Afiveg 40 mg/ml, Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologiká/antineovaskularizačné liečivá ATC kód: S01LA05 Afiveg je biologicky podobný liek.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu. Aflibercept je rekombinantný fúzny proteín, ktorý obsahuje fragmenty extracelulárnych domén ľudských VEGF receptorov 1 a 2 naviazaných na Fc fragment ľudského IgG1. Aflibercept je tvorený rekombinantnou DNA technológiou v K1 bunkách ovárií čínskeho škrečka (CHO). Aflibercept pôsobí ako solubilný náhradný receptor, ktorý viaže VEGF-A a PlGF s vyššou afinitou ako ich prirodzené receptory, a tým môže inhibovať väzbovosť a aktiváciu týchto analogických VEGF receptorov. Mechanizmus účinku Vaskulárny endoteliálny rastový faktor-A (VEGF-A, Vascular Endothelial Growth Factor-A) a placentárny rastový faktor (PlGF, Placental Growth Factor) sú členmi rodiny angiogénnych faktorov VEGF, ktoré môžu pôsobiť ako silné mitogénne, chemotaktické faktory a faktory vaskulárnej permeability endotelových buniek. VEGF pôsobí prostredníctvom dvoch receptorov tyrozínkináz; VEGFR-1 a VEGFR-2 prítomných na povrchu endotelových buniek. PlGF sa viaže iba na VEGFR-1, ktorý je prítomný aj na povrchu leukocytov. Nadmerná aktivácia týchto receptorov sprostredkovaná VEGF-A môže mať za následok patologickú neovaskularizáciu a nadmernú vaskulárnu permeabilitu. PlGF môže spolupôsobiť s VEGF-A v týchto procesoch, a tiež je známe, že podporuje infiltráciu leukocytmi a vaskulárny zápal. Farmakodynamické účinky Vlhká forma VPDM Vlhká vekom podmienená degenerácia makuly sa prejavuje patologickou choroidálnou neovaskularizáciou (CNV). Presakovanie krvi a tekutiny z CNV môže spôsobiť zhrubnutie sietnice alebo opuch a/alebo krvácanie pod sietnicu/do sietnice, čo vedie k strate zrakovej ostrosti. U pacientov liečených afliberceptom (jednou injekciou mesačne tri po sebe nasledujúce mesiace, po ktorých sa pokračuje jednou injekciou každé 2 mesiace) sa krátko po začatí liečby znížila hrúbka strednej časti sietnice [CRT] a znížila sa priemerná veľkosť ložiska CNV, čo je v súlade s výsledkami pozorovanými po liečbe 0,5 mg ranibizumabom mesačne. V klinickom skúšaní VIEW1 bolo v 52. týždni priemerné zníženie CRT pri optickej koherentnej tomografii (OCT) (-130 mikrometrov v skupine aflibercept 2 mg každé dva mesiace a -129 mikrometrov v skupine ranibizumab 0,5 mg mesačne). V klinickom skúšaní VIEW2 tiež v 52. týždni bolo priemerné zníženie CRT pri OCT (-149 mikrometrov v skupine aflibercept 2 mg každé dva mesiace a -139 mikrometrov v skupine ranibizumab 0,5 mg mesačne). Redukcia veľkosti CNV a zníženie CRT sa vo všeobecnosti zachovali v druhom roku klinických skúšaní. Klinické skúšanie ALTAIR sa vykonalo u predtým neliečených japonských pacientov s VPDM, s podobnými výsledkami ako pri klinickom skúšaní VIEW, s úvodným podaním 3 injekcií afliberceptu 2 mg každý mesiac, nasledované jednou injekciou po 2 mesiacoch, po ktorej nasledovala liečba v režime „treat and extend“ s variabilnými liečebnými intervalmi (2-týždňové alebo 4-týždňové) až do maximálne 16-týždňového intervalu podľa vopred stanovených kritérií. V 52. týždni bolo priemerné zníženie CRT pri OCT -134,4 mikrometrov pre skupinu s 2-týždňovými intervalmi a -126,1 mikrometrov pre skupinu so 4-týždňovými intervalmi. Podiel pacientov bez tekutiny pri OCT bol v 52. týždni 68,3 % v skupine s dvojtýždňovými intervalmi a 69,1 % v skupine s 4-týždňovými intervalmi. V druhom roku klinického skúšania ALTAIR sa zníženie CRT vo všeobecnosti zachovalo v oboch liečebných ramenách. ARIES bolo klinické skúšanie navrhnuté na preskúmanie non-inferiority afliberceptu 2 mg v dávkovacom režime „treat and extend” (podávanie a predlžovanie intervalov medzi podaniami), ktorý sa začal okamžite po podaní 3 úvodných injekcií podávaných mesačne a jednej ďalšej injekcie po 2 mesiacoch v porovnaní s dávkovacím režimom „treat and extend” začatom po jednom roku liečby. U pacientov, ktorí najmenej jedenkrát počas trvania skúšania potrebovali častejšie dávkovanie ako každých 8 týždňov, zostala CRT vyššia, ale priemerné zníženie CRT od východiskovej hodnoty po hodnotu v 104. týždni bolo -160,4 mikrometrov, podobne ako u pacientov liečených každých 8 týždňov, alebo pri menej častých intervaloch. Edém makuly v dôsledku CRVO a BRVO Pri CRVO a BRVO dochádza k ischémii sietnice, čo