Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
Výrobca
Sanofi B.V. (Irlandia)
Zloženie
Vandetanib 100 mg
ATC kód
L01EX04
Zdroj
URPL
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické látky, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX04
Spôsob účinku a farmakodynamické účinky
Vandetanib je silný inhibítor receptoru 2 pre vaskulárny endotelový rastový faktor (vascular endothelial growth factor receptor-2 - VEGFR-2, tiež známeho ako receptor obsahujúci kinázovú vloženú doménu (kinase insert domain containing receptor - [KDR]), receptor epidermálneho rastového faktora (epidermal growth factor receptor - EGFR) a RET tyrozín kinázy . Vandetanib je tiež submikromolárny inhibítor vaskulárneho endotelového receptora-3 tyrozínkinázy.
Vandetanib inhibuje migráciu, proliferáciu, prežívanie endotelových buniek stimulovaných VEGF
a tvorbu nových krvných ciev v in vitro modeloch angiogenézy. Okrem toho vandetanib inhibuje EGF
receptor tyrozínkinázy stimulovaný epidermálnym rastovým faktorom (epidermal growth factor - EGF) v nádorových bunkách a endotelových bunkách. Vandetanib inhibuje EGFR-dependentnú proliferáciu buniek a prežívanie buniek in vitro. Vandetanib tiež inhibuje obe formy RET, divokého typu aj väčšinu mutovaných, aktivovaných foriem RET a významne inhibuje proliferáciu bunkových línií MTC in vitro.
Podávanie vandetanibu in vivo znížilo angiogenézu indukovanú nádorovými bunkami, permeabilitu ciev nádoru a hustotu mikrociev nádoru a inhibovalo rast nádoru a metastázy u ľudských modelov xenoimplantátov nádorov u atymických myší. Vandetanib tiež inhibuje rast xenoimplantátov nádorov MTC in vivo.
Presný mechanizmus účinku vandetanibu u lokálne pokročilého a metastatického MTC nie je známy.
Klinická účinnosť u dospelých
Klinické údaje týkajúce sa MTC
Na posúdenie bezpečnosti a účinnosti 300 mg vandetanibu oproti placebu sa uskutočnila randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia (štúdia 58). Táto štúdia zahŕňala 331 pacientov s neresekovateľným lokálne pokročilým alebo metastázujúcim MTC. Boli zahrnutí len pacienti s CTN ≥ 500 pg/ml (obvyklé jednotky) alebo ≥ 146,3 pmol/l (medzinárodné štandardné jednotky). Spomedzi pacientov zaradených do štúdie malo 10 pacientov užívajúcich vandetanib
a 4 pacienti užívajúci placebo (4% všetkých pacientov) skóre výkonnostného stavu podľa svetovej zdravotníckej organizácie (WHO PS) ≥ 2 a 28 (12,1 %) pacientov užívajúcich vandetanib a 10 (10,1%) užívajúcich placebo malo srdcovú poruchu. Srdcová porucha bola definovaná ako pacienti
s predchádzajúcou kardiovaskulárnou anomáliou.
Primárny cieľ tejto štúdie bol určený na stanovenie zlepšenia prežívania bez progresie (progression-free survival - PFS) pri vandetanibe v porovnaní s placebom. Sekundárne koncové ukazovatele boli hodnotenie celkovej miery objektívnej odpovede (objective response rate - ORR), miera kontroly ochorenia (disease control rate -DCR), čiastočná odpoveď (partial response - PR) alebo kompletná odpoveď (complete response - CR) alebo stabilizácia ochorenia (stable disease - SD) trvajúca minimálne 24 týždňov, trvanie odpovede (duration of response - DOR), čas do zhoršenia bolesti na základe stupnice najhoršej bolesti podľa Krátkeho inventára bolesti (Brief Pain Inventory – BPI)
a celkové prežívanie (ovreall survivall - OS). Primárny koncový ukazovateľ PFS, ORR a DCR vychádzali z centralizovaného, nezávislého zaslepeného posúdenia zobrazovacích údajov. Biochemická odpoveď s vandetanibom v porovnaní s placebom meraná CTN a CEA sa tiež hodnotila ako sekundárny koncový ukazovateľ.
