Cytotect 100 U/ml Infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: imunoséra a imunoglobulíny, špecifické imunoglobulíny, ATC kód: J06BB09. Cytotect je imunoglobulínový liek vyrobený z plazmy darcov s vysokým titrom protilátok proti CMV. Má definovaný a vysoký titer protilátok s vysokou aviditou proti CMV. Obsahuje aj IgG protilátky proti iným patogénom, reprezentatívnym pre veľký počet normálnych osôb prispievajúcich k plazmovému objemu, z ktorého sa liek získava. Jeho distribúcia podtried IgG je skoro úmerná distribúcii v prirodzenej ľudskej plazme. Mechanizmus účinku Cytotect je CMV-špecifický, polyklonálny imunoglobulínový liek, ktorý sa viaže na povrchové antigény CMV a tým neutralizuje potenciál vstupu CMV do hostiteľských buniek a prezentuje častice CMV pre fagocytózu. Protilátky Cytotect tiež dodatočne k virostatickej inhibícii replikácie CMV modulujú a vzájomne pôsobia s imunitnými bunkami (dendritovými bunkami, monocytmi, B- a T-lymfocytmi) a tým vytvárajú imunologickú rovnováhu. Farmakodynamické účinky Primárnym mechanzimom účinku Cytotectu je viazanie cirkulujúceho vírusu. Tieto CMV-špecifické protilátky blokujú infekciu rôznych typov buniek, pričom zahŕňajú všetky genotypy CMV ako aj varianty vírusu rezistentné na virostatiká. Okrem toho môže Cytotect aktivovať imunitné bunky reagujúce na CMV, čím vyvolá dlhotrvajúcu CMV-špecifickú imunitnú odpoveď. Má tiež dodatočné imunomodulačné vlastnosti nezávislé od CMV, ktoré sa spájali so zníženým výskytom odmietnutia orgánu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Klinická účinnosť CMVIG sa skúmala v rôznych prípadoch, vrátane u pacientov s transplantáciou solídnych orgánov a kmeňových buniek. Po transplantácii obličiek znížil CMVIG výskyt infekcií CMV zo 41,7 % (kontrolná skupina) na 21,1 % (skupina liečená Cytotectom). Ďalšie príklady zahŕňajú transplantáciu pľúc, pri ktorej sa frekvencia výskytu ochorenia CMV znížila zo 43,3 % (kontrolná skupina) na 13,2 % (skupina liečená Cytotectom) a transplantáciu kostnej drene, pri ktorej sa frekvencia výskytu intersticiálnej pneumonitídy znížila z 26,1 % na 3,8 %. Transplantácia obličiek V prospektívnom, randomizovanom, kontrolovanom skúšaní sa skúmala účinnosť hyperimunoglobulínovej profylaxie proti infekcii CMV u pacientov po transplantácii obličky. Do skúšania bolo zahrnutých 74 pacientov, ktorí po prvý krát dostali obličku mŕtveho darcu. Priemerná doba sledovania bola 45 mesiacov. Pacienti dostávali imunosupresívny režim pozostávajúci z metylprednizolónu a cyklosporínu A. V liečebnej skupine dostalo 38 pacientov i.v. dávku 2 ml/kg Cytotectu tesne pred transplantáciou a potom v 1., 2., 4., 18., 32., 46., 60., 74. a 88. deň po transplantácii. Kontrolná skupina pozostávala z 36 pacientov, ktorí nedostali Cytotect. V liečebnej skupine malo celkom 8/38 pacientov (21,1 %) infekciu CMV a 5/38 pacientov (13,2 %) malo ochorenie CMV, zatiaľ čo v kontrolnej skupine malo celkom 15/36 pacientov (41,7 %) infekciu CMV a 6/36 pacientov (16,7 %) malo ochorenie CMV. Pediatrická populácia Retrospektívne skúšanie skúmalo účinnosť a bezpečnosť profylaktickej liečby acyklovirom a Cytotectom a skorej liečby ganciklovirom u pediatrických pacientov s vysokým rizikom infekcie CMV po transplantácii obličky (79 pacientov v priemernom veku 14,1 ± 4,9 rokov, rozsah 2,5-20). Minimálna doba sledovania bola 12 mesiacov. Imunosupresívny režim zahŕňal cyklosporín A a steroidy, s pridaním azatioprinu u 4 pacientov, ktorí dostali obličku od žijúceho príbuzného darcu. Epizódy akútneho odmietnutia orgánu sa liečili i.v. pulzmi metylprednizolónu. 