je signálom pre uvoľňovanie VEGF, ktoré následne destabilizuje tesné spojenia a vyvoláva proliferáciu endotelových buniek. Zvýšená tvorba VEGF je spojená s narušením hematoretinálnej bariéry, zvýšením cievnej priepustnosti, edémom sietnice a komplikáciami spojenými s neovaskularizáciou. U pacientov liečených šiestimi po sebe nasledujúcimi injekciami afliberceptu 2 mg v mesačnom intervale bola pozorovaná konzistentná, rýchla a robustná morfologická odpoveď (merané ako zlepšenie priemernej hodnoty CRT). V 24. týždni bolo zníženie CRT štatisticky významne väčšie v porovnaní s kontrolou vo všetkých troch skúšaniach (COPERNICUS s CRVO: -457 vs. -145 mikrometrov; GALILEO s CRVO: -449 vs. -169 mikrometrov, VIBRANT s BRVO: -280 vs. -128 mikrometrov). Zníženie hodnoty v porovnaní s východiskovými hodnotami CRT sa zachovalo do konca každého skúšania, COPERNICUS v 100. týždni skúšania, GALILEO v 76. týždni skúšania a VIBRANT v 52. týždni skúšania. Diabetický edém makuly Diabetický edém makuly je dôsledok diabetickej retinopatie a je charakterizovaný zvýšenou vazopermeabilitou a poškodením sietnicových kapilár, čo môže spôsobiť stratu zrakovej ostrosti. U pacientov liečených afliberceptom, z ktorých väčšina mala diagnostikovaný diabetes typu II, sa skoro po začatí liečby pozorovala rýchla a výrazná morfologická odpoveď (CRT, DRSS skóre). V klinických skúšaniach VIVID DME a VISTA DME boli v 52. týždni skúšaní pozorované štatisticky významne väčšie priemerné zníženia hodnôt CRT v porovnaní s východiskovými hodnotami v skupine s afliberceptom ako v kontrolnej skupine s laserom, -192,4 mikrometrov (VIVID DME ) a -183,1 mikrometrov (VISTA DME ) v skupine s afliberceptom 2Q8 a -66,2 mikrometrov (VIVID DME ) a -73,3 mikrometrov (VISTA DME ) v kontrolnej skupine. V 100. týždni sa tieto zníženia hodnôt udržiavali na úrovni -195,8 mikrometrov (VIVID DME ) a -191,1 mikrometrov (VISTA DME ) v skupine s afliberceptom 2Q8 a -85,7 mikrometrov (VIVID DME ) a -83,9 mikrometrov (VISTA DME ) v kontrolnej skupine. V klinických skúšaniach VIVID DME a VISTA DME sa vyhodnocovalo vopred určeným spôsobom zlepšenie DRSS o ≥2 kroky. DRSS skóre bolo možné vyhodnotiť u 73,7 % pacientov v klinickom skúšaní VIVID DME a u 98,3 % pacientov v klinickom skúšaní VISTA DME . V 52. týždni došlo u 27,7 % a 29,1 % pacientov v skupinách s afliberceptom 2Q8 a u 7,5 % a 14,3 % pacientov v kontrolných skupinách k zlepšeniu DRSS o ≥2 kroky. V 100. týždni dosahovali príslušné percentuálne podiely 32,6 % a 37,1 % v skupinách s afliberceptom 2Q8 a 8,2 % a 15,6 % v kontrolných skupinách. Klinické skúšanie VIOLET porovnávalo tri rôzne dávkovacie režimy aflibercept 2 mg na liečbu DEM po najmenej jednom roku liečby v pevne stanovených intervaloch, kedy sa liečba začala 5 po sebe nasledujúcimi mesačnými dávkami, po ktorých nasledovalo dávkovanie každé 2 mesiace. V 52. a 100. týždni skúšania, t. j. v druhom a treťom roku liečby, boli priemerné zmeny v CRT klinicky podobné pri režimoch treat and extend (2T&E), pro re nata (2PRN) a fixnom 2Q8, v uvedenom poradí, -2,1, 2,2 a -18,8 mikrometrov v 52. týždni a 2,3, -13,9 a -15,5 mikrometrov v 100. týždni. Choroidálna neovaskularizácia pri myopii Choroidálna neovaskularizácia pri myopii (myopická CNV) je častou príčinou straty zraku u dospelých s patologickou krátkozrakosťou. Rozvíja sa ako mechanizmus hojenia rany spôsobenej prasknutím Bruchovej membrány a predstavuje udalosť, ktorá najviac ohrozuje zrak pri patologickej krátkozrakosti. U pacientov liečených afliberceptom v klinickom skúšaní MYRROR (jedna injekcia na začiatku liečby, s ďalšími injekciami podanými v prípade pretrvávania alebo rekurencie ochorenia), sa skoro po začatí liečby znížila CRT v prospech afliberceptu v 24. týždni (-79 mikrometrov pre liečebnú skupinu s afliberceptom 2 mg a -4 mikrometre pre kontrolnú skupinu), ktoré pretrvávali aj počas 48. týždňa Navyše sa znížila priemerná veľkosť CNV lézie. Klinická účinnosť a bezpečnosť Vlhká forma VPDM Bezpečnosť a účinnosť afliberceptu sa hodnotili v dvoch randomizovaných, multicentrických, dvojito maskovaných, aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov s vlhkou vekom podmienenou degeneráciou makuly (VIEW1 a VIEW2), kde sa u celkovo 2 412 liečených pacientov (1 817 s afliberceptom) hodnotila účinnosť. Pacienti boli vo vekovom rozmedzí od 