Afinitor 10 mg tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EG02 Mechanizmus účinku Everolimus je selektívny inhibítor mTOR (cieľ rapamycínu u cicavcov).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ mTOR je kľúčová seríntreonínkináza, o aktivite ktorej je známe, že je zvýšená pri niekoľkých druhoch rakoviny u ľudí. Everolimus sa viaže na vnútrobunkovú bielkovinu FKBP-12, čím tvorí komplex, ktorý inhibuje aktivitu komplexu-1 mTOR (mTORC1). Inhibícia signálnej dráhy mTORC1 narúša transláciu a syntézu bielkovín znížením aktivity ribozómovej proteínkinázy S6 (S6K1) a proteínu viažuceho 4E eukaryotického elongačného faktora (4EBP-1), ktoré regulujú bielkoviny podieľajúce sa na bunkovom cykle, angiogenéze a glykolýze. Predpokladá sa, že S6K1 fosforyluje oblasť 1 funkčnej aktivácie estrogénového receptora, ktorý zodpovedá za aktiváciu receptora nezávislú od ligandu. Everolimus znižuje hladiny rastového faktora cievneho endotelu (VEGF), ktorý potenciuje angiogénne procesy v nádore. Everolimus je účinný inhibítor rastu a proliferácie nádorových buniek, endotelových buniek, fibroblastov a buniek hladkého svalstva súvisiacich s krvnými cievami a preukázalo sa, že znižuje glykolýzu v solídnych nádoroch in vitro a in vivo. Klinická účinnosť a bezpečnosť Pokročilý karcinóm prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov BOLERO-2 (klinické skúšanie CRAD001Y2301), randomizované, dvojito zaslepené, multicentrické klinické skúšanie fázy III Afinitoru + exemestánu oproti placebu + exemestánu, sa vykonalo u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov a negativitou HER2/neu pri recidíve alebo progresii po predchádzajúcej liečbe letrozolom alebo anastrozolom. Randomizácia bola stratifikovaná podľa dokumentovanej citlivosti na predchádzajúcu hormonálnu liečbu a podľa prítomnosti viscerálnych metastáz. Citlivosť na predchádzajúcu hormonálnu liečbu bola definovaná buď ako (1) dokumentovaný klinický prínos (kompletná odpoveď [CR], čiastočná odpoveď [PR], stabilizovaná choroba ≥ 24 týždňov) vyvolaný najmenej jednou predchádzajúcou hormonálnou liečbou pri pokročilej chorobe, alebo (2) najmenej 24 mesiacov adjuvantnej hormonálnej liečby pred recidívou. Primárnym ukazovateľom v klinickom skúšaní bolo prežívanie bez progresie (PFS) vyhodnotené prostredníctvom RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, kritériá vyhodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch), pri ktorom sa vychádzalo z hodnotenia skúšajúcim lekárom (lokálna rádiológia). Podporné analýzy PFS sa zakladali na posúdení nezávislou centrálnou rádiológiou. Sekundárne ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie (OS), podiel objektívnych odpovedí, podiel klinického prínosu, bezpečnosť, zmenu kvality života (QoL) a čas do zhoršenia ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status). Celkovo bolo randomizovaných 724 pacientok v pomere 2:1 buď do skupiny kombinácie everolimu (10 mg denne) + exemestánu (25 mg denne) (n=485), alebo do skupiny placeba + exemestánu (25 mg denne) (n = 239). V čase finálnej analýzy celkového prežívania bol medián trvania liečby everolimom 24,0 týždňov (rozmedzie 1,0 – 199,1 týždňov). Medián trvania liečby exemestánom bol dlhší v skupine everolimus + exemestán v hodnote 29,5 týždňov (1,0 – 199,1) v porovnaní s hodnotou 14,1 týždňov (1,0 – 156,0) v skupine placebo + exemestán. Výsledky účinnosti pre primárny koncový bod sa získali z finálnej analýzy PFS (pozri Tabuľku 4 a Obrázok 1). Pacientky v skupine placeba + exemestánu neprešli v čase progresie na everolimus. Tabuľka 4 BOLERO-2 – výsledky účinnosti Analýza Afinitor a n = 485 Placebo a n = 239 Pomer rizika Hodnota p Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95% IS) Rádiologické hodnotenieskúšajúcim lekárom 7,8(6,9 až 8,5) 3,2(2,8 až 4,1) 0,45(0,38 až 0,54) < 0,0001 Nezávislé rádiologické hodnotenie 11,0(9,7 až 15,0) 4,1(2,9 až 5,6) 0,38(0,31 až 0,48) < 0,0001 Medián celkového prežívania (mesiace) (95% IS) Medián celkového prežívania 31,0(28,0 – 34,6) 26,6(22,6 – 33,1) 0,89(0,73 – 1,10) 0,1426 Najlepšia celková odpoveď (%) (95% IS) Podiel objektívnych odpovedí b 12,6%(9,8 až 15,9) 1,7%(0,5 až 4,2) n/a d < 0,0001 e Podiel klinického prínosu c 51,3%(46,8 až 55,9) 26,4%(20,9 až 32,4) n/a d < 0,0001 e a Plus exemestánb Podiel objektívnych odpovedí = pomerný počet pacientok s kompletnou alebo čiastočnou odpoveďouc Podiel klinického prínosu = pomerný počet pacientok s kompletnou alebo čiastočnou odpoveďou alebo stabilizovanou chorobou ≥ 24 týždňovd Neaplikovateľnée Hodnota p získaná z exaktného testu podľa Cochrana-Mantela-Haenszela pomocoustratifikovanej verzie permutačného testu podľa Cochrana-Armitagea. Obrázok 1 BOLERO-2 – krivky prežívania bez progresie podľa Kaplana-Meiera (rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom) Pomer rizika = 0,45 95% IS [0,38, 0,54] Hodnota log-rank p: < 0,0001 Mediány podľa Kaplana-Meiera Everolimus 10 mg + exemestán: 7,82 mesiacov Placebo + exemestán: 3,19 mesiacov Sledované časy Everolimus 10 mg + exemestán (n/N = 310/485) Placebo + exemestán (n/N = 200/239) 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 Počet pacientok s pretrvávajúcim rizikom Čas (týždne) Čas (týždne) Everolimus Placebo 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0 Odhadovaný účinok liečby na PFS potvrdila plánovaná analýza PFS v podskupinách podľa hodnotenia skúšajúcim lekárom. Vo všetkých analyzovaných podskupinách (vek, citlivosť na predchádzajúcu hormonálnu liečbu, počet postihnutých orgánov, východiskový stav lézií len v kostiach a prítomnosť viscerálnych metastáz, ako aj naprieč demografickými a prognostickými podskupinami) sa pozoroval pozitívny účinok liečby pri everolime + exemestáne s odhadovaným pomerom rizika (HR) oproti placebu + exemestánu v rozmedzí 0,25 až 0,60. V oboch skupinách liečby sa nepozorovali rozdiely v čase do zhoršenia (≥ 5 %) celkového skóre a skóre vo funkčných oblastiach podľa QLQ-C30. BOLERO-6 (štúdia CRAD001Y2201), trojramenné, randomizované, otvorené skúšanie fázy II s everolimom v kombinácii s exemestánom oproti samotnému everolimu a oproti kapecitabínu v liečbe postmenopauzálnych žien s lokálne pokročilým, recidivujúcim alebo metastatickým karcinómom prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov a negativitou HER2/neu pri recidíve alebo progresii po predchádzajúcej liečbe letrozolom alebo anastrozolom. Primárnym ukazovateľom v klinickom skúšaní bol odhad HR PFS pre everolimus + exemestán