Actikerall 5 mg/g+100 mg/g Dermálny roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, antimetabolity, analógy pyrimidínu, ATC kód: L01BC52. Mechanizmus účinku fluóruracilu Liečivo fluóruracil (FU) je cytostatikum, ktoré má antimetabolický účinok. Vzhľadom na jeho štrukturálnu podobnosť s tymínom (5-metyluracil), ktorý sa vyskytuje v nukleových kyselinách, FU zabraňuje tvorbe a využitiu tymínu, čím inhibuje syntézu DNA aj RNA; výsledkom je inhibícia rastu. Mechanizmus účinku kyseliny salicylovej Lokálne aplikovaná kyselina salicylová (salicylic acid, SA) má keratolytický účinok a znižuje hyperkeratózu súvisiacu s aktinickou keratózou. Predpokladá sa, že jej mechanizmus účinku ako keratolytika a látky s lytickým účinkom na stratum corneum súvisí s narušením adhézie korneocytov, so solubilizačným účinkom na medzibunkovú hmotu (tzv. cement) a uvoľňovaním a oddeľovaním korneocytov. Klinická účinnosť a bezpečnosť V pivotnom randomizovanom, placebom kontrolovanom, dvojito zaslepenom multicentrickom klinickom skúšaní fázy III s 3 paralelnými skupinami sa 470 pacientov s aktinickou keratózou (AK) I. až II. stupňa (pozri nižšie) liečilo Actikerallom, placebom alebo gélom s obsahom diklofenaku (30 mg/g) (DG). 187 pacientov sa 12 týždňov liečilo fixnou kombináciou Actikerall. Primárnym ukazovateľom (primary endpoint) bolo vymiznutie lézie potvrdené histologicky 8 týždňov po ukončení liečby. Lokálna liečba Actikerallom sa v porovnaní s placebom a liečbou DG ukázala ako lepšia. Sekundárne ukazovatele účinnosti (secondary efficacy endpoints) ako celkový počet lézií, celková veľkosť lézií AK, odpoveď lézie na liečbu, celkové hodnotenie účinnosti lekárom a pacientom potvrdili výsledky primárneho ukazovateľa. U 72,0 % osôb v skupine s Actikerallom sa už AK v odobratých bioptických vzorkách nedala zistiť, zatiaľ čo miera odstránenia lézie bola v skupine s DG 59,1 % a v skupine s placebom 44,8 % (analýza per protocol). Počet pacientov s úplnou odpoveďou na liečbu (všetky lézie klinicky vymizli) bol tiež najvyšší v skupine s Actikerallom 55,4 % v porovnaní s 32,0 % v skupine s DG a 15,1 % v skupine s placebom. Najčastejšími nežiaducimi účinkami Actikerallu bolo podráždenie v mieste aplikácie (vrátane pálenia) (86,1 %) a zápal v mieste aplikácie (73,3 %). S vysokou frekvenciou sa vyskytlo aj svrbenie v mieste aplikácie (44,9 %) a bolesť v mieste aplikácie (25,1 %). Ďalšími nežiaducimi účinkami boli erytém a erózia v mieste aplikácie. Percento prerušenia liečby z dôvodu kožných reakcií a reakcií v mieste podania bolo nízke (0,5 %). V randomizovanom, placebom kontrolovanom, dvojito zaslepenom multicentrickom klinickom skúšaní fázy III s 2 paralelnými skupinami sa 166 pacientov s aktinickou keratózou (AK) I. až II. stupňa liečilo Actikerallom alebo vehikulom (v pomere 2:1). Pacienti sa 12 týždňov liečili Actikerallom alebo jeho vehikulom – aplikovali ho na postihnutú plochu s veľkosťou 25 cm 2 so 4 ─ 10 klinickými léziami AK a v podskupine 30 pacientov s minimálne 3 subklinickými léziami zistenými reflexnou konfokálnou mikroskopiou (reflectance confocal microscopy, RCM). Primárnym ukazovateľom bolo úplné klinické vymiznutie lézií AK (complete clinical clearance, CCC) v liečenej oblasti 8 týždňov po ukončení liečby. V skupine s Actikerallom sa CCC pozorovalo u 49,5 % (ITT- analýza) resp. 55,1 % (analýza per protocol) v skupine s vehikulom sa CCC pozorovalo u 18,2 % (ITT-analýza) resp. 19,6 % (analýza per protocol). Lokálna liečba Actikerallom sa v porovnaní