49 do 99 rokov s priemerným vekom 76 rokov. V týchto klinických skúšaniach približne 89 % pacientov (1 616/1 817) randomizovaných na liečbu afliberceptom bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 63 % (1 139/1 817) bolo vo veku 75 rokov alebo starších. V každom klinickom skúšaní boli pacienti náhodne pridelení v pomere 1:1:1:1 do 1 zo 4 dávkovacích schém: 2 mg afliberceptu sa podávali každých 8 týždňov po 3 úvodných mesačných dávkach (aflibercept 2Q8); 2 mg afliberceptu sa podávali každé 4 týždne (aflibercept 2Q4); 0,5 mg afliberceptu sa podávalo každé 4 týždne (aflibercept 0.5Q4); a 0,5 mg ranibizumabu sa podávalo každé 4 týždne (ranibizumab 0.5Q4). V druhom roku klinických skúšaní dostávali pacienti dávku podľa úvodnej randomizácie, no v modifikovanej dávkovacej schéme podľa vyhodnotenia zrakových a anatomických výsledkov, s protokolom definovaným maximálnym dávkovacím intervalom 12 týždňov. V obidvoch klinických skúšaniach bol primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti podiel pacientov liečených podľa protokolu, u ktorých zostal zachovaný vízus, t.j. strata menej ako 15 písmen zrakovej ostrosti v 52. týždni oproti východiskovému stavu. V klinickom skúšaní VIEW1 v 52. týždni malo 95,1 % pacientov v skupine aflibercept 2Q8 zachovaný vízus, v porovnaní s 94,4 % pacientmi v skupine ranibizumab 0.5Q4. V klinickom skúšaní VIEW2 v 52. týždni malo 95,6 % pacientov v skupine aflibercept 2Q8 zachovaný vízus, v porovnaní s 94,4 % pacientmi v skupine ranibizumab 0.5Q4. V obidvoch skúšaniach aflibercept preukázal, že je non-inferiórna a klinicky ekvivalentná so skupinou ranibizumab 0.5Q4. Detailné výsledky zo súhrnnej analýzy oboch klinických skúšaní sú uvedené nižšie v tabuľke 2 a na obrázku 1. Tabuľka 2: Výsledky účinnosti v 52. týždni (primárna analýza) a 96. týždni; súhrnné údaje z klinických skúšaní VIEW1 a VIEW2 B) Výsledok účinnosti Aflibercept 2Q8 E) (2 mg afliberceptu každých8 týždňov po 3 úvodných mesačných dávkach)(n=607) Ranibizumab 0.5Q4 (ranibizumab 0,5 mg každé 4 týždne)(n=595) 52. týždeň 96. týždeň 52. týždeň 96. týždeň Priemerný počet injekcií 7,6 11,2 12,3 16,5 Priemerný počet injekcií od52. do 96. týždňa 4,2 4,7 Podiel pacientov so stratou<15 písmen oproti východiskovému stavu (PPS A ) 95,33 % B) 92,42 % 94,42 % B) 91,60 % Rozdiel C) 0,9 % 0,8 % (95 % IS) D) (-1,7, 3,5) F) (-2,3, 3,8) F) Priemerná zmena BCVA oproti východiskovému stavuskóre písmen podľa meraní ETDRS A) 8,40 7,62 8,74 7,89 Rozdiel v LS A) priemerná zmena (ETDRS písmená) C) (95 % IS) D) -0,32(-1,87, 1,23) -0,25(-1,98, 1,49) Podiel pacientov, ktorí získali≥15 písmen oproti východiskovému stavu 30,97 % 33,44 % 32,44 % 31,60 % Rozdiel C) -1,5 % 1,8 % (95 % IS) D) (-6,8, 3,8) (-3,5, 7,1) A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Najlepšie korigovaná zraková ostrosť) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopaty Study (Klinické skúšanie včasnej liečby diabetickej retinopatie) LS: Least square means derived from ANCOVA (Priemery najmenších štvorcov vypočítané na základe modelu ANCOVA) PPS: Per Protocol Set (Skupina podľa protokolu) B) Celkový analyzovaný súbor (Full Analysis Set, FAS), výsledky z posledného dokumentovaného vyšetrenia (Last Observation Carried Forward, LOCF) pre všetky analýzy okrem podielu pacientov so zachovanou zrakovou ostrosťou v 52. týždni, čo je PPS C) Rozdiel je hodnota skupiny s afliberceptom mínus hodnota skupiny s ranibizumabom. Pozitívna hodnota zvýhodňuje aflibercept. D) Interval spoľahlivosti (IS) vypočítaný pomocou normálneho rozdelenia E) Po začatí liečby tromi mesačnými dávkami F) Interval spoľahlivosti ležiaci úplne nad -10 %,ktorý poukazuje na non-inferioritu afliberceptu voči ranibizumabu Obrázok 1. Priemerná zmena zrakovej ostrosti oproti východiskovému stavu do 96. týždňa pre súhrnné údaje z klinických skúšaní View1 a View2 Súhrnná analýza údajov z VIEW1 a VIEW2 s afliberceptom preukázala klinicky významné zmeny oproti východiskovému stavu vo vopred špecifikovanom sekundárnom ukazovateli účinnosti stanovenom National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) bez klinicky významných rozdielov oproti ranibizumabu. Intenzita týchto zmien bola podobná tým, ktoré boli publikované v klinických skúšaniach a zodpovedali získaniu 15 písmen najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (Best