oproti everolimu samotnému. Hlavným sekundárnym ukazovateľom bol odhad HR PFS pre everolimus + exemestán oproti kapecitabínu. Ďalšie sekundárne ukazovatele zahŕňali OS, podiel objektívnych odpovedí, podiel klinického prínosu, bezpečnosť, čas do zhoršenia výkonnostného stavu podľa ECOG, čas do zhoršenia QoL a spokojnosť s liečbou (TSQM). Formálne štatistické porovnanie nebolo naplánované. Celkovo bolo randomizovaných 309 pacientok v pomere 1:1:1 na liečbu kombináciou everolimus (10 mg denne) + exemestán (25 mg denne) (n=104), samotným everolimom (10 mg denne) (n=103) alebo kapecitabínom (dávka 1250 mg/m 2 dvakrát denne počas 2 týždňov a následne jeden týžden bez liečby, 3-týždňový cyklus) (n=102). V čase ukončenia zberu údajov bol medián trvania liečby 27,5 týždňov (rozsah 2,0-165,7) v ramene s everolimom + exemestán, 20 týždňov (1,3-145,0) v ramene so samotným everolimom a 26,7 týždňov (1,4-177,1) v ramene s kapecitabínom. Výsledok finálnej PFS analýzy po zaznamenaní 154 udalostí PFS na základe hodnotenia lokálneho skúšajúceho lekára preukázal odhadovaný HR v hodnote 0,74 (90% IS: 0,57; 0,97) v prospech ramena everolimus + exemestán oproti ramenu so samotným everolimom. Medián PFS bol 8,4 mesiacov (90% IS: 6,6; 9,7) a 6,8 mesiacov (90% IS: 5,5; 7,2) v uvedenom poradí. Obrázok 2 BOLERO-6 krivky prežívania bez progresie ochorenia podľa Kaplana-Meiera (rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom) Everolimus/Exemestán (n/N=80/104) Everolimus (n/N=74/103) Cenzorovaný čas Čas (týždne) Pomer rizika = 0,74 90% IS [0,57; 0,97] Mediány podľa Kaplana-Meiera Everolimus/Exemestán: 36,57 [28,71; 42,29] týždňov Everolimus: 29,43 [24,00; 31,29] týždňov Pravdepodobnosť (%) udalosti Počet pacientok s pretrvávajúcim rizikom Čas (týždne) Everolimus/Exemestán Everolimus Pri celkovom počte 148 zaznamenaných udalostí bol pri hlavnom sekundárnom ukazovateli PFS odhadovaný HR 1,26 (90% IS: 0,96; 1,66) v prospech ramena s kapecitabínom oproti ramenu everolimus + exemestán. Výsledky pre sekundárny ukazovateľ OS neboli konzistentné s primárnym ukazovateľom PFS, bol zaznamenaný trend v prospech ramena so samotným everolimom. Odhadovaný HR pre relatívne porovnanie OS medzi ramenom so samotným everolimom a ramenom s kombináciou everolimus + exemestán bol 1,27 (90% IS: 0,95; 1,70). Odhadovaný HR pre relatívne porovnanie OS medzi ramenom s kombináciou everolimus + exemestán a ramenom s kapecitabínom bol 1,33 (90% IS: 0,99; 1,79). Pokročilé neuroendokrinné nádory pankreatického pôvodu (pNET) RADIANT-3 (štúdia CRAD001C2324), multicentrická, randomizovaná, dvojito slepá štúdia fázy III Afinitoru s najlepšou podpornou starostlivosťou (BSC) oproti placebu s BSC u pacientov s pokročilými pNET preukázala v porovnaní s placebom štatisticky významný prínos Afinitoru, ktorý 2,4-násobne predĺžil medián prežívania bez progresie (PFS) (11,04 mesiacov oproti 4,6 mesiacom) (pomer rizika 0,35; 95% IS: 0,27, 0,45; p< 0,0001) (pozri Tabuľku 5 a Obrázok 3). Do RADIANT-3 boli zaradení pacienti s dobre a stredne diferencovanými pokročilými pNET, ktorých choroba progredovala počas predchádzajúcich 12 mesiacov. Liečba analógmi somatostatínu bola povolená ako súčasť BSC. Primárnym ukazovateľom v štúdii bolo PFS hodnotené