NexoBrid 2 g Prášok a gél na prípravu gélu

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na hojenie rán a vredov, proteolytické enzýmy; ATC kód: D03BA03 Mechanizmus účinku Zmes enzýmov v tomto lieku rozpúšťa príškvar popáleniny. Špecifické zložky zodpovedné za tento účinok neboli zistené. Hlavnou zložkou je stonkový bromelaín. Klinická účinnosť a bezpečnosť Počas klinického vývoja bolo koncentrátom proteolytických enzýmov obohateným o bromelaín liečených celkom 536 pacientov. Štúdia DETECT (MW2010) - (fáza 3b) Toto bola randomizovaná, kontrolovaná štúdia s troma skupinami, zaslepená pre hodnotiaceho porovnávajúca tento liek so štandardnou starostlivosťou a liečbou gélovým nosičom u dospelých pacientov s hlbokými termickými popáleninami čiastočnej hrúbky kože a/alebo termickými popáleninami celej hrúbky kože. Štandardná starostlivosť zahŕňala chirurgický a iný ako chirurgický spôsob odstránenia príškvaru podľa rozhodnutia skúšajúceho. Účastníci v skupine s liekom a gélovým nosičom, ktorí mali zvyšky príškvaru po období lokálnej liečby, boli ošetrení štandardnou starostlivosťou. Celkovo bolo randomizovaných 175 účastníkov v pomere 3:3:1 (tento liek: štandardná starostlivosť : gélový nosič) a liečených bolo 169 účastníkov. Priemerný vek bol 41 rokov, 70 % účastníkov boli muži a 30 % ženy. Do štúdie bolo zaradených šestnásť pacientov vo veku ≥ 65 rokov (9,1 %). Sedem (7) (9,3 %) pacientov v skupine s liekom, 5 (6,7 %) pacientov v skupine so štandardnou starostlivosťou a 4 (16 %) pacienti v skupine s gélovým nosičom. Účastníci mali jednu alebo viac cieľových rán (target wound. TW), ktoré mali byť ošetrené na odstránenie príškvaru. Priemerné percento povrchu tela (body surface area, BSA) všetkých TW na účastníka bolo 6,1 %. Väčšina účastníkov (82 %) mala jednu až dve TW. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola frekvencia dosiahnutia úplného (> 95 %) odstránenia príškvaru v porovnaní s gélovým nosičom. Sekundárny cieľový ukazovateľ zahŕňal čas do úplného odstránenia príškvaru, incidencia chirurgickej excízie a straty krvi spojenej s debridementom v porovnaní so štandardnou starostlivosťou. Čas do úplného uzavretia rany, dlhodobá kozméza a merania funkcie podľa modifikovanej škály pre hodnotenie jaziev (Modified Vancouver Scar Scale, MVSS) po 12-mesačnom období sledovania sa analyzovali ako bezpečnostné ukazovatele. Výskyt dosiahnutia úplného odstránenia príškvaru v štúdii DETECT Study NexoBrid (OP/N) Gélový nosič(OP/N) Hodnota p Výskyt dosiahnutia 93,3 % (70/75) 4,0 % (1/25) p < 0,0001 NexoBrid (OP/N) Gélový nosič(OP/N) Hodnota p úplného odstránenia príškvaru OP = Odstránenie príškvaru V porovnaní so štandardnou starostlivosťou viedol tento liek k významným zníženiam miery potreby chirurgického odstraňovania príškvaru (tangenciálny/malý/avulzia/Versajet a/alebo excízia dermabráziou), času do úplného odstránenia príškvaru a skutočnej straty krvi súvisiacej s odstraňovaním príškvaru, ako je ukázané nižšie. V populácii starších pacientov sa pozorovala podobná účinnosť pri odstraňovaní príškvaru. Výskyt potreby chirurgickej excízie príškvaru, čas do úplného odstránenia príškvaru a strata krvi v štúdii DETECT NexoBrid (N=75) Štandardná starostlivosť(N=75) Výskyt potreby chirurgickej excízie(počet pacientov) 4,0 % (3) 72,0 % (54) Medián času do úplného odstránenia príškvaru 1,0 deň 3,8 dňa Strata krvi súvisiacas odstraňovaním príškvaru 