Corrected Visual Acuity, BCVA). V druhom roku skúšaní bola účinnosť vo všeobecnosti zachovaná až do posledného hodnotenia v 96. týždni. U 2-4 % pacientov bolo potrebné podať všetky injekcie s intervalom jeden mesiac a u tretiny pacientov bolo potrebné podať najmenej jednu injekciu s intervalom jeden mesiac. Zníženia priemernej plochy CNV boli preukázané vo všetkých dávkovacích skupinách v obidvoch klinických skúšaniach. Výsledky účinnosti vo všetkých hodnotených podskupinách (napr. vek, pohlavie, rasa, východisková zraková ostrosť, typ lézie, veľkosť lézie) v každom klinickom skúšaní a v súhrnnej analýze a boli zhodné s výsledkami v celkovej populácii. ALTAIR bolo 96-týždňové multicentrické, randomizované, otvorené klinické skúšanie u 247 japonských pacientov s predtým neliečenou VPDM, ktoré bolo dizajnované na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti afliberceptu v dávkovacom režime „treat and extend“ s dvomi rozdielnymi úpravami liečebných intervalov (2-týždňovým a 4-týždňovým). Všetkým pacientom sa raz mesačne podával aflibercept 2 mg počas 3 mesiacov, po čom nasledovala jedna injekcia po 2-mesačnom intervale. V 16. týždni boli pacienti randomizovaní 1: 1 do dvoch liečebných skupín: 1) aflibercept „treat and extend“ s úpravami intervalov o 2 týždne a 2) aflibercept „treat and extend“ s úpravami intervalov o 4 týždne. Predĺženie alebo skrátenie intervalu liečby sa rozhodlo na základe zrakových a/alebo anatomických kritérií definovaných protokolom, s maximálnym intervalom liečby 16 týždňov pre obe skupiny. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola priemerná zmena BCVA od východiskovej hodnoty k 52. týždňu. Sekundárnym ukazovateľom účinnosti bol podiel pacientov, ktorí nestratili ≥15 písmen a podiel pacientov, ktorí získali najmenej 15 písmen BCVA od východiskovej hodnoty do 52. týždňa. V 52. týždni pacienti v skupine „treat and extend“ s úpravami intervalov o 2 týždne získali v priemere 9,0 písmen oproti východiskovému stavu v porovnaní s 8,4 písmenami u pacientov v skupine s úpravami intervalov o 4 týždne [LS priemerný rozdiel písmen (95 % CI): -0,4 (-3,8,3,0), ANCOVA]. Podiel pacientov, ktorí nestratili ≥15 písmen bol v oboch liečebných skupinách podobný (96,7 % v skupine s 2 týždňovou a 95,9 % v skupine so 4-týždňovou úpravou). Podiel pacientov, ktorí v 52. týždni získali ≥15 písmen, bol v 2-týždňovej skupine 32,5 % a 30,9 % v skupine so 4-týždňovou úpravou. Podiel pacientov, ktorí mali interval liečby predĺžený na 12 týždňov alebo viac, bol v skupine s 2-týždňovou úpravou 42,3 % a 49,6% v 4-týždňovej skupine. Okrem toho sa u 40,7 % pacientov v skupine so 4-týždňovou úpravou predĺžil interval liečby na 16 týždňov. Pri poslednej návšteve až do 52. týždňa malo 56,8 % pacientov v skupine s 2-týždňovou úpravou a 57,8 % pacientov v skupine so 4-týždňovou úpravou naplánovanú svoju ďalšiu injekciu v intervale 12 týždňov alebo viac. V druhom roku klinického skúšania sa účinnosť vo všeobecnosti zachovala až do, a vrátane, posledného hodnotenia v 96. týždni a to s priemerným ziskom 7,6 písmen oproti východiskovému stavu v skupine s úpravami intervalov o 2 týždne a 6,1 písmen u pacientov v skupine s úpravami intervalov o 4 týždne. Podiel pacientov, u ktorých bol interval liečby predĺžený na 12 týždňov a dlhšie, bol 56,9 % v skupine s úpravami intervalov o 2 týždne a 60,2 % v skupine s úpravami intervalov o 4 týždne. Pri poslednej návšteve pred 96. týždňom malo 64,9 % pacientov v skupine s úpravami intervalov o 2 týždne a 61,2 % pacientov v skupine s úpravami intervalov o 4 týždne naplánovanú ďalšiu injekciu v intervale 12 týždňov alebo viac. Počas druhého roku liečby dostali pacienti v skupine s úpravami intervalov o 2 týždne v priemere 3,6 injekcií a pacienti v skupine s úpravami intervalov o 4 týždne priemerne 3,7 injekcií. Počas 2 ročnej liečby dostali pacienti priemerne 10,4 injekcií. Očné a systémové bezpečnostné profily boli podobné tým, ktoré boli pozorované v pilotných skúšaniach VIEW1 a VIEW2. ARIES bolo 104-týždňové, multicentrické, randomizované, otvorené, aktívne kontrolované klinické skúšanie u 269 pacientov s vlhkou formou VPDM bez predchádzajúcej liečby, zamerané na hodnotenie non-inferiority z hľadiska účinnosti aj bezpečnosti liečby pri dávkovacom režime „treat and extend“ (podávanie a predlžovanie intervalov medzi podaniami), ktorý začal po 3 po sebe podaných mesačných dávkach nasledovaných predĺžením na 2-mesačný liečebný intervalv porovnaní s režimom „treat and extend“ začatom po prvom roku liečby. Klinické skúšanie ARIES taktiež skúmalo percento pacientov, ktorí na základe rozhodnutia skúšajúceho potrebovali častejšiu liečbu ako každých 8 týždňov. 