prostredníctvom RECIST (kritériá vyhodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po rádiologicky zdokumentovanej progresii mohol skúšajúci lekár pacientov odslepiť. Pacienti randomizovaní do skupiny placeba mohli potom bez zaslepenia dostávať Afinitor. K sekundárnym ukazovateľom patrila bezpečnosť, podiel objektívnych odpovedí, trvanie odpovede a celkové prežívanie (OS). Celkovo bolo randomizovaných 410 pacientov v pomere 1:1, aby dostávali buď Afinitor 10 mg/deň (n = 207), alebo placebo (n = 203). Demografické parametre boli dobre vyvážené (medián veku 58 rokov, 55 % muži, 78,5 % belosi). Systémovú liečbu dostalo predtým 58 % pacientov v oboch skupinách. Medián trvania liečby v zaslepenej štúdii bol 37,8 týždňov (rozmedzie 1,1 – 129,9 týždňov) u pacientov, ktorí dostávali everolimus, a 16,1 týždňov (rozmedzie 0,4 – 147,0 týždňov) u pacientov, ktorí dostávali placebo. Po progresii ochorenia alebo po odslepení štúdie prešlo 172 z 203 pacientov (84,7 %) pôvodne randomizovaných na placebo na nezaslepené podávanie Afinitoru. Medián trvania nezaslepenej liečby bol 47,7 týždňov spomedzi všetkých pacientov; 67,1 týždňov u 53 pacientov randomizovaných na everolimus, ktorí prestúpili na otvorenú liečbu everolimom a 44,1 týždňov u 172 pacientov randomizovaných na placebo, ktorí prestúpili na otvorenú liečbu everolimom. Tabuľka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti Populácia Afinitor n = 207 Placebo n = 203 Pomer rizika (95% IS) Hodnota p Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95% IS) Rádiologickéhodnotenie skúšajúcimlekárom 11,04(8,41; 13,86) 4,60(3,06; 5,39) 0,35(0,27; 0,45) < 0,0001 Nezávislé rádiologické hodnotenie 13,67(11,17; 18,79) 5,68(5,39; 8,31) 0,38(0,28; 0,51) < 0,0001 Medián celkového prežívania (mesiace) (95% IS) Medián celkovéhoprežívania 44,02(35,61; 51,75) 37,68(29,14; 45,77) 0,94(0,73; 1,20) 0,300 Obrázok 3 RADIANT-3 – krivky prežívania bez progresie podľa Kaplana-Meiera (rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom) Pomer rizika = 0,35 95% IS [0,27, 0,45] Hodnota log-rank p = <0,001 Mediány podľa Kaplana-Meiera Afinitor: 11,04 mesiacov Placebo: 4,60 mesiacov Sledované časy Afinitor (n = 207) Placebo (n = 203) 100 90 80 70 Pravdepodobnosť (%) 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Počet pacientov spretrvávajúcim rizikom Čas (mesiace) Afinitor 207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 0 Placebo 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1 0 Pokročilé neuroendokrinné nádory gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu RADIANT-4 (štúdia CRAD001T2302), randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy III Afinitoru s najlepšou podpornou starostlivosťou (BSC) oproti placebu s BSC bola vykonaná u pacientov s pokročilými, dobre diferencovanými (stupeň 1 alebo stupeň 2) nefunkčnými neuroendokrinnými nádormi gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu bez predošlej anamnézy a aktívnych príznakov spojených s karcinoidným syndrómom. Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené podľa RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základe nezávislého rádiologického hodnotenia. Podporná analýza PFS bola založená na hodnotení miestneho skúšajúceho lekára. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie (OS), celkovú mieru odpovede, mieru kontroly ochorenia, bezpečnosť, zmenu v kvalite života (FACT-G) a čas do zhoršenia výkonnostného stavu podľa WHO (WHO PS). Celkovo bolo randomizovaných 302 pacientov v pomere 2:1 na everolimus (10 mg denne) (n = 205) alebo placebo (n = 97). Demografické údaje a charakteristika ochoreni boli v zásade vyvážené (medián veku pacientov 63 rokov [rozsah 22 až 86], 76 % kaukazskej rasy, predošlé užívanie somatostatínového analógu [SSA]). Medián trvania zaslepenej liečby bol 40,4 týždňov u pacientov užívajúcich Afinitor a 19,6 týždňov u pacientov užívajúcich placebo. Po primárnej analýze PFS prestúpilo 6 pacientov z ramena s placebom do ramena s everolimom. Výsledky účinnosti pre primárny koncový bod PFS (nezávislé rádiologické hodnotenie) boli získané zo záverečnej analýzy PFS (pozri tabuľku 6 a obrázok 4). Výsledky účinnosti pre PFS (rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom) boli získané zo záverečnej analýzy OS (pozri tabuľku 6). Tabuľka 6 RADIANT-4 – výsledky prežívania bez progresie Populácia Afinitor n = 205 Placebo n = 97 Pomer rizika (95% IS) Hodnota p a Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95% IS) Nezávislé rádiologické hodnotenie 11,01(9,2; 13,3) 3,91(3,6; 7,4) 0,48(0,35; 0,67) < 0,001 Rádiologické hodnotenieskúšajúcim lekárom 14,39(11,24; 17,97) 5,45(3,71; 7,39) 0,40(0,29; 0,55) < 0,001 a Jednostranná hodnota p podľa stratifikovaného log-rank testu Obrázok 4 RADIANT-4 – krivky prežívania bez progresie podľa Kaplana-Meiera (nezávislé rádiologické hodnotenie) Pomer rizika = 0,48 95% IS [0,35; 0,67] Medián podľa Kaplana-Meiera Everolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] mesiacov Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] mesiacov Log-rank hodnota p = < 0,001 Cenzurujúce časy Everolimus + BSC (n/N = 113/205) Placebo + BSC (n/N = 65/97) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 100 90 80 Pravdepodobnosť (%) udalosti 70 60 50 40 30 20 10 0 Čas (mesiace) Počet pacientov s pretrvávajúcim rizikom Čas (mesiace) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Everolimus 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 0 Placebo 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 0 Podľa podpornej analýzy bol pozitívny účinok liečby zaznamenaný vo všetkých podskupinách pacientov s výnimkou podskupiny pacientov, kde bolo ileum primárnym pôvodom nádoru (ileum: HR = 1,22 [95% IS: 0,56 až 2,65]; iné ako ileum: HR = 0,34 [95% IS: 0,22 až 0,54]; pľúca: HR = 0,43 [95% IS: 0,24 až 0,79]) (pozri obrázok 5). Obrázok 5 RADIANT-4 – Výsledky prežívania bez progresie podľa vopred špecifikovaných podskupín pacientov (nezávislé rádiologické hodnotenie) Vek WHO PS Anamnéza liečby SAA Anamnéza chemoterapie Primárny pôvod nádoru Stupeň nádoru Nádorová záťaž Vstupné CgA Vstupné NSE Všetci pacienti (N = 302) < 65 rokov (N = 159) ≥ 65 rokov (N = 143) 0 (N = 216) 1 (N = 86) Áno (N = 157) Nie (N = 145) Áno (N = 77) Nie (N = 225) Pľúca (N = 90) Ileum (N = 71) Iné ako ileum* (N = 141) Stupeň 1 (N = 194) Stupeň 2 (N = 107) ≤ 10 % (N = 228) > 10 % (N = 72) > 2 x HHN (N = 139) ≤ 2 x HHN (N = 138) > HHN (N = 87) ≤ HHN (N = 188) Everolimus + BSC V