Pacienti boli liečení vandetanibom alebo placebom, až kým nedosiahli objektívnu progresiu ochorenia.
Po objektívnej progresii ochorenia na základe posúdenia skúšajúceho pacienti prerušili liečbu
v zaslepenej štúdii a dostali možnosť užívať nezaslepený vandetanib. Dvadsaťosem z 231 pacientov (12,1%) užívajúcich vandetanib a 3 z 99 (3,0%) užívajúcich placebo vysadili liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti. Štrnásť z 28 pacientov (50%), ktorí skončili s užívaním vandetanibu z dôvodu nežiaducej udalosti, ukončilo liečbu bez zníženia dávky. Päť zo 6 pacientov (83%) so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, ktorí sa liečili vandetanibom mali zníženú dávku na 200 mg, 1 pacient vyžadoval ďalšie zníženie na 100 mg.
Výsledok primárnej analýzy PFS preukázal štatisticky významné zlepšenie v PFS pre pacientov randomizovaných pre vandetanib v porovnaní s placebom (pomer rizika (HR – hazard ratio) = 0,46; 95% interval spoľahlivosti (CI – confidence interval) = 0,31-0,69; p = 0,0001).
Medián PFS pre pacientov randomizovaných na vandetanib sa nedosiahol; na základe štatistického modelu údajov pozorovaných až do 43. percentilu sa však predpovedá medián PFS 30,5 mesiacov
s 95% intervalom spoľahlivosti 25,5 až 36,5 mesiacov. Medián PFS pre pacientov randomizovaných pre placebo bol 19,3 mesiacov. Po 12 mesiacoch bol podiel pacientov, ktorí prežili a boli bez progresie 192 (83%) u pacientov randomizovaných na vandetanib a 63 (63%) pre pacientov randomizovaných na placebo. V ramene s vandetanibom progredovalo celkovo 73 (32%) pacientov; 64 (28%) progresiou podľa kritérií hodnotenia odpovede solídnych tumorov (RECIST) a 9 (4%) úmrtím bez progresie
ochorenia. Zvyšných 158 pacientov (68%) bolo cenzurovaných v analýze PFS. V ramene splacebom progredovalo celkovo 51 (51%) pacientov; 46 (46%) progresiou RECIST a 5 (5%) úmrtím bez progresie ochorenia. Zvyšných 49 pacientov (49%) bolo cenzurovaných v analýze PFS.
Obr. 1: Kaplanova Meierova krivka PFS
mesiace
0
6
12
18
24
30
36
n-vandetanib
231
196
169
140
40
1
0
n-placebo
100
71
57
45
13
0
0
vandetanib 300 mg,----------placebo, y-os=PFS, x-os=čas v mesiacoch, n-vandetanib=počet pacientov v riziku-vandetanib, n-placebo=počet pacientov v riziku-placebo
HR = 0,46, 95% CI (0,36-0,69), p=0,0001
PFS
N
Median PFS
HR
a
95% CI
p-hodnota
Vandetanib 300 mg
73/231 (32%)
Nedosiahnutý (predpokladaný30,5 mesiacov)
0,46
0,31; 0,69
0,0001
Placebo
51/100(51%)
19,3 mesiacov
Prežívanie a konečná hodnota mediánu celkového prežívania (81,6 mesiacov v ramene s vandetanibom a 80,4 mesiacov v ramene s placebom) boli podobné v oboch liečebných ramenách. Neexistoval žiaden štatisticky významný rozdiel v konečnom OS (HR 0,99; 95,002 % CI 0,72; 1,38; p = 0,9750). Výsledky by sa mali interpretovať opatrne, vzhľadom na vysoké percento pacientov v ramene s placebom prechádzajúcich do otvoreného ramena s vandetanibom (79,0 % [79/100] pacientov).