62 z 269 pacientov dostalo najmenej raz v priebehu skúšania častejšie dávkovanie. Títo pacienti zostali v skúšaní a boli liečení podľa najlepšieho klinického posúdenia skúšajúceho, nedostávali však dávku častejšie ako každé 4 týždne a ich liečebné intervaly sa potom opäť mohli predĺžiť. Priemerný liečebný interval po rozhodnutí o častejšej liečbe bol 6,1 týždňa. BCVA v 104. týždni bola nižšia u pacientov, ktorí vyžadovali intenzívnejšiu liečbu najmenej raz v priebehu štúdie v porovnaní s pacientmi, ktorí ju nevyžadovali a priemerná zmena BCVA na konci skúšania v porovnaní s východiskovou hodnotou bola +2,3 ± 15,6 písmen. U pacientov liečených častejšie si 85,5 % udržalo vízus, t.j. stratilo menej ako 15 písmen a 19,4 % získalo 15 a viac písmen. Bezpečnostný profil pacientov liečených častejšie ako každých 8 týždňov bol porovnateľný s bezpečnostnými údajmi v skúšaniachVIEW 1 a VIEW 2. Edém makuly v dôsledku CRVO Bezpečnosť a účinnosť afliberceptu sa hodnotili v dvoch randomizovaných, multicentrických, dvojito maskovaných, simulovanou injekciou kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov s edémom makuly v dôsledku CRVO (COPERNICUS a GALILEO), kde sa u celkovo 358 liečených pacientov (217 s afliberceptom) hodnotila účinnosť. Pacienti boli vo vekovom rozmedzí od 22 do 89 rokov s priemerným vekom 64 rokov. V CRVO klinických skúšaniach približne 52 % pacientov (112/2017) randomizovaných na liečbu afliberceptom bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 18 % (32/217) bolo vo veku 75 rokov alebo starších. V oboch klinických skúšaniach boli pacienti náhodne zaradení v pomere 3:2, buď do skupiny dostávajúcej 2 mg afliberceptu každé 4 týždne (2Q4), alebo do kontrolnej skupiny dostávajúcej simulované injekcie každé 4 týždne s celkovým počtom 6 injekcií. Po 6 injekciách po sebe, užívaných raz za mesiac, pacienti dostávali liečbu iba v prípade, ak splnili vopred stanovené kritériá pre opätovnú liečbu s výnimkou pacientov v kontrolnej skupine v klinickom skúšaní GALILEO, ktorým sa naďalej simulovalo podávanie injekcie (ponechanie v kontrolnej skupine) až do 52. týždňa. Od tohto časového bodu boli liečení všetci pacienti, ak splnili vopred stanovené kritériá. V obidvoch klinických skúšaniach bol primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti podiel pacientov, ktorým sa zlepšila BCVA o najmenej 15 písmen v 24. týždni v porovnaní s východiskovým stavom. Sekundárnym ukazovateľom účinnosť bola zmena zrakovej ostrosti v 24. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou. Rozdiel medzi liečebnými skupinami bol štatisticky významný v prospech afliberceptu v oboch klinických skúšaniach. Maximálne zlepšenie ostrosti zraku bolo dosiahnuté v 3. mesiaci s následnou stabilizáciou zrakovej ostrosti a CRT až do 6. mesiaca. Štatisticky významný rozdiel sa zachoval do 52. týždňa. Detailné výsledky z analýzy oboch klinických skúšaní sú uvedené nižšie v tabuľke 3 a na obrázku 2. Tabuľka 3: Výsledky účinnosti v 24. týždni, 52. týždni a 76./100. týždni (celkový analyzovaný súbor s LOCF C) ) v klinických skúšaniach COPERNICUS a GALILEO Výsledky účinnosti COPERNICUS GALILEO 24 týždňov 52 týždňov 100 týždňov 24 týždňov 52 týždňov 76 týždňov Aflibercept 2 mg Q4 (n=114) Kompa-rátor (n=73) Aflibercept 2 mg (n=114) Kompa-rátor E) (n=73) Aflibercept F) 2 mg (n=114) Kompa-rátor E,F) (n=73) Aflibercept 2 mg Q4 (n=103) Kompa-rátor (n=68) Aflibercept 2 mg (n=103) Kompa-rátor (n=68) Aflibercept G) 2 mg (n=103) Kompa-rátor G) (n=68) Podiel pacientov, ktorí získali≥15 písmen oproti východiskovému stavu 56 % 12 % 55 % 30 % 49,1 % 23,3 % 60 % 22 % 60 % 32 % 57,3 % 29,4 % Vážený rozdiel A,B) (95 % IS) 44,8 % 25,9 % 26,7 % 38,3 % 27,9 % 28,0 % (33,0, 56,6) (11,8, 40,1) (13,1, 40,3) (24,4, 52,1) (13,0, 42,7) (13,3, 42,6) Hodnota p p <0,0001 p=0,0006 p=0,0003 p <0,0001 p=0,0004 p=0,0004 Priemerná zmena v BCVA podľa meraní ETDRS C) skóre 17,3 -4,0 16,2 3,8 13,0 1,5 18,0 3,3 16,9 3,8 13,7 6,2 písmen oproti