14,2 ± 512,4 ml 814,5 ± 1 020,3ml Dlhodobé údaje (12 a 24 mesiacov po uzavretí rany) Skúšanie fázy 3 (DETECT) zahŕňalo dlhodobé sledovanie na vyhodnotenie kozmézy a funkcie pri kontrolách po 12 a 24 mesiacoch. V 12. mesiaci preukázalo hodnotenie jazvy pomocou modifikovaného skóre jaziev (Modified Vancouver Scar Score, MVSS) výsledky porovnateľné medzi týmto liekom, štandardnou starostlivosťou a gélovým nosičom, s priemernými skóre 3,70; 5,08 a 5,63 v uvedenom poradí. V 24. mesiaci boli skóre MVSS 3,04; 3,30 a 2,93, v uvedenom poradí. Štatistické analýzy naznačovali porovnateľnosť (preddefinovaná hranica porovnateľnosti 1,9 bodov) liečby týmto liekom v porovnaní so štandardnou starostlivosťou a preukázali, že liečba týmto liekom nemá klinicky významné škodlivé účinky na kozmézu ani funkciu jazvy po popálenine v porovnaní so štandardnou starostlivosťou 24. mesiacov po uzavretí jazvy. Merania funkčnosti a kvality života v 12. a 24. mesiaci boli podobné vo všetkých liečebných skupinách. Priemerné skóre na stupnici funkčnosti dolnej končatiny (Lower Extremity Functional Scale, LEFS), priemerné skóre QuickDASH, hodnotenia rozsahu pohyblivosti (Range Of Motion, ROM) ako aj dlhodobá kvalita života meraná podľa EQ-5D VAS (vizuálna analógová stupnica) a stručnej stupnice zdravia špecifického pre popáleniny (Burn Specific Health Scale-Brief, BSHS-B) boli medzi liečebnými skupinami podobné. Kardiálna bezpečnosť V podštúdii srdcovej bezpečnosti sa použili EKG až 150 pacientov na vyhodnotenie možných účinkov tohto lieku na parametre EKG. Štúdia nepreukázala žiadny jasný účinok tohto lieku na srdcovú frekvenciu, interval PR, trvanie QRS (srdcová depolarizácia) ani srdcovú repolarizáciu (QTc). Nevyskytli sa žiadne klinicky významné morfologické zmeny v EKG naznačujúce rizikový signál. Štúdia MW2004 (fáza 3) Bola to randomizovaná, multicentrická, medzinárodná otvorená, potvrdzujúca štúdia fázy 3 hodnotiaca účinnosť tohto lieku v porovnaní so štandardnou starostlivosťou u hospitalizovaných pacientov s hlbokými termickými popáleninami čiastočnej hrúbky kože a termickými popáleninami celej hrúbky kože pokrývajúcimi 5 až 30 % TBSA, avšak s celkovou plochou popálenín najviac 30 % TBSA. Priemerná ošetrovaná plocha cieľovej rany v % TBSA bola 5,1 ± 3,5 pre tento liek a 5,2 ± 3,4 pre štandardnú starostlivosť. V skupine liečenej týmto liekom bolo vekové rozpätie 4,4 až 55,7 rokov. Vekové rozpätie v skupine so štandardnou starostlivosťou bolo 5,1 až 55,7 rokov. Koprimárnymi cieľovými ukazovateľmi analýzy účinnosti boli: percentuálny podiel hlbokých popálenín čiastočnej hrúbky kože vyžadujúcich excíziu alebo dermabráziu, a percentuálny podiel hlbokých popálenín čiastočnej hrúbky kože, u ktorých sa vykonala autotransplantácia. Druhý koprimárny cieľový ukazovateľ možno zhodnotiť len pri hlbokých popáleninách čiastočnej hrúbky kože bez plôch s popáleninami celej hrúbky kože, pretože popáleniny celej hrúbky kože vždy vyžadujú transplantáciu. Údaje o účinnosti vygenerované v rámci tejto štúdie pre všetky vekové skupiny dohromady a údaje získané z analýzy podskupiny detí a dospievajúcich sú zhrnuté nižšie. NexoBrid Štandardná starostlivosť Hodnota p Hlboké rany čiastočnej hrúbky kože vyžadujúce excíziu alebo dermabráziu(chirurgický zákrok) Počet rán 106 88 % rán vyžadujúcichchirurgický zákrok 15,1 % 62,5 % <0,0001 % plochy rán, na ktorých bola vykonaná excízia alebo dermabrázia 