Väčšina (95 % pacientov) mali metastázy. Štrnásť pacientov liečených s vandetanibom a 3 s placebom mali iba neresektabilné, lokálne pokročilé ochorenie. K dispozícii sú obmedzené klinické skúsenosti
s vandetanibom u pacientov s neoperovateľným lokálne pokročilým ochorením a bez metastáz.
Štatisticky významné výhody sa pozorovali pre vandetanib pre sekundárne koncové ukazovatele miery
odpovede, miery kontroly ochorenia a biochemickej odpovede.
Tabuľka 3: Súhrn kľúčových nálezov účinnosti v štúdii 58
ORR
a
N
Miera odpovede
OR
b
95 % CI
p-hodnota
Vandetanib 300 mg
104/231
45%
5,48
2,99; 10,79
< 0,0001
Placebo
13/100
13%
DCR
a
N
Miera odpovede
OR
b
95% CI
p-hodnota
Vandetanib 300 mgPlacebo
200/23171/100
87%71%
2,64
1,48; 4,69
0,001
CTN Odpoveď
N
Miera odpovede
OR
b
95% CI
p-hodnota
Vandetanib 300 mgPlacebo
160/2313/100
69%3%
72,9
26,2; 303,2
< 0,0001
CEA Odpoveď
N
Miera odpovede
OR
b
95 % CI
p-hodnota
Vandetanib 300 mgPlacebo
119/2312/100
52%2%
52,0
16,0; 320,3
< 0,0001
CELKOVÉ PREŽÍVANIE
N
Medián OS
HR
c
95 % CI
p-hodnota
Vandetanib 300 mgPlacebo
116/23152/100
81,6 mesiacov80,4 mesiacov
0,99
0,72; 1,38
0,9750
Miera celkovej odpovede = kompletná + čiastočná odpoveď. Miera kontroly ochorenia = miera odpovede + stabilné ochorenie 24 týždňov. Analýza so zámerom liečiť (ITT) zahŕňala pacientov, ktorí dostali nezaslepený vandetanib pred progresiou podľa centrálneho čítania.
OR = pomer pravdepodobnosti. Hodnota > 1 v prospech vandetanibu. Analýza sa uskutočnila pomocou modelu logistickej regresie
s liečbou ako jediným faktorom.
HR = pomer rizika. Hodnota <1 v prospech vandetanibu. Analýza sa uskutočnila pomocou testu „log-rank“ s liečbou ako jediným
faktorom.
N = počet udalostí/počet randomizovaných pacientov;
Štatisticky významná výhoda sa preukázala pre vandetanib pre sekundárny cieľ čas do zhoršenia bolesti (získaný ako zložený cieľ pri použití najhoršieho skóre bolesti z BPI a pacientom zaznamenané použitie opioidných analgetík)(vandetanib 49%, placebo 57% HR 0,61, 97,5% CI 0,43-0,87, p<0,006: 8 vs.
3 mesiace). Nepozorovali sa žiadne štatisticky významné rozdiely pre výskumný cieľový parameter hnačky (hlásené ako frekvencia stolice).
Stav RET mutácie
Opätovná analýza stavu mutácie RET protoonkogénu v štúdii 58
V štúdii 58 sa testovanie RET mutácie najprv uskutočnilo použitím polymerázovej reťazovej reakcie
(PCR) na základe (Amplification Refractory Mutation System – ARMS) testu na M918T mutáciu,
a priamym sekvenovaním DNA pre mutácie v exónoch 10, 11, 13, 14, 15 a 16 (miesto mutácie M918T) na všetkých sporadických pacientoch, u ktorých bola DNA k dispozícii (297/298). Na opätovnú analýzu vzoriek s chýbajúcou mutáciou M918T boli sekvencie RET protoonkogénu obohatené pomocou prispôsobeného reagentu Agilent SureSelect a sekvenované na sekvenátore Illumina. Spracovanie údajov a automatické priradenie názvov variantov RET protoonkogénu sa vykonalo pomocou procesora Broad Genome Analysis ToolKit (GATK) s manuálnym výberom akýchkoľvek zložitých prípadov pomocou prehliadača Broad Integrative Genomics Viewer (IGV).