východiskovému stavu (SD) (12,8) (18,0) (17,4) (17,1) (17,7) (17,7) (12,2) (14,1) (14,8) (18,1) (17,8) (17,7) Rozdiel v priemernej hodnote 21,7 12,7 11,8 14,7 13,2 7,6 (7,7, 17,7) (6,7, 17,0) (10,8, 18,7) (8,2, 18,2) (2,1, 13,1) LSA,C,D) (17,4, 26,0) (95 % IS) Hodnota p p <0,0001 p <0,0001 p <0,0001 p <0,0001 p <0,0001 p=0,0070 A) Rozdiel je aflibercept 2 mg Q4 týždne mínus komparátor B) Rozdiel a interval spoľahlivosti (IS) sa vypočítavajú použitím Cochranovho-Mantelovho-Hénszelovho (CMH) testu upraveného pre danú oblasť (Amerika verzus zvyšok sveta v prípade klinického skúšania COPERNICUS a Európa verzus Ázia/Tichomorská oblasť v prípade klinického skúšania GALILEO) a východiskovou kategóriou BCVA (>20/200 a ≤20/200) C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (najlepšie korigovaná zraková ostrosť) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopaty Study (klinické skúšanie včasnej liečby diabetickej retinopatie) LOCF: Last Observation Carried Forward (posledné dokumentované vyšetrenie) SD: Standard deviation (smerodajná odchýlka) LS: Least square means derived from ANCOVA (Priemery najmenších štvorcov vypočítané na základe modelu ANCOVA) D) Rozdiel priemerných hodnôt zistených metódou najmenších štvorcov a interval spoľahlivosti (IS) na základe modelu ANCOVA s liečebnou skupinou, oblasťou (Amerika verzus zvyšok sveta v prípade klinického skúšania COPERNICUS a Európa verzus Ázia/Tichomorská oblasť v prípade klinického skúšania GALILEO) a východiskovou kategóriou BCVA (>20/200 a ≤20/200) ako faktormi E) V klinickom skúšaní COPERNICUS mohla kontrolná skupina pacientov dostávať aflibercept na báze podľa potreby každé 4 týždne počas 24. týždňa až 52. týždňa; pacienti chodili na prehliadky každé 4 týždne. F) V klinickom skúšaní COPERNICUS pacienti v kontrolnej skupine aj v skupine s afliberceptom 2 mg dostávali aflibercept 2 mg na báze podľa potreby každé 4 týždne počínajúc od 52. týždňa do 96. týždňa; pacienti chodili na povinné štvrťročné prehliadky, ale v prípade potreby ich mohli absolvovať aj každé 4 týždne. G) V klinickom skúšaní GALILEO dostávali pacienti v kontrolnej skupine aj v skupine s afliberceptom 2 mg aflibercept 2 mg na báze podľa potreby každých 8 týždňov počínajúc od 52. týždňa do 68. týždňa; pacienti chodili na povinné prehliadky každých 8 týždňov. Obrázok 2: Priemerná zmena zrakovej ostrosti z východiskového stavu do 76/100. týždňa podľa liečebných skupín pre klinické skúšania COPERNICUS a GALILEO (celkový analyzovaný súbor) V klinickom skúšaní GALILEO malo CRVO s perfúziou na začiatku skúšania 86,4 % (n=89) pacientov v skupine s afliberceptom a 79,4 % (n=54) pacientov v skupine so simulovanou injekciou. V 24. týždni to bolo 91,8 % (n=89) pacientov v skupine s afliberceptom a 85,5 % (n=47) pacientov v skupine so simulovanou injekciou. Tento pomer sa udržal do 76. týždňa, 84,3 % ( n=75) pacientov v skupine s afliberceptom a 84 % (n=42) pacientov v skupine so simulovanou injekciou. V klinickom skúšaní COPERNICUS malo CRVO s perfúziou na začiatku skúšania 67,5 % (n=77) pacientov v skupine s afliberceptom a 68,5 % (n=50) pacientov v skupine so simulovanou injekciou. V 24. týždni to bolo 87,4 % (n=90) pacientov v skupine s afliberceptom a 58,6 % (n=34) pacientov v skupine so simulovanou injekciou. Tento pomer sa udržal do 100. týždňa, 76,8 % ( n=76) pacientov v skupine s afliberceptom a 78 % (n=39) pacientov v skupine so simulovanou injekciou. Pacientom zo skupiny so simulovanou injekciou bolo umožnené dostávať aflibercept od 24. týždňa. Pozitívny účinok liečby afliberceptom na zrakové funkcie vo východiskových podskupinách pacientov s perfúziou a bez perfúzie bol podobný. Účinky liečby v ostatných hodnotených podskupinách (napr. vek, pohlavie, rasa, východisková zraková ostrosť, trvanie CRVO) boli v každom klinickom skúšaní vo všeobecnosti v súlade s výsledkami v celkovej populácii. V kombinovanej analýze údajov z klinických skúšaní GALILEO a COPERNICUS preukázal aflibercept klinicky významné zmeny vo vopred špecifikovaných sekundárnych ukazovateľoch účinnosti NEI VFQ-25 v porovnaní s východiskovým stavom. Intenzita týchto zmien bola podobná tým, ktoré boli publikované v klinických skúšaniach a zodpovedali získaniu 15 písmen s najlepšie korigovanou zrakovou ostrosťou (Best Corrected Visual Acuity, BCVA). Edém makuly v dôsledku