prospech Placebo + BSC *Iné ako ileum: žalúdok, hrubé črevo, konečník, prívesok slepého čreva, slepé črevo, dvanástnik, stredná časť tenkého čreva, karcinóm s neznámym miestom primárneho vzniku a iného gastrointestinálneho pôvodu HHN: horná hranica normálu CgA: chromogranín A NSE: neurónová špecifická enoláza Pomer rizika (95% IS) podľa stratifikovaného Coxovho modelu. Záverečná analýza celkového prežívania (OS) nepreukázala štatisticky významný rozdiel medzi pacientmi, ktorí užívali Afinitor alebo placebo počas zaslepeného liečebného obdobia štúdie (HR=0,90 [95% IS: 0,66 až 1,22]). Medzi oboma ramenami sa nepozoroval rozdiel v čase do konečného zhoršenia WHO PS (HR=1,02; [95% IS: 0,65; 1,61] a v čase do konečného zhoršenia kvality života (celkové skóre FACT-G HR=0,74; [95% IS: 0,50; 1,10]). Pokročilý karcinóm obličkových buniek RECORD-1 (štúdia CRAD001C2240), medzinárodná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená klinická štúdia fázy III, porovnávajúce everolimus 10 mg/deň a placebo, oboje spojené s najlepšou podpornou starostlivosťou, sa vykonalo u pacientov s metastazujúcim karcinómom obličkových buniek, ktorých ochorenie progredovalo počas alebo po liečbe VEGFR-TKI (inhibítormi tyrozínkinázy receptora pre rastový faktor cievneho endotelu) (sunitinibom, sorafenibom, alebo sunitinibom aj sorafenibom). Povolená bola tiež predchádzajúca liečba bevacizumabom a interferónom-α. Pacienti boli stratifikovaní podľa prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (skupiny s priaznivým vs. stredným vs. vysokým rizikom) a predchádzajúcej protinádorovej liečby (1 vs. 2 predchádzajúce liečby VEGFR-TKI). Prežívanie bez progresie dokumentované pomocou RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a stanovené zaslepeným, nezávislým centrálnym hodnotením, bolo primárnym koncovým ukazovateľom. Medzi sekundárne koncové ukazovatele patrila bezpečnosť, objektívna miera odpovede nádoru, celkové prežívanie, symptómy súvisiace s ochorením a kvalita života. Po zdokumentovanej rádiologickej progresii mohol skúšajúci lekár pacientov odslepiť: pacienti randomizovaní do skupiny placeba mohli potom dostávať otvorenú liečbu everolimom 10 mg/deň. Nezávislý výbor pre monitorovanie údajov (Independent Data Monitoring Committee) odporučil ukončiť toto skúšanie v čase druhej predbežnej analýzy, keďže sa dosiahol primárny koncový ukazovateľ. Celkovo bolo randomizovaných 416 pacientov v pomere 2:1 na podávanie Afinitoru (n = 277) alebo placeba (n = 139). Demograficky bolo klinické skúšanie dobre vyvážené (zlúčený medián veku [61 rokov; rozmedzie 27 – 85], 78 % mužov, 88 % belochov, počet podaní predchádzajúcej liečby VEGFR-TKI [1 – 74 %, 2 – 26 %]). Medián trvania liečby v zaslepenej štúdii bol 141 dní (rozmedzie 19-451 dní) u pacientov, ktorí dostávali everolimus, a 60 dní (rozmedzie 21 – 295 dní) u pacientov, ktorí dostávali placebo. Afinitor bol lepší než placebo z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa prežívania bez progresie, so štatisticky významným poklesom rizika progresie alebo úmrtia o 67% (pozri Tabuľku 7 a Obrázok 6). Tabuľka 7 RECORD-1 – výsledky prežívania bez progresie Populácia n Afinitor n = 277 Placebo n = 139 Pomer rizika (95% IS) Hodno-t a p Medián