Na začiatku nemalo 79 pacientov zistenú žiadnu mutáciu M918T. Z týchto 79 pacientov malo
69 pacientov dostatok vzorky tkaniva na umožnenie post-hoc opätovnej analýzy stavu mutácie RET protoonkogénu na základe nových dostupných metód. Väčšina pacientov bola reklasifikovaná ako mutanti RET protoonkogénu (52/69) a u 17/69 pacientov sa nezistila žiadna mutácia RET protoonkogénu (M918T alebo iná) (u 11 s vandetanibom a u 6 s placebom). Pacienti preklasifikovaní ako mutanti RET protoonkogénu (N = 52) sa zlúčili so 187 pacientmi, ktorí boli pôvodne identifikovaní ako mutanti RET protoonkogénu, čo viedlo k celkovému počtu 239 pacientov s mutáciou RET
protoonkogénu (172 liečených vandetanibom a 67 dostávalo placebo). Výsledky sú založené na zaslepenom centrálnom prehľade zobrazovania.
Tabuľka 4: Koncové ukazovatele účinnosti u pacientov s mutáciou RET
Koncový ukazovateľ účinnosti (vandetanib oproti placebu)
Objektívna miera odpovede
Koncový ukazovateľ účinnosti PFS HR (95 %) interval spoľahlivosti
Patienti s mutáciou RET protoonkogénu
(n = 239)
51,7 % oproti 14,9 %
0,46 (0,29; 0,74)
2-ročná miera PFS 55,7 % oproti 40,1 %
Klinická účinnosť u pediatrických pacientov:
Fáza I/II otvorenej jednoramennej štúdie (štúdia IRUSZACT0098) s jedným centrom hodnotila účinnosť vandetanibu u 16 pacientov s neresekovateľným lokálne pokročilým alebo metastatickým dedičným MTC. Charakteristiky pacientov pred zaradením do štúdie boli nasledovné: priemerný vek 14,2 rokov (v rozsahu 9 – 17 rokov), 50 % ženy, 50 % muži, 93,8 % belosi, 26,7 % Hispánci a 6,3 % boli černosi. Väčšina pacientov (81,3 %) podstúpila pred vstupom do štúdie čiastočnú alebo celkovú tyreoidektómiu. Úvodná dávka vandetanibu bola 100 mg/m
2
/deň pre všetkých pacientov okrem jedného, ktorý začal dávkou 150 mg/m
2
/deň. Po dobrom tolerovaní 1 alebo 2 cyklov liečby (1 cyklus = 28 dní) pokračovali zvyšní pacienti s dávkou 100 mg/m
2
. Primárny ukazovateľ účinnosti bol ORR podľa RECIST v 1.0. Miera objektívnej odpovede bola 43,8 %, z ktorých všetky boli čiastočnými odpoveďami. 31,3 % pacientov malo stabilizované ochorenie aspoň počas 8 týždňov. Miera kontroly ochorenia vrátane najlepšej odpovede alebo stabilného ochorenia > 24 týždňov bola 75,0 %. Nie sú žiadne skúsenosti s Caprelsou u pacientov vo veku od 5 do 8 rokov v tejto štúdii.
⚠️ Upozornenia
S ohľadom na hroziace riziká je dôležité limitovať liečbu vandetanibom len na pacientov, ktorí ju skutočne potrebujú, t.j. so symptomaticko- agresívnym priebehom ochorenia. Ani symptomatické a ani progresívne ochorenie samostatne nie je dostatočné na potrebu liečby vandetanibom. Miera zmien hladín biomarkerov ako kalcitonín (CTN) a/alebo karcinoembryonálny antigén (CEA) ako aj miera zmeny objemu tumoru počas čakania pod dohľadom môže pomôcť identifikovať nielen pacientov, ktorí potrebujú liečbu, ale aj optimálny čas na začatie liečby vandetanibom.