BRVO Bezpečnosť a účinnosť afliberceptu sa hodnotili v randomizovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom, aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní u pacientov s edémom makuly v dôsledku BRVO (VIBRANT), ktoré zahŕňalo oklúziu hemicentrálnej sietnicovej žily. Hodnotila sa účinnosť u 181 liečených pacientov (91 s afliberceptom). Vekové rozpätie pacientov bolo od 42 do 94 rokov s priemerným vekom 65 rokov. V BRVO skúšaní malo približne 58 % (53/91) pacientov randomizovaných na liečbu afliberceptom 65 rokov alebo viac a približne 23 % (21/91) malo 75 rokov alebo viac.V tomto skúšaní boli pacienti náhodne randomizovaní v pomere 1:1, buď im bola podávaný aflibercept 2 mg každých 8 týždňov po 6 úvodných injekciách v mesačnom intervale alebo podstúpili na začiatku liečby laserovú fotokoaguláciu (kontrolná skupina liečená laserom). Pacienti zo skupiny liečenej laserom mohli, v prípade potreby, podstúpiť od 12. týždňa ďalšiu laserovú fotokoaguláciu (nazývanú´záchranná laserová liečba´) s minimálnym intervalom 12 týždňov. Na základe vopred špecifikovaných kritérií sa mohla od 24. týždňa podávať pacientom zo skupiny liečenej laserom záchranná liečba afliberceptom 2 mg, ktorá sa podávala 3 mesiace každé 4 týždne a následne každých 8 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v klinickom skúšaní VIBRANT bol podiel pacientov, ktorým sa zlepšila BCVA o minimálne 15 písmen v 24. týždni v porovnaní s východiskovým stavom. Skupina s afliberceptom preukázala superioritu v porovnaní so skupinou liečenou laserom. Sekundárnym ukazovateľom účinnosti v klinickom skúšaní VIBRANT bola zmena zrakovej ostrosti v 24. týždni v porovnaní s východiskovým stavom, ktorá bola štatisticky významná v prospech afliberceptu. Zlepšenie vízu bolo rýchle a maximálne zlepšenie bolo dosiahnuté v 3. mesiaci so zachovaním účinku do 12. mesiaca. Od začiatku 24. týždňa bola 67 pacientom zo skupiny liečenej laserom podávaná záchranná liečba afliberceptom (skupina aktívny komparátor (laser)/aflibercept 2 mg), čo viedlo k zlepšeniu zrakovej ostrosti o 5 písmen od 24. do 52. týždňa. Detailné výsledky z analýzy klinického skúšania VIBRANT sú uvedené nižšie v tabuľke 4 a na obrázku 3. Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v 24. týždni a 52. týždni (celkový analyzovaný súbor s LOCF) v klinickom skúšaní VIBRANT Výsledky účinnosti VIBRANT 24 týždňov 52 týždňov Aflibercept 2 mgQ4 (n=91) Aktívny komparátor (laser) (n=90) Aflibercept 2 mg Q8 (n=91) D) Aktívny komparátor (laser)/Aflibercept 2 mg E) (n=90) Podiel pacientov, ktorí získali≥15 písmen oproti východiskovému stavu (%) 52,7 % 26,7 % 57,1 % 41,1 % Vážený rozdiel A,B) (%) (95 % IS) 26.6 % 16,2 % Hodnota p (13,0; 40,1) (2,0; 30,5) P=0,0003 p=0,0296 Priemerná zmena v BCVApodľa meraní ETDRS skóre písmen oproti východiskovému 17,0(11,9) 6,9(12,9) 17,1(13,1) 12,2(11,9) stavu (SD) Rozdiel v priemernej hodnote LSA,C) 10,5 5,2 (95 % IS) (7,1; 14,0) (1,7; 8,7) p p <0,0001 <0,0035 F) Hodnota p A) Rozdiel je aflibercept 2 mg Q4 týždne mínus komparátor (laser) B) Rozdiel a 95 % interval spoľahlivosti (IS) sa vypočítavajú použitím Mantelovho-Hénszelovho testu upraveného pre danú oblasť (Severná Amerika verzus Japonsko) a východiskovou kategóriou BCVA (>20/200 a ≤20/200) C) Rozdiel priemerných hodnôt a interval spoľahlivosti (95 % IS) na základe modelu ANCOVA s liečebnou skupinou, východiskovou kategóriou BCVA (>20/200 a ≤20/200) a oblasťou (Amerika verzus Japonsko) ako fixnými vplyvmi a východiskovým BCVA ako kofaktorom D) Od 24. týždňa liečby v skupine s afliberceptom bol všetkým subjektom predĺžený interval zo 4 týždňov na 8 týždňov až do 48. týždňa. E) Od 24 týždňa mohla skupina pacientov liečených laserom začať dostávať aflibercept, ak splnili aspoň jedno vopred dané kritérium spôsobilosti. Celkovo 67 subjektov z tejto skupiny dostávali záchrannú liečbu afliberceptom. Fixný režim pre záchrannú liečbu afliberceptom bol 3-krát aflibercept 2 mg každé 4 týždne a následne injekcie každých 8 týždňov. F) Nominálna hodnota p Obrázok 3: Priemerná zmena BCVA v 52. týždni oproti východiskovému stavu, merané pomocou skóre ETDRS písmen v klinickom skúšaní VIBRANT Na začiatku liečby bol podiel pacientov s perfúziou na aflibercepte 60 % a v skupine s laserom 68 %. V 24. týždni bol tento podiel 80 % a 67 %. V skupine s