prežívania bezprogresie (mesiace) (95% IS) Primárna analýza Všetci (zaslepené 416 4,9 1,9 0,33 < 0,0001 nezávislé centrálne (4,0 – 5,5) (1,8 – 1,9) (0,25 – 0,43) a hodnotenie) Podporné analýzy/analýzy citlivosti Všetci (lokálne 416 5,5 1,9 0,32 < 0,0001 hodnotenie skúšajúcim (4,6 – 5,8) (1,8 – 2,2) (0,25 – 0,41) a lekárom) Prognostické skóre MSKCC (zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie) Priaznivé riziko 120 5,8 1,9 0,31 < 0,0001 (4,0 – 7,4) (1,9 – 2,8) (0,19 – 0,50) Stredné riziko 235 4,5 1,8 0,32 < 0,0001 (3,8 – 5,5) (1,8 – 1,9) (0,22 – 0,44) Vysoké riziko 61 3,6 1,8 0,44 0,007 (1,9 – 4,6) (1,8 – 3,6) (0,22 – 0,85) a Stratifikovaný log-rank test Obrázok 6 RECORD-1 – krivky prežívania bez progresie podľa Kaplana-Meiera (rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom) Sledované časy Everolimus (n/N = 155/277) Placebo (n/N = 111/139) Pravdepodobnosť (%) Pomer rizika = 0,33 95% IS [0,25, 0,43] Mediány podľa Kaplana-Meiera Everolimus: 4,90 mesiacov Placebo: 1,87 mesiacov Hodnota log-rank p = < 0,0001 Počet pacientov s pretrvávajúcim rizikom Čas (mesiace) Afinitor Placebo Čas (mesiace) Podiel prežívania bez progresie po 6 mesiacoch bol 36 % pri liečbe Afinitorom v porovnaní s 9 % pri placebe. Potvrdená objektívna odpoveď nádoru sa pozorovala u 5 pacientov (2 %), ktorí dostávali Afinitor, zatiaľ čo u pacientov dostávajúcich placebo sa nepozorovala žiadna. Preto výhoda prežívania bez progresie primárne platí pre populáciu so stabilizáciou ochorenia (zodpovedá 67 % v skupine liečby Afinitorom). Štatisticky významný rozdiel v celkovom prežívaní súvisiaci s liečbou sa nezaznamenal (pomer rizika 0,87; interval spoľahlivosti: 0,65 – 1,17; p = 0,177). Prechod na otvorenú liečbu Afinitorom po progresii ochorenia u pacientov zadelených do skupiny placeba znemožnil zistenie rozdielu v celkovom prežívaní súvisiacom s liečbou. Iné štúdie Stomatitída je najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou u pacientov liečených Afinitorom (pozri časti 4.4 a 4.8 ). Po uvedení lieku na trh sa v štúdii s jedným ramenom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka (N=92) ako topická liečba použil orálny roztok dexametazónu 0,5 mg/5 ml neobsahujúci alkohol na vyplachovanie ústnej dutiny (4-krát denne počas prvých 8 týždňov liečby), ktorý sa pacientkám podával na začiatku liečby Afinitorom (10 mg/deň) a exemestánom (25 mg/deň) na zníženie incidencie a závažnosti stomatitídy. Incidencia stomatitídy stupňa ≥2 po 8 týždňoch bola 2,4 % (n=2/85 vyhodnotiteľných pacientok), čo bolo menej ako historicky hlásené hodnoty. Incidencia stomatitídy stupňa 1 bola 18,8 % (n=16/85) a neboli hlásené prípady stomatitídy stupňa 3 alebo 4. Celkový profil bezpečnosti v tejto štúdii sa zhodoval s tým, ktorý sa stanovil pre everolimus pri liečbe onkologických chorôb a komplexu tuberóznej sklerózy (TSC), s výnimkou mierne zvýšeného výskytu orálnej kandidózy, ktorá sa zaznamenala u 2,2 % (n=2/92) pacientok. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Afinitorom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri neuroendokrinných nádoroch pankreatického pôvodu, hrudníkových neuroendokrinných nádoroch a karcinóme obličkových buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).