selektívny pre receptory AT1, na ktoré sa pevne viaže a z ktorých sa pomaly uvoľňuje. Nemá žiadnu agonistickú aktivitu. Farmakodynamické účinky Kandesartan neinhibuje ACE, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II a rozkladá bradykinín. Nevykazuje žiadny vplyv na ACE a potenciovanie bradykinínu ani substancie P. V kontrolovaných klinických skúšaniach s porovnávaním kandesartanu s inhibítormi ACE bol výskyt kašľa nižší u pacientov liečených kandesartan-cilexetilom. Kandesartan sa neviaže, ani neblokuje iné receptory pre hormóny alebo iónové kanály, ktoré sú dôležité pri kardiovaskulárnej regulácii. Antagonizmus receptorov angiotenzínu II (AT1) má za následok na dávke závislé zvýšenie hladiny renínu v plazme, hladín angiotenzínu I a angiotenzínu II a zníženie koncentrácie aldosterónu v plazme. Klinická účinnosť a bezpečnosť Hypertenzia Pri hypertenzii kandesartan spôsobuje od dávky závislé dlhodobé zníženie arteriálneho krvného tlaku. Antihypertenzívny účinok je vyvolaný nižšou systémovou periférnou rezistenciou, a to bez reflexného zvýšenia srdcovej frekvencie. Neexistuje žiadny náznak vážnej alebo nadmernej hypotenzie po prvej dávke alebo rebound efektu po ukončení liečby. Po podaní jednorazovej dávky kandesartan-cilexetilu sa nástup antihypertenzívneho účinku dostaví zvyčajne do 2 hodín. V prípade kontinuálnej liečby sa väčšina poklesov krvného tlaku pri akejkoľvek dávke zvyčajne dosiahne do štyroch týždňov a pretrváva počas dlhodobej liečby. Z metaanalýzy vyplýva, že priemerný dodatočný účinok zvýšenia dávky zo 16 mg na 32 mg raz denne bol malý. Vzhľadom na interindividuálnu variabilitu možno u niektorých pacientov očakávať vyšší ako priemerný účinok. Kandesartan-cilexetil užívaný raz denne zabezpečuje efektívne a plynulé zníženie krvného tlaku počas 24 hodín s malým rozdielom medzi maximálnymi hodnotami a hodnotami krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu nameranými v rámci intervalu dávkovania. Antihypertenzívny účinok a znášanlivosť kandesartanu a losartanu boli porovnávané v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách s celkovým počtom 1 268 pacientov s miernou až stredne ťažkou hypertenziou. Zníženie krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu (systolického/diastolického) bolo 13,1/10,5 mmHg s kandesartan-cilexetilom v dávke 32 mg jedenkrát denne a 10,0/8,7 mmHg s losartanom draselným v dávke 100 mg jedenkrát denne (rozdiel v znížení krvného tlaku 3,1/1,8 mmHg, p <0,0001/p <0,0001). Ak sa kandesartan-cilexetil používa spoločne s hydrochlorotiazidom, zníženie krvného tlaku je aditívne. Zvýšený antihypertenzívny účinok vidieť aj pri kombinácii kandesartan-cilexetilu s amlodipínom alebo felodipínom. Lieky, ktoré blokujú systém renín-angiotenzín-aldosterón, majú menej výrazný antihypertenzívny účinok u černochov (väčšinou ide o populáciu s malým množstvom renínu) ako u pacientov inej rasy. To platí aj pre kandesartan. V otvorenom klinickom skúšaní u 5 156 pacientov s diastolickou hypertenziou bolo zníženie krvného tlaku počas liečby kandesartanom významne menšie u černochov než u pacientov inej rasy (14,4/10,3 mmHg verzus 19,0/12,7 mmHg, p <0,0001/p <0,0001). Kandesartan zvyšuje prietok krvi obličkami a nemá žiadny vplyv na rýchlosť glomerulárnej filtrácie alebo ju zvyšuje, pričom rezistencia obličkových ciev a filtračná frakcia sú znížené. V 3-mesačnej klinickej štúdii u hypertenzných pacientov s diabetom mellitus 2. typu a mikroalbuminúriou sa antihypertenzívnou liečbou s kandesartan-cilexetilom znížilo vylučovanie albumínu močom (pomer albumín/kreatinín: priemerne 30 %, 95 % IS 15 – 42 %). V súčasnej dobe neexistujú údaje o účinku kandesartanu na progresiu diabetickej nefropatie. Účinky kandesartan-cilexetilu v dávke 8 – 16 mg (priemerná dávka 12 mg) jedenkrát denne na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu boli hodnotené v randomizovanom klinickom skúšaní, ktoré zahŕňalo 4 937 starších pacientov (vo veku 70 – 89 rokov, 21 % vo veku nad 80 rokov) s miernou až stredne ťažkou hypertenziou sledovanou v priemere 3,7 roka (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienti dostávali kandesartan-cilexetil alebo placebo s ďalšou antihypertenzívnou liečbou pridanou podľa potreby. Krvný tlak sa znížil zo 166/90 na 145/80 mmHg v skupine s kandesartanom a zo 167/90 na 149/82 mmHg v kontrolnej skupine. Z hľadiska hlavného hodnoteného parametra, závažných kardiovaskulárnych udalostí (kardiovaskulárna mortalita, nefatálna apoplexia a nefatálny infarkt myokardu) nebol žiadny štatisticky významný rozdiel. V skupine s kandesartanom bolo 26,7 udalostí na 1000 pacientorokov v porovnaní s 30,0 príhodami na 1000 pacientorokov v kontrolnej skupine (relatívne riziko 0,89, 95 % IS 0,75 až 1,06, p = 0,19). Dvojitá blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS) Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II. Skúšania ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou. Tieto súšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľčo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou. Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bola predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba. Amlodipín Mechanizmus účinku Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov dihydropyridínovej skupiny (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciového iónu) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do srdcového svalstva a hladkého svalstva ciev. Mechanizmus antihypertenzívneho účinku amlodipínu je výsledkom priameho relaxačného účinku na hladké svalstvo ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín zmierňuje angínu, nie je úplne objasnený, ale amlodipín znižuje celkovú ischemickú záťaž dvoma nasledujúcimi mechanizmami: Amlodipín dilatuje periférne arterioly, a tým znižuje celkový periférny odpor (afterload), proti ktorému srdce pracuje. Keďže frekvencia srdca zostáva nezmenená, zmiernením záťaže srdca sa znižuje spotreba energie v myokarde a potreba kyslíka. Mechanizmus účinku amlodipínu tiež pravdepodobne zahŕňa dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje zásobovanie myokardu kyslíkom u pacientov so spazmom koronárnej tepny (Prinzmetalova alebo variantná angína). Farmakodynamické účinky U pacientov s hypertenziou dochádza pri podaní jednej dennej dávky ku klinicky významnému zníženiu krvného tlaku v ležiacej polohe aj v stoji, ktoré pretrváva 24 hodín. Vzhľadom na pomalý nástup účinku sa podávanie amlodipínu nevyznačuje akútnou hypotenziou. U pacientov s anginou pectoris sa pri podaní jednej dennej dávky predlžuje celkový čas schopnosti vykonávať fyzickú záťaž, čas do objavenia sa anginózneho záchvatu a čas do vzniku 1 mm depresie ST segmentu, a znižuje sa frekvencia anginóznych záchvatov aj spotreba tabliet glyceroltrinitrátu. Amlodipín sa nedáva do súvislosti so žiadnymi nežiaducimi metabolickými účinkami ani zmenami v plazmatických lipidoch a je vhodný na použitie u pacientov s astmou, diabetom a dnou.