Predĺženie QTc a torsades de pointes
Vandetanib v dávke 300 mg sa spájal so značnou a od koncentrácie závislou prolongáciou QTc (priemer 28 msec, medián 35 msec). Prvá prolongácia QTc sa objavovala najčastejšie počas prvých 3 mesiacov liečby, ale možnosť prvého objavenia sa bola aj po tomto čase. Polčas vandetanibu (19 dní) robí túto prolongáciu QTc intervalu obzvlášť problematickou (pozri časť
4.8
). Pri dávke 300 mg denne sa pri MTC pozorovalo potvrdené predĺženie QTc nad 500 msec na EKG a to u 11% pacientov v štúdii fázy
III. Zdá sa, že predĺženie QTc na EKG je závislé od dávky. Torsades de pointes a ventrikulárna tachykardia boli mimoriadne hlásené u pacientov užívajúcich 300 mg vandentanibu denne. Riziko torsades môže byť zvýšené u pacientov s dysbalanciou elektrolytov (pozri časť
4.8
).
Liečba vandetanibom sa nesmie začať u pacientov, u ktorých EKG QTc interval je dlhší ako 480 ms. Vandetanib sa nemá sa podávať pacientom, ktorí majú v anamnéze torsades de pointes. Vandentanib sa neskúmal u pacientov s ventrikulárnymi arytmiami, ani s nedávnym infarktom myokardu.
Na začiatku liečby, 1, 3, 6 a 12 týždňov po začatí liečby a potom každé 3 mesiace po dobu najmenej jedného roka sa má sledovať EKG a hladiny sérového draslíka, vápnika a horčíka a tyreotropného hormónu (TSH). Tento plán sa má vzťahovať na obdobie po znížení dávky a po prerušení dávky po dobu viac ako dva týždne kvôli predĺženiu QTc. Počas tohto obdobia a v prípade klinickej indikácie aj neskôr sa majú uskutočniť EKG a krvné vyšetrenia. Je potrebné pokračovať v častom sledovaní QTc intervalu na EKG.
Hladina sérového draslíka, sérového horčíka a sérového vápnika sa má udržiavať v rámci normálneho rozmedzia, aby sa znížilo riziko predĺženia QTc intervalu na EKG. Prídavné monitorovanie QTc, elektrolytov a renálnych funkcií sa zvlášť vyžaduje v prípade hnačky, zvýšenia dehydratácie z hnačky, elektrolytovej dysbalancie a/alebo oslabených renálnych funkcií. Ak sa QTc výrazne zvýši, ale zostáva pod 500 ms, odporúča sa poradiť s kardiológom.
Podávanie vandetanibu s látkami, o ktorých je známe, že predlžujú EKG QTc interval je kontraindikované alebo sa neodporúča (pozri časti
4.3
a
4.5
).
Súbežné použitie vandentanibu s ondansetronom sa neodporúča, (pozri časť
4.5
).
U pacientov, u ktorých sa vyvinula jedna hodnota QTc intervalu ≥ 500 ms, sa má prerušiť užívanie vandetanibu. Podávanie dávky sa môže opätovne začať v zníženej dávke po potvrdenom obnovení QTc intervalu na úroveň pred liečbou a urobila sa korekcia nerovnováhy elektrolytov.
Syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie, PRES (Syndróm reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie-RPLS)
PRES je syndróm subkortikálneho vazogénneho edému diagnostikovaného pomocou MRI mozgu, ktorý sa zriedkavo pozoroval pri liečbe vandetanibom v kombinácii s chemoterapiou. PRES sa tiež pozoroval u pacientov užívajúcich vandetanib v monoterapii. Na tento syndróm je potrebné myslieť u každého pacienta, u ktorého sa objavia záchvaty, bolesť hlavy, poruchy zraku, zmätenosť alebo zmenené mentálne funkcie. MRI mozgu sa má urobiť u každého pacienta so záchvatmi, zmätenosťou alebo zmenenými mentálnymi funkciami.