39 R- pacienti dostali 150 mg/kg Cytotectu prvý deň po chirurgickom zákroku, 100 mg/kg v 15. a 30. deň a 50 mg/kg v 45., 60. a 120 deň po transplantácii a perorálny acyklovir. 40 R+ pacienti dostali len perorálny acyklovir v rovnakej dávke ako R- pacienti. V prítomnosti infekcie CMV sa podával i.v. ganciklovir v dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti na deň počas aspoň 2 týždňov alebo do dosiahnutia negatívnej antigenémie. V R- skupine dostávajúcej liečbu Cytotectom sa z 33 CMV séronegatívnych príjemcov (R-), ktorí dostali štep od CMV séropozitívneho darcu (D+) vyskytla infekcia CMV u 18 (54,5 %) a u 6 CMV séronegatívnych príjemcov (R-), ktorí dostali štep od CMV negatívneho darcu sa nevyskytla žiadna infekcia. V R+ skupine dostávajúcej len acyklovir sa z 28 CMV R+ príjemcov, ktorí dostali štep od CMV D+ darcu vyskytla infekcia CMV u 11 (39,3 %) a z 12 R+ príjemcov, ktorí dostali štep od CMV D- darcu, sa vyskytla infekcia CMV u jedného príjemcu (8,3 %). Transplantácia srdca Otvorené, komparatívne, retrospektívne skúšanie skúmalo kombinovanú profylaktickú liečbu Cytotectom s ganciklovirom v porovnaní so samotným Cytotectom u 207 vysokorizikových dospelých príjemcov transplantátu srdca (priemerný vek 52,2 rokov), ktorí dostali alogénny štep od séropozitívnych darcov (D+/R-). Všetci pacienti dostali indukčnú liečbu polyklonálnym králičím antitymocytovým globulínom. Na udržiavaciu imunosupresívnu liečbu sa použili cyklosporín A, azatioprín a prednizón. Epizódy akútneho odmietnutia alogénneho štepu sa liečili denným bolusom prednizónu počas 3 po sebe nasledujúcich dní. V skupine A dostalo 96 pacientov samotný Cytotect a v skupine B dostalo 111 pacientov Cytotect s ganciklovirom. Pred transplantáciou a v 1., 7., 14., 21. a 28 deň po transplantácii sa podalo i.v. 100 mg/kg Cytotectu. Pacienti s ochorením CMV boli liečení ganciklovirom počas 21 dní v kombinácii so znížením imunosupresívnej liečby. Dodatočne bol v týždenných intervaloch podávaný Cytotect. V skupine A malo 53,1 % infekciu CMV a 32,3 % (31/96 pacientov) malo ochorenie CMV. V skupine B malo 65,8 % infekciu CMV a 11,7 % (13/111 pacientov) malo ochorenie CMV. V skupine A sa pozorovali 4 úmrtia súvisiace s CMV, pričom 3 pacienti zomreli v dôsledku ťažkej CMV sepsy a 1 pacient zomrel v dôsledku CMV encefalitídy. V skupine B sa nepozorovali žiadne úmrtia súvisiace s CMV, čo odráža štatisticky významný prínos kombinácie Cytotectu a gancikloviru oproti samotnej profylaktickej liečbe Cytotectom (P = 0,0326). Otvorené, jednocentrové skúšanie skúmalo pasívnu imunizáciu voči CMV u dospelých príjemcov alogénneho štepu (146 pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu srdca medzi rokmi 1984 a 1991 s mediánom veku 47 rokov). Obdobie sledovania bolo v rozsahu od 13 do 73 mesiacov (medián 43 mesiacov). Udržiavacia imunosupresívna liečba pozostávala z cyklosporínu