Omjjara 100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EJ04 Mechanizmus účinku Momelotinib a jeho hlavný cirkulujúci metabolit u ľudí (M21) sú inhibítory divokého typu Janusovej kinázy 1 a 2 (JAK1/JAK2) a mutanta JAK2 V617F , ktoré sú zapojené do signalizácie množstva cytokínov a rastových faktorov, ktoré sú dôležité pre hematopoézu a funkciu imunity.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ JAK1 a JAK2 prijmú a aktivujú proteíny, signálové transduktory a aktivátory transkripcie (signal transducer and activator of transcription, STAT), ktoré kontrolujú génovú transkripciu ovplyvňujúcu zápal, hematopoézu a imunitnú reguláciu. Myelofibróza je myeloproliferatívna neoplázia spojená s konštitutívnou aktiváciou a dysregulovanou JAK signalizáciou, ktorá prispieva k zvýšenému zápalu a hyperaktivácii receptora aktivínu A typu 1 (ACVR1), taktiež známeho ako kináza 2 podobná aktivínovému receptoru. Navyše, momelotinib a M21 sú priamymi inhibítormi ACVR1, čo následne znižuje expresiu hepcidínu v pečeni a má za následok zvýšenú dostupnosť železa a tvorbu červených krviniek. Momelotinib a M21 potenciálne inhibujú ďalšie kinázy, ako sú ďalší členovia JAK rodiny, inhibítor κB kinázy (IKK), kináza 1 asociovaná s receptorom interleukínu-1 (IRAK1) a iné. Farmakodynamické účinky Momelotinib inhibuje cytokínom indukovanú fosforyláciu STAT3 v celej krvi pacientov s myelofibrózou a inhibuje hepcidín. Maximálna inhibícia fosforylácie STAT3 nastala 2 hodiny po dávke momelotinibu s trvaním inhibície najmenej 6 hodín. Bolo pozorované akútne a pretrvávajúce zníženie cirkulujúceho hepcidínu počas 24-týždňovej štúdie, spojené so zvýšenými hladinami železa a hemoglobínu, po podaní momelotinibu pacientom s myelofibrózou. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť momelotinibu v liečbe pacientov s myelofibrózou bola hodnotená v dvoch randomizovaných skúšaniach fázy 3, MOMENTUM a SIMPLIFY-1. Pacienti s myelofibrózou, ktorí boli liečení ruxolitinibom MOMENTUM bola dvojito zaslepená, 2:1 randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy 3 u 195 symptomatických a anemických pacientov s myelofibrózou, ktorí boli predtým liečení JAK inhibítorom. Všetci pacienti dostávali ruxolitinib a 4,6 % pacientov dostávalo tiež fedratinib; predchádzajúca liečba JAK inhibítorom trvala ≥ 90 dní alebo ≥ 28 dní, ak došlo k prerušeniu liečby z dôvodu potreby transfúzie červených krviniek alebo kvôli trombocytopénii 3. alebo 4. stupňa, anémii alebo hematómu. Pacienti boli liečení 200 mg Omjjary jedenkrát denne alebo 300 mg danazolu dvakrát denne počas 24 týždňov, po ktorých nasledovala otvorená fáza liečby Omjjarou. Dva primárne cieľové ukazovatele účinnosti boli percento pacientov so znížením celkového skóre príznakov (total symptom score, TSS) z hodnoty na začiatku liečby o 50 % alebo viac do 24. týždňa (merané podľa formulára hodnotenia príznakov myelofibrózy (Myelofibrosis Symptom Assessment Form [MFSAF] v4.0)) a percento pacientov, ktorí boli nezávislí od transfúzie (transfusion independent, TI) v 24. týždni (definované ako žiadne transfúzie a všetky hodnoty hemoglobínu ≥ 8 g/dl počas 12 týždňov pred 24. týždňom). Kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ meral percento osôb s objemom sleziny zmenšeným z hodnoty na začiatku liečby o ≥ 35 % v 24. týždni. Podľa kritérií vhodnosti boli pacienti symptomatickí s MFSAF TSS ≥ 10 bodov v čase vyšetrenia (priemerné MFSAF TSS 27 na začiatku liečby) a anemickí s hodnotami hemoglobínu (Hg) < 10 g/dl. Denník MFSAF zaznamenal hlavné príznaky MF: nočné potenie, abdominálny diskomfort, bolesť pod ľavým