Závažné kožné nežiaduce reakcie (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR) a iné kožné reakcie V súvislosti s liečbou vandetanibom sa hlásili SCAR vrátane toxickej epidermálnej nekrolýzy (toxic epidermal necrolysis, TEN) a Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS), ktoré môžu byť život
ohrozujúce alebo smrteľné. Pri predpisovaní lieku majú byť pacienti upozornení na prejavy a symptómy a majú byť starostlivo sledovaní kvôli kožným reakciám. Pri podozrení na SJS alebo TEN sa má liečba vandetanibom prerušiť a pacient sa má poslať na špecializované oddelenie na vyšetrenie a liečbu. Ak sa potvrdí SJS alebo TEN, liečba vandetanibom sa má natrvalo ukončiť a má sa zvážiť alternatívna liečba (podľa potreby).
Fotosenzitívne reakcie sa pozorovali u pacientov, ktorí dostávali vandetanib. Pri vystavení slnečnému žiareniu je potrebná opatrnosť a to nosením ochranného odevu a/alebo použitím opaľovacieho krému z dôvodu potenciálneho rizika fototoxických reakcií v súvislosti s liečbou vandetanibom.
Mierne až stredne závažné kožné reakcie je možné zvládnuť symptomatickou liečbou alebo znížením
dávky alebo prerušením liečby.
Hnačka
Hnačka je príznakom ochorenia, ako aj známy nežiaduci účinok vandentanibu. Na liečbu hnačky sa odporúčajú bežné antidiaroiká. Častejšie sa majú sledovať QTc a sérové elektrolyty. Ak sa vyvinie závažná hnačka (CTCAE 3.-4. stupňa), podávanie vandetanibu sa má zastaviť, až kým sa príznaky hnačky nezlepšia. Po zlepšení sa môže liečba začať opätovne v zníženej dávke (pozri časti
4.2
a
4.8
).
Hemorágia
Opatrnosť s užívaním vandetanibu je potrebná u pacientov s metastázami mozgu, pretože bola hlásená
intrakraniálna hemorágia.
Zlyhanie srdca
U pacientov užívajúcich vandetanib bolo pozorované zlyhanie srdca. U pacientov so zlyhaním srdca môže byť nevyhnutné dočasné alebo trvalé prerušenie liečby. Zlyhanie nemusí byť reverzibilné po vysadení vandetanibu. Niektoré prípady boli fatálne.
Hypertenzia
U pacientov liečených vandetanibom sa pozorovala hypertenzia vrátane hypertenznej krízy. Pacientov je potrebné sledovať kvôli hypertenzii a v prípade potreby hypertenziu liečiť. Ak nie je možné vysoký krvný tlak zvládnuť vhodnou liečbou, vandetanib sa nemá znovu nasadiť, kým nie je krvný tlak kontrolovaný liekmi. Môže byť nevyhnutné zníženie dávky (pozri časť
4.8
).
Komplikácie pri hojení rán
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie o účinku vandetanibu na hojenie rán. K zhoršenému hojeniu rán môže dôjsť u pacientov, ktorí dostávajú lieky na inhibíciu VEGF signálnej dráhy a bolo hlásené u pacientov, ktorí dostávali vandetanib. Napriek obmedzenému množstvu dôkazov o optimálnej dobe
prerušenia liečby pred naplánovanou operáciou, dočasné prerušenie liečby vandetanibom sa má zvážiť aspoň na obdobie 4 týždňov pred plánovanou operáciou, na základe individuálneho vyhodnotenia prínosu a rizika. Rozhodnutie obnoviť liečbu vandetanibom po veľkom chirurgickom zákroku má byť založené na klinickom posúdení adekvátneho hojenia rán.
Osteonekróza
U pacientov liečených vandetanibom sa hlásili prípady osteonekrózy vrátane prípadov osteonekrózy čeľuste. Niektoré prípady sa hlásili u pacientov, ktorí dostali predchádzajúcu alebo súbežnú antiresorpčnú liečbu kostí. Pred začatím liečby vandetanibom a pravidelne počas liečby vandetanibom
sa má vykonávať vyšetrenie ústnej dutiny. Pacienti majú byť poučení o postupoch pri vykonávaní ústnej hygieny. Ak je to možné, liečba vandetanibom sa má prerušiť minimálne 4 týždne pred plánovanou stomatologickou operáciou alebo invazívnymi stomatologickými výkonmi, najmä u pacientov, ktorí užívajú liečivá spájané s osteonekrózou, ako sú bisfosfonáty. U pacientov s osteonekrózou sa má zvážiť ukončenie liečby vandetanibom (pozri časť
4.8
).