1 (priemer ± SD (SD – standard deviation,štandardná odchýlka) 5,5 % ± 14,6 52,0 % ± 44,5 <0,0001 Hlboké rany čiastočnej hrúbky, na ktorých sa vykonala autotransplantácia* Počet rán 106 88 % autotransplantovaných rán 17,9 % 34,1 % 0,0099 % plochy rán, na ktorých bola vykonaná autotransplantácia (priemer ± SD) 8,4 % ± 21,3 21,5 % ± 34,8 0,0054 Hlboké rany čiastočnej hrúbky kože a/alebo rany celej hrúbky kože vyžadujúceexcíziu alebo dermabráziu (chirurgický zákrok) Počet rán 163 170 % rán vyžadujúcichchirurgický zákrok 24,5 % 70,0 % <0,0001 % plochy rán, na ktorých bola vykonaná excízia alebo dermabrázia 1 (priemer ± SD) 13,1 % ± 26,9 56,7 % ± 43,3 <0,0001 Čas do úplného uzavretia rany (čas od podpísania FIS**) Počet pacientov 2 70 78 Počet dní do uzavretiaposlednej rany (priemer ± SD) 36,2 ± 18,5 28,8 ± 15,6 Čas do úspešného odstránenia príškvaru Počet pacientov 67 73 Počet dní (priemer ± SD) od získania súhlasu 0,8 ± 0,8 6,7 ± 5,8 Pacienti, u ktorých nebolozaznamenané úspešné odstránenie príškvaru 7 8 1 Merané pri prvom chirurgickom zákroku, ak bol vykonaný viac ako jeden chirurgický zákrok. 2 Všetci randomizovaní pacienti, u ktorých boli k dispozícii údaje o úplnom uzavretí rany. * Koncový cieľ možno zhodnotiť len pri hlbokých popáleninách čiastočnej hrúbky kože bez plôch s popáleninami celej hrúbky kože, pretože popáleniny celej hrúbky kože vždy vyžadujú transplantáciu. ** Formulár informovaného súhlasu. Dlhodobé údaje Dlhodobá tvorba jaziev a kvalita života u dospelých a detí, ktorí sa zúčastnili štúdie MW2004, boli hodnotené v neintervenčnej predlžovacej štúdii k štúdii MW2004, zaslepenej pre hodnotiaceho. Populácia 89 zaradených účastníkov zahŕňajúca 72 dospelých a 17 pediatrických pacientov (<18 rokov) bola reprezentatívna pre populáciu štúdie MW2004. Hodnotenie jaziev po 2 - 5 rokoch pomocou MVSS preukázalo porovnateľné výsledky medzi študijnými skupinami s priemerným celkovým skóre 3,12 pri lieku oproti 3,38 pri štandardnej starostlivosti (p = 0,88). Kvalita života sa hodnotila u dospelých pomocou dotazníka SF-36. Priemerné skóre pre rôzne parametre boli podobné v oboch skupinách. Celkové skóre fyzického komponentu (51,1 a 51,3 v uvedenom poradí) a skóre mentálneho komponentu (51,8 oproti 49,1 v uvedenom poradí) boli v oboch skupinách porovanteľné. MW2012 Pediatrická štúdia (CIDS) Táto štúdia je randomizovaná (1:1), otvorená, štúdia kontrolovaná štandardnou starostlivosťou s paralelnými skupinami u 145 hospitalizovaných účastníkov (0 až 18 rokov) s hlbokými termickými popáleninami čiastočnej hrúbky alebo celej hrúbky, ktoré postihujú 1 % až 30 % celkového povrchu tela (priemerná plocha cieľovej rany: 5,57 % TBSA). Účastníci boli randomizovaní na tento liek (2 g prášku v 20 g gélu na 180 cm 2 počas 4 hodín) alebo štandardnú starostlivosť (chirurgické a/alebo nechirurgické odstránenie príškvaru). Boli stanovené tri koprimárne koncové ukazovatele: medián času do úplného odstránenia príškvaru, % chirurgicky odstránenej plochy rany a kozméza a funkčnosť kože po 12 mesiacoch od uzavretia rany (skóre Modified Vancouver Scar Scale). Demografické údaje a hlavné výsledky sú prezentované v nasledujúcej tabuľke. Celkovo bolo randomizovaných 145 pacientov a zahŕňalo celý analytický súbor (full analysis set, FAS): 72 v skupine s liekom a 73 v skupine so štandardnou starostlivosťou. Z nich 139 (95,9 %) pacientov bolo liečených a zahrnutých do