A a prednizónu. U 11 pacientov sa k tomuto režimu pridal azatioprín kvôli opakujúcemu sa odmietnutiu orgánu počas prvého roka. V liečebnej skupine dostalo 65 CMV (R-) pacientov 150 mg/kg Cytotectu počas transplantácie a 100 mg/kg Cytotectu v 2., 7., 14., 28., 42., 56. a 72. deň po transplantácii, zatiaľ čo kontrolná skupina pozostávala z 81 CMV (R+) pacientov, ktorí nedostávali profylaktickú liečbu proti CMV. V liečebnej skupine malo 21/65 (R-) pacientov (32,3 %) infekciu CMV a 11/65 (R-) pacientov (16,9 %) malo ochorenie CMV. V kontrolnej skupine malo 40/81 (R+) pacientov (49,4 %) infekciu CMV a 10/81 (R+) pacientov (12,3 %) malo ochorenie CMV. Transplantácia pľúc Retrospektívne, jednocentrové skúšanie skúmalo CMV imunoglobulín na profylaktickú liečbu a liečbu infekcie CMV (analyzovaných bolo 156 dospelých pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu pľúc medzi rokmi 2007 a 2011 v priemernom veku 52 rokov (rozsah 17-67 rokov)). Medián obdobia sledovania bol 19,2 mesiacov. Všetci pacienti dostali indukčnú liečbu basiliximabom a trojitú imunosupresívnu liečbu (takrolimus, mykofenolát mofetil, metylprednizolón, po ktorých nasledoval prednizolón). U všetkých vysokorizikovývh pacientov (D+/R– alebo R+) sa počas prvého týždňa po transplantácii začala liečba i.v. ganciklovirom. V liečebnej skupine dostávalo 23 D+/R- pacientov 2 ml/kg Cytotectu v 1., 4., 8., 15. a 30. deň po transplantácii, a potom každý mesiac počas ďalšieho roka a valganciklovir počas 6 mesiacov. V kontrolnej skupine dostávalo 133 R+ pacientov valganciklovir počas 3 mesiacov. V liečebnej skupine malo 14/23 (D+/R-) pacientov (61 %) infekciu CMV a 4/23 (D+/R-) pacientov (17,4 %) malo ochorenie CMV, zatiaľ čo v kontrolnej skupine malo 46/133 (R+) pacientov (35 %) infekciu CMV a 6/133 (R+) pacientov (4 %) malo ochorenie CMV. Úmrtnosť bola 4/23 (D+R-) pacientov (17,4 %) v liečebnej skupine a 40/133 (R+) pacientov (30 %) v kontrolnej skupine. Komparatívne, retrospektívne skúšanie skúmalo kombinovanú profylaktickú liečbu CMV po transplantácii pľúc u 68 dospelých pacientov (priemerný vek 55,8 rokov v liečebnej skupine a 49,2 rokov v kontrolnej skupine) so séropozitívnym alogénnym štepom. Medián obdobia sledovania bol 16,5 mesiacov v kontrolnej skupine (5,3 až 69,5 mesiacov) a 23,8 mesiacov v liečebnej skupine (11,9 až 35 mesiacov). V kontrolnej skupine dostávalo 30 pacientov (s transplantáciou od roku 1994 do roku 2000) ganciklovir samotný počas prvých 3 mesiacov po transplantácii, v liečebnej skupine dostávalo 38 pacientov (s transplantáciou od roku 2000 do roku 2004) dodatočnú liečbu 1 ml/kg Cytotectu v 7 dávkach počas prvého mesiaca po transplantácii. Tabuľka 1: Výsledky skúšania Liečebná skupina (ganciklovira Cytotect) (N = 38) Kontrolná skupina (ganciklovir samotný) (N = 30) 1-ročné prežitie 81,6 % 63,3 % 3-ročné prežitie 71,5 % 40 % 1-ročné obdobie bez reaktivácie CMV alebo de novoinfekcie 71,5 % 51,1 % 3-ročné obdobie bez reaktivácie CMV alebo de novoinfekcie 66,4 % 30 % Rozvoj CMV ochorenia počas obdobia sledovania 13,2 % 43,3 % Rozvoj CMV pneumonitídy 13,2 % 33,3 % Výskyt CMV syndrómu 0 % 10 % 1-ročné obdobie bez syndrómu bronchiolitis obliterans (BOS) 91,0 % 69,7 % 3-ročné obdobie bez BOS 82 % 54,3 % Úmrtie súvisiace s CMV 0 % 16,7 % Transplantácia kostnej drene (TKD) Randomizované, komparatívne skúšanie skúmalo používanie intravenózneho hyperimunoglobilínu pri prevencii infekcie CMV u 49 dospelých pacientov s leukémiou, ktorí dostali alogénnu TKD od HLA-identických súrodencov (priemerný vek 22 (Cytotect) a 22,5 rokov (kontrola)). Obdobie sledovania bolo 110 dní. Všetci pacienti boli kondiciovaní cyklofosfamidom a ožiarením celého tela. V liečebnej skupine dostávalo 26 pacientov 1 ml/kg Cytotectu, v kontrolnej skupine dostávalo 23 pacientov 2 ml/kg normálneho imunoglobulínu v -7. deň a v 13., 33., 73. a 93. deň po TKD. Počas prvých 110 dní po TKD sa u 1/26 pacientov (4 %) v liečebnej skupine a u 6/23 pacientov (26 %) v kontrolnej skupine vyvinula intersticiálna pneumonitída súvisiaca s CMV. U 2 pacientov v skupine liečenej Cytotectom sa intersticiálna pneumonitída vyvinula po ukončení liečby (143. a 153. deň). Otvorené, nekomparatívne skúšanie skúmalo zníženie výskytu ochorenia CMV pri profylaktickej liečbe s CVM hyperimunoglobilínom a perorálnym acyklovirom u 93 dospelých prijímateľov TKD (medián veku 22 rokov, rozsah 1-49 rokov). Akútna reakcia štepu proti hostiteľovi (Graft versus Host Disease, GvHD) sa hlásila u 43 (48,3 %) (stupeň < II), 18 (20,2 %) (stupeň II) a 28 (34,3 %) (stupeň III-IV) pacientov. Ožiarenie celého tela sa vykonalo v rozdelenej schéme v -3. až -1. deň. 100 mg/kg Cytotectu sa podalo dvakrát pred TKD a potom každý tretí týždeň až do 100. dňa po TKD. U 11/93 pacientov (11,8 %) sa dokázala prítomnosť infekcie CMV, pričom u 6 z nich sa infekcia CMV vyvinula počas obdobia, kedy dostávali profylaktickú liečbu CMV hyperimunoglobulínom a u 5 pacientov sa po ukončení liečby Cytotectom vírus reaktivoval. Z pacientov trpiacich ťažkou GvHD sa u 10/38 pacientov (26,2 %) vyvinula infekcia CMV, oproti iba 1/55 pacientov (1,8 %) s miernou GvHD. Výsledky metaanalýz Vykonali sa metaanalýzy údajov klinickej účinnosti z literatúry na analyzovanie všetkých publikovaných údajov týkajúcich sa Cytotectu v schválených indikáciách profylaktickej liečby, nezávisle od ich dizajnu skúšania. Miera výskytu infekcie CMV sa stanovila ako analyzovaný parameter primárneho cieľového ukazovateľa. Jedna metaanalýza zahŕňa všetky skúšania nezávisle od typu transplantácie a jedna zahŕňa len transplantácie solídnych orgánov (nezahŕňa transplantáciu kostnej drene/leukémiu), výsledky pozri tabuľku 2. Tabuľka 2: Výsledky metaanalýz: Cytotectn/N%95 % Clopperov-Pearsonov IS Kontrolná skupinan/N%95 % Clopperov-Pearsonov IS Metaanalýza 422/1137 286/637 (všetky indikácie) 37,1 % 44,9 % 34,3 %-40,0 % 41,0 %-48,9 % 2 stranný chí-kvadrát test: hodnota p = 0,001 Metaanalýza 390/969 283/603 (transplantácia 40,2 % 46,9 % obličiek, srdca 37,1 %-43,4 % 42,9 %-51,0 % a pľúc) 2 stranný chí-kvadrát test: hodnota p = 0,009 V oboch analýzach sa pozorovalo významné zníženie infekcií CMV u pacientov liečených Cytotectom. Pri zahrnutí všetkých indikácií bola miera výskytu infekcií CMV znížená zo 44,9 % pacientov v kontrolnej skupine na 37,1 % pacientov v skupine s Cytotectom (p = 0,001). Pri zohľadnení len transplantácií obličiek, srdca a pľúc bolo zníženie z 46,9 % na 40,2 % pre všetkých pacientov (p = 0,009).