Aneuryzmy a arteriálne disekcie
Používanie inhibítorov dráhy vaskulárneho endotelového rastového faktora (vascular endothelial growth factor, VEGF) u pacientov s hypertenziou alebo bez hypertenzie môže podporovať tvorbu aneuryziem a/alebo arteriálnych disekcií. Pred začatím liečby je potrebné toto riziko dôkladne zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi, ako je hypertenzia alebo aneuryzma v anamnéze.
Renálne zlyhanie
U pacientov liečených vandetanibom sa hlásilo renálne zlyhanie (pozri časť
4.8
). Môžu sa vyžadovať prerušenia, úpravy alebo ukončenie podávania (pozri časť
4.2
).
Expozícia vandetanibu je zvýšená u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Začiatočná dávka vandetanibu sa má znížiť na 200 mg u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 až < 50 ml/min) a interval QT sa má dôkladne sledovať.
Vandetanib sa neodporúča pre používanie u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek(klírens nižší ako 30 ml/min) (pozri časť
4.2
,
5.1
a
5.2
).Nie sú dostupné žiadne informácie o pacientoch v terminálnom štádiu ochorenia obličiek vyžadujúcich si dialýzu.
Porucha funkcie pečene
Vandetanib sa neodporúča pre používanie u pacientov s poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín vyšší ako 1,5-násobok horného limitu normálnej hodnoty), pretože u pacientov s poruchou funkcie pečene sú k dispozícii obmedzené údaje a bezpečnosť a účinnosť sa nestanovili. Farmakokinetické údaje od dobrovoľníkov naznačujú, že u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna zmena úvodnej dávky (pozri časti
4.2
a
5.2
).
Zvýšenie alanínaminotransferázy
U pacientov liečených vandetanibom sa často pozorovalo zvýšenie alanínaminotransferázy. Väčšina zvýšení ustúpila pri pokračovaní liečby, ostatné zvyčajne ustúpili po 1-2-týždňovom prerušení liečby. Odporúča sa pravidelné sledovanie alanínaminotransferázy.
Intersticiálna pľúcna choroba
Intersticiálna pľúcna choroba (interstitial lung disease – ILD) sa pozorovala u pacientov užívajúcich vandetanib a niektoré prípady boli fatálne. Ak sa u pacienta zistia respiračné symptómy, ako je dyspnoe, kašeľ a horúčka, liečba vandetanibom sa má prerušiť a začať okamžité vyšetrenie. Ak sa potvrdí ILD, vandetanib sa má natrvalo vysadiť a pacienta je potrebné primerane liečiť.
Induktory CYP3A4
Súbežnému používaniu vandetanibu so silnými induktormi CYP3A4 (ako je rifampicín, ľubovník bodkovaný, karbamazepín, fenobarbital) sa treba vyhýbať (pozri časť
4.5
).
CTN menej ako 500 pg/ml
Prínos vandetanibu u pacientov s CTN menej ako 500 pg/ml nebol stanovený, preto sa má použitie
u pacientov s CTN < 500 pg/ml starostlivo zvážiť vzhľadom na riziká súvisiace s liečbou vandetanibom.
Pediatrická populácia
Vychádzajúc z meraní výšky pri každej návšteve, všetky deti a dospievajúci v pediatrickej štúdii preukázali počas užívania vandetanibu lineárny rast. Ale dlhodobé údaje o bezpečnosti u pediatrických pacientov nie sú k dispozícii.
Karta pacienta
Všetci lekári predpisujúci Caprelsu sa musia oboznámiť s informáciami pre lekárov a so smernicami, ktoré sa týkajú liečby. Lekár musí prediskutovať riziká liečby Caprelsou s pacientom. Pacientovi bude poskytnutá karta pacienta pri každom predpísaní lieku.