s liečbou vehikulom ukázala ako lepšia. Sekundárne ukazovatele účinnosti ako čiastočné klinické vymiznutie lézií, celkový počet lézií, závažnosť stupňa lézií, celkové hodnotenie účinnosti lekárom a pacientom potvrdili výsledky primárneho ukazovateľa. V analýze podskupiny RCM zameranej na úplné vymiznutie jednej klinickej lézie AK a počet vybraných subklinických lézií sa preukázalo, že Actikerall je signifikantne účinnejší ako vehikulum (87,5 % oproti 44,4 %; p = 0,0352 a 89,6 % oproti 47,1 %; p = 0,0051 v uvedenom poradí). Väčšina nežiaducich účinkov Actikerallu boli reakcie v mieste aplikácie, väčšina z nich bola miernej intenzity. Hlásených bolo 30 prípadov krvácania v mieste aplikácie u 27 pacientov (24,1 %) liečených Actikerallom: 26 miernej intenzity, 3 stredne závažnej intenzity a 1 závažnej intenzity. U 3 pacientov (2,8 %) liečených Actikerallom sa vyskytli vredy v mieste aplikácie: 3 miernej intenzity a 1 stredne závažnej intenzity. Percento prerušenia liečby z dôvodu kožných reakcií a reakcií v mieste podania bolo nízke (n = 1; 0,9 %). Klinickú účinnosť podporuje aj randomizovaná, multicentrická štúdia fázy II s paralelnými s kryoterapiou ako komprátorom v paralelnej skupine. Actikerall vykazoval vyššiu mieru histologicky potvrdeného vymiznutia lézií v 8. týždni po 6-týždňovej liečbe (n = 33) ako kryoterapia v 14. týždni po prvej liečbe na deň 1 a na deň 21, ak bola potrebná (n = 33) (62,1 % oproti 41,9 %). Okrem toho sa v skupine s Actikerallom zistil nižší výskyt recidívy AK v 6. mesiaci sledovania po ukončení liečby (27,3 % oproti 67,7 %). Účinnosť Actikerallu, pokiaľ ide o dĺžku liečby (od ≤ 4 do > 12 týždňov), sa preukázala v multicentrickej neintervenčnej štúdii u pacientov s AK I. až III. stupňa (n = 1 051). Približne u 50 % pacientov bolo približne v 8. týždni po ukončení liečby kratšej ako 6 týždňov priemerné zníženie počtu lézií 69,7 % a veľkosti lézií 82,1 %. Pri všetkých typoch dĺžky liečby (≤ 4 týždňov; > 4 až ≤ 6 týždňov; > 6 až ≤ 9 týždňov; > 9 až ≤ 12 týždňov; > 12 týždňov) sa preukázalo priemerné zníženie počtu lézií o 65 – 70 %. Zistilo sa, že v oboch prípadoch – v štúdiách fázy II a neintervenčných štúdiách – bol bezpečnostný profil Actikerallu v súlade s nežiaducimi účinkami lieku (pozri časť 4.8 ). Pri rozhodovaní o liečbe iných častí tela ako je tvár, čelo a lysina na hlave, sa má zohľadniť hrúbka epidermy na rôznych miestach. Priemerná hrúbka epidermy rôznych časti tela uvádzaná v publikáciách: tvár 49,4 µm, čelo 50,3 µm, horná časť trupu (dekolt) 42,2 µm, ramená/nohy 60,1 µm (Koehler 2010, Skin Res Technol 2010, 16:259-264; Sandby-Moller 2003, Acta Derm Venereol 2003; 83(6):410-3; Whitton et Everall 1973 Br J Dermatol 1973; 89(5):467-76). Intenzita lézie AK bola odstupňovaná podľa 4-bodovej škály podľa Olsen a kol.,1991 (J Am Acad Dermatol 1991; 24: 738-743): Stupeň Klinický popis stupňujúcej sa intenzity 0 žiadna Lézie AK nie sú prítomné – ani viditeľné ani hmatateľné. I mierna Ploché, ružové makuly bez prejavov hyperkeratózy a erytému, slabo hmatateľné, lézie sú viac hmatateľné ako viditeľné. II stredne závažná Ružové až červenkasté papuly a erytematózne plaky s hyperkeratotickým povrchom, stredne hrubá AK, lézie sú dobre viditeľné a hmatateľné. III závažná Veľmi hrubá a/alebo zreteľná AK. Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Actikerallom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na základe výnimky pre liečbu aktinickej keratózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).