bezpečnostného analytického súboru (safety analysis set, SAS): 69 (95,8 %) v skupine s liekom a 70 (95,9 %) v skupine so štandardnou starostlivosťou. Vekové rozloženie bolo nasledujúce (liek oproti štandardnej starostlivosti): 0 až 11 mesiacov: 4 oproti 4, 12 až 23 mesiacov: 19 oproti 18, 24 mesiacov až 3 roky: 15 oproti 15, 4 až 11 rokov: 25 oproti 25 a 12 až 18 rokov: 9 oproti 11. Celkovo boli vek, etnický pôvod, výška, hmotnosť a index telesnej hmotnosti (BMI) pacientov medzi liečebnými skupinami podobné. Na úrovni pacientov bolo priemerné % TBSA cieľovej rany 5,85 % u pacientov v skupine s liekom oproti 5,30 % v skupine so štandardnou starostlivosťou. Výsledky účinnosti: V porovnaní so štandardnou starostlivosťou viedla liečba týmto liekom k významne kratšiemu mediánu času do úplného odstránenia príškvaru, významne menšiemu priemernému percentuálnemu podielu plochy rany chirurgicky odstránenej na odstránenie príškvaru. Pacienti liečení týmto liekom mali menej chirurgických excízií v porovnaní so štandardnou starostlivosťou. (pozri tabuľku) Dlhodobé výsledky (12 mesiacov) S ohľadom na kozmézu a funkciu hodnotené po 12 mesiacoch, merané pomocou MVSS, bola preukázaná porovnateľnosť liečby týmto liekom v porovnaní so štandardnou starostlivosťou (p-hodnota <0,0001), pričom sa použilo rozpätie porovnateľnosti 1,9. Pediatrická štúdia MW2012 (CIDS) NexoBrid(N = 72) Štandardná starostlivosť(N = 73) p-hodnota Vek (priemerný, SD) 5,71 (4,84) 5,83 (4,91) Výsledky Čas do úplného odstránenia príškvaru Medián, dni (FAS) 0,99 5,99 0,0008 Percento chirurgicky vyrezanej plochy rany (FAS) Priemer ± SD (FAS) 1,5 ± 12,13 48,1 ± 46,58 < 0,0001 MVSS po 12 mesiacoch Priemer ± SD (FAS) 3,83 ± 2,876 4,86 ± 3,256 < 0,0001(preukázanáporovnateľnosť) Incidencia chirurgickej excízie (%) Podiel a počet pacientov, ktorí sivyžadovali chirurgickú excíziu na odstránenie príškvaru (FAS)* 8,33 64,38 Priemerný čas do posledného uzavretia rany – pozorované údaje (dní) Priemer ± SD (FAS) 28,65 ± 16,56 27,74 ± 18,154 *V analýze podskupín podľa vekovej skupiny sa v každej vekovej skupine konzistentne preukázala nadradenosť tohto lieku nad štandardnou starostlivosťou. Priemerná zmena hemoglobínu po zákrokoch na odstránenie príškvaru na úrovni pacienta aj na úrovni zákroku bola nižšia u pacientov liečených liekom v porovnaní so štandardnou starostlivosťou. Čas do dosiahnutia úplného uzavretia rany Čas do dosiahnutia úplného (> 95 %) uzavretia rany na úrovni cieľovej rany bol porovnateľný medzi liečebnými skupinami s týmto liekom a štandardnou starostlivosťou. V združenej populácii dospelých bol odhadovaný medián času podľa Kaplan-Meiera do úplného uzavretia rany (zoskupené údaje cieľovej rany u pacienta), (tento liek [N=280] oproti štandardnej starostlivosti [N=179]): 32 (95 % IS: 29,0 – 34,0) dní oproti 28 (95 % IS: 24,0 – 29,0) dní, v tomto poradí. V združenej pediatrickej populácii bol čas do dosiahnutia úplného (> 95 %) uzavretia rany na úrovni cieľovej rany porovnateľný v liečebných skupinách s týmto liekom a štandardnou starostlivosťou. Odhadovaný medián času podľa Kaplan-Meiera bol (tento liek [N=89] oproti štandardnej starostlivosti SOC (standard of care) [N=86]): 31 (95 % IS: 27,0 – 36,0) dní oproti 31 (95 % IS: 24,0 – 37,0) dní, v tomto poradí.o Výsledky z oboch populácií podporovali porovnateľnosť lieku so štandardnou starostlivosťou na základe 7-dňového rozsahu porovnateľnosti.