rebrom, únava, skorá sýtosť, pruritus a bolesť kostí. Položka nečinnosti bola vylúčená z TSS výpočtu. Každý z príznakov z MFSAF v4.0 bol meraný na stupnici 0 (neprítomný) až 10 (najhorší predstaviteľný). Vhodní pacienti museli mať na začiatku liečby zväčšenú slezinu a minimálny počet krvných doštičiek 25 x 10 9 /l. Pacienti boli najskôr liečení JAK inhibítorom počas mediánu trvania 99 týždňov. Medián veku bol 71 rokov (rozpätie 38 až 86 rokov); 79 % malo 65 rokov alebo viac a 31 % bolo vo veku 75 rokov alebo starší a 63 % boli muži. Šesťdesiatštyri percent (64 %) pacientov malo primárnu myelofibrózu, 19 % malo post-PV myelofibrózu a 17 % malo post-ET myelofibrózu. Päť percent (5 %) pacientov malo stredné riziko 1 a 57 % malo stredné riziko 2 a 35 % malo vysokorizikové ochorenie, stanovené podľa dynamického medzinárodného prognostického skórovacieho systému (Dynamic International Prognostic Scoring System, DIPSS). Šestnásť percent (16 %) pacientov malo ťažkú trombocytopéniu (definovanú ako hodnoty krvných doštičiek menej ako 50 x 10 9 /l). Štyridsaťosem percent (48 %) pacientov malo ťažkú anémiu (definovanú ako hodnoty Hg na začiatku liečby < 8 /dl). Počas 8 týždňov pred zaradením malo 79 % transfúzie červených krviniek. Na začiatku liečby 13 % pacientov liečených Omjjarou a 15 % pacientov liečených danazolom nebolo závislých od transfúzie (žiadna transfúzia a všetky hodnoty hemoglobínu ≥ 8 g/dl počas 12 týždňov pred dávkou). Medián hodnoty Hg na začiatku liečby bol 8,0 g/dl (rozsah 3,8 g/dl až 10,7 g/dl) a medián počtu krvných doštičiek bol 96 x 10 9 /l (rozsah 24 x 10 9 /l až 733 x 10 9 /l). Medián hmatateľnej dĺžky sleziny pod ľavým rebrovým oblúkom na začiatku liečby bol 11,0 cm; medián objemu sleziny (meraného zobrazením magnetickou rezonanciou (magnetic resonance imaging [MRI]) alebo počítačovou tomografiou (computed tomography [CT])) bol 2105 cm 3 (rozpätie 609 až 9717 cm 3 ). V 24. týždni dosiahlo podstatne vyššie percento pacientov liečených Omjjarou zníženie TSS od začiatku liečby o 50 % alebo viac (superiorita, jeden z primárnych cieľových ukazovateľov) a zmenšenie objemu sleziny o 35 % alebo viac od začiatku liečby (superiorita, jeden zo sekundárnych cieľových ukazovateľov) (tabuľka 3). Tabuľka 3: Percento pacientov, ktorí dosiahli zmiernenie príznakov a zmenšenie objemu sleziny v 24. týždni (MOMENTUM) Omjjara n = 130 Danazol n = 65 Pacienti so znížením TSS o 50 % alebo viac, n (%) 32 (25 %) 6 (9 %) Rozdiel v liečbe a (95 % IS) 16 % (6, 26) p-hodnota (superiorita) 0,0095 Pacienti s objemom sleziny zmenšeným o 35 % alebo viac, n (%) 29 (22 %) 2 (3 %) Rozdiel v liečbe a (95 % IS) 18 % (10, 27) p-hodnota (superiorita) 0,0011 TSS = celkové skóre príznakov; IS = interval spoľahlivosti. a Superiorita na základe stratifikovaného Cochran-Mantel-Haenszel testu. Početne vyššie percento pacientov liečených Omjjarou (30 %; 39/130) dosiahlo nezávislosť od transfúzie (definovanú ako žiadne transfúzie a všetky hodnoty Hg ≥ 8 g/dl počas 12 týždňov pred 24. týždňom) v porovnaní s 20 % (13/65) na danazole v 24. týždni. Pacienti s myelofibrózou bez predchádzajúcej liečby JAK inhibítorom SIMPLIFY-1 bola dvojito zaslepená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia u 432 pacientov s myelofibrózou, ktorí predtým nedostávali JAK inhibítor. Post-hoc analýzy sa uskutočnili na podskupine 181 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou anémiou (Hg < 10 g/dl). Charakteristiky na začiatku liečby a výsledky účinnosti sú uvedené pre túto podskupinu. V celkovej populácii bolo primárnym cieľovým ukazovateľom percento pacientov s odpoveďou v objeme sleziny (zmenšenie o 35 % alebo viac) v 24. týždni. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali rýchlosť odpovede TSS podľa modifikovaného formulára hodnotenia príznakov myeloproliferatívnych neoplázií (Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form, MPN- SAF) v 24. týždni (definovanú ako percento pacientov so znížením TSS od začiatku liečby do 24. týždňa o 50 % alebo viac) a nezávislosť od transfúzie v 24. týždni (definovanú ako žiadne transfúzie a všetky hodnoty Hg ≥ 8 g/dl počas 12 týždňov pred 24. týždňom). Podľa kritérií vhodnosti bola TSS odpoveď pacienta meraná podľa denníka na základe modifikovaného MPN-SAF v2.0 (priemerné TSS MPN-SAF 19 na začiatku liečby). Položka nečinnosti bola vylúčená z TSS výpočtu. Vhodní pacienti tiež museli mať na začiatku liečby zväčšenú slezinu a minimálny počet krvných doštičiek 50 x 10 9 /l. V podskupine s anémiou bol medián veku 68 rokov (rozpätie 25 až 86 rokov) s 67 % pacientov staršími ako 65 rokov a 19 % bolo vo veku 75 rokov alebo starší a 59 % boli muži. Šesťdesiattri percent (63 %) pacientov malo primárnu myelofibrózu, 13 % malo post-PV myelofibrózu a 24 % malo post-ET myelofibrózu. Štyri percentá (4 %) pacientov mali stredné riziko 1 a 25 % malo stredné riziko 2 a 71 % malo vysokorizikové ochorenie, stanovené podľa medzinárodného prognostického skórovacieho systému (International Prognostic Scoring System, IPSS).V tejto štúdii malo 42 % pacientov stredne ťažkú až ťažkú anémiu (definovanú ako hodnoty Hg na začiatku liečby < 10 g/dl). Počas 8 týždňov pred zaradením malo 55 % pacientov transfúzie červených krviniek. Na začiatku liečby 29 % pacientov liečených Omjjarou a 44 % pacientov liečených ruxolitinibom boli nezávislí od transfúzie (žiadna transfúzia a všetky hodnoty hemoglobínu ≥ 8 g/dl počas 12 týždňov pred dávkou). Medián hodnoty Hg na začiatku liečby bol 8,8 g/dl (rozsah 6 g/dl až 10 g/dl) a medián počtu krvných doštičiek na začiatku liečby bol 193 x 10 9 /l (rozsah 54 x 10 9 /l až 2865 x 10 9 /l). Medián hmatateľnej dĺžky sleziny pod ľavým rebrovým oblúkom na začiatku liečby bol 12,0 cm; medián objemu sleziny (meraného MRI alebo CT) bol 1843 cm 3 (rozpätie 352 až 9022 cm 3 ). Charakteristické vlastnosti celkovej populácie na začiatku liečby boli podobné podskupine s anémiou, okrem stupňa závažnosti anémie a potreby transfúzie. Pacienti boli liečení 200 mg Omjjary denne alebo prispôsobenou dávkou ruxolitinibu dvakrát denne počas 24 týždňov, po ktorých nasledovala otvorená fáza liečby Omjjarou bez znižovania ruxolitinibu. Účinnosť Omjjary v SIMPLIFY-1 bola založená na post-hoc analýze odpovede objemu sleziny (zníženie o 35 % alebo viac) v podskupine pacientov s anémiou (hodnoty Hg < 10 g/dl) (tabuľka 4). V tejto podskupine početne nižšie percento pacientov liečených Omjjarou (25 %) dosiahlo zníženie TSS o 50 % alebo viac v 24. týždni v porovnaní s ruxolitinibom (36 %). Table 4: Percento pacientov, ktorí dosiahli zmenšenie objemu sleziny v 24. týždni v podskupine s anémiou (SIMPLIFY-1) Omjjara n = 86 Ruxolitinib n = 95 Pacienti so zmenšením objemu sleziny o 35 % alebo viac, n (%)(95 % IS) 27 (31 %)(22, 42) 31 (33 %)(23, 43) V celkovej populácii percento pacientov, ktorí dosiahli zmenšenie objemu sleziny o 35 % alebo viac od začiatku liečby (non-inferiorita, primárny cieľový ukazovateľ) v 24. týždni, bolo 27 % pri Omjjare a 29 % pri ruxolitinibe (rozdiel v liečbe 9 %; 95 % IS: 2, 16, p-hodnota: 0,014). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Omjjarou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu myelofibrózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).