afliberceptom sa podiel pacientov s perfúziou udržiaval až do 52. týždňa. V skupine s laserom, kde mohli pacienti od 24. týždňa začať dostávať záchrannú liečbu afliberceptom, sa do 52. týždňa zvýšil podiel pacientov s perfúziou na 78 %. Diabetický edém makuly Bezpečnosť a účinnosť afliberceptu sa hodnotili v dvoch randomizovaných, multicentrických, dvojito zaslepených, aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov s DEM (VIVID DME a VISTA DME ). Z celkovo 862 pacientov bolo 576 pacientov liečených a bola u nich hodnotená účinnosť afliberceptu. Vekové rozpätie pacientov bolo od 23 do 87 rokov s priemerným vekom 63 rokov. V skúšaniach DEM približne 47 % pacientov (268/576) randomizovaných na liečbu afliberceptom bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 9 % (52/576) bolo vo veku 75 rokov alebo starších. Väčšina pacientov v oboch klinických skúšaniach mala diabetes typu II. V obidvoch skúšaniach boli pacienti náhodne pridelení v pomere 1:1:1 do 1 z 3 dávkovacích schém: 2 mg afliberceptu podávané každých 8 týždňov po 5 úvodných mesačných injekčných podaniach (aflibercept 2Q8), 2 mg afliberceptu podávané každé 4 týždne (aflibercept 2Q4) a makulárna laserová fotokoagulácia (aktívny komparátor). Od 24. týždňa pacienti spĺňajúci vopred stanovenú hranicu straty zraku mohli dostať ďalšiu liečbu: pacienti v skupine s afliberceptom mohli podstúpiť laserovú liečbu a pacienti v kontrolnej skupine mohli dostávať aflibercept. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v oboch klinických skúšaniach bola priemerná zmena BCVA v 52. týždni oproti východiskovému stavu a skupina aflibercept 2Q8 aj aflibercept 2Q4 preukázala štatistickú superioritu v porovnaní s kontrolnou skupinou. Tento prínos sa zachoval do 100. týždňa. Podrobné výsledky z analýzy klinických skúšaní VIVIDDME a VISTADME sú uvedené v tabuľke 5 a na obrázku 4 nižšie. Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v 52. týždni a 100. týždni (celkový analyzovaný súbor s LOCF) v klinických skúšaniach VIVID DME a VISTA DME Výsledky účinnosti VIVID DME VISTA DME 52 týždňov 100 týždňov 52 týždňov 100 týždňov Aflibercept 2 mg Q8 A (n=135) Afliberce pt 2 mg Q4(n=136) Aktívny komparátor (laser)(n=132) Aflibercept 2 mg Q8 A (N=135) Aflibercept 2 mg Q4 (N=136) Aktívny komparátor(laser) (N=132) Aflibercept 2 mg Q8 A (n=151) Afliberce pt 2 mg Q4(n=154) Aktívny komparátor (laser)(n=154) Aflibercept 2 mg Q8 A(N=151) Aflibercept 2 mg Q4 (N=154) Aktívny komparátor(laser) (N=154) Priemerná zmena BCVA, merané podľa skóre ETDR E písmen oprotivýchodiskovému stavu 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9 Rozdiel v priemernej 9,1 9,3 8,2 10,7 10,45 12,19 10,1 10,6 hodnote LS B,C,E (97,5 % IS) (6,4; 11,8) (6,5; 12,0) (5,2; 11,3) (7,6; 13,8) (7,7; 13,2) (9,4; 15,0) (7,0; 13,3) (7,1; 14,2) Podiel pacientov, ktorí získali≥15 písmen oprotivýchodiskovému stavu 33 % 32 % 9 % 31,1 % 38,2 % 12,1 % 31 % 42 % 8 % 33,1 % 38,3 % 13,0 % Upravený rozdiel D,C,E (97,5 % IS) 24 %(13,5; 34,9) 23 %(12,6; 33,9) 19,0 %(8,0; 29,9) 26,1 %(14,8; 37,5) 23 %(13,5; 33,1) 34 %(24,1; 44,4) 20,1 %(9,6; 30,6) 25,8 %(15,1; 36,6) A Po začatí liečby piatimi mesačnými injekciami B Priemerná hodnota zistená metódou najmenších štvorcov a interval spoľahlivosti (IS) na základe modelu ANCOVA s meraním východiskovej BCVA ako kovariančnou premennou a faktorom liečebnej skupiny. Okrem toho sa zahrnula oblasť (Európa/Austrália verzus Japonsko) ako faktor pre klinické skúšanie VIVIDDME a IM a/alebo CVA v anamnéze ako faktor pre klinické skúšanie VISTADME. C Rozdiel sa vypočíta ako skupina s afliberceptom mínus skupina s aktívnym komparátorom (laser) D Rozdiel s intervalom spoľahlivosti (IS) a štatistickým testom sa vypočíta pomocou Mantelovej-Haenszelovej váženej schémy upravenej podľa oblasti (Európa/Austrália verzus Japonsko) v prípade klinického skúšania VIVIDDME a podľa IM alebo CVA v anamnéze v prípade klinického skúšania VISTADME E BCVA: Best Corrected Visual Acuity (najlepšie korigovaná zraková ostrosť) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopaty Study (klinické skúšanie včasnej liečby diabetickej retinopatie) LOCF: Last Observation Carried Forward (posledné dokumentované vyšetrenie) LS: Least square means derived from ANCOVA (priemerné hodnoty vypočítané metódou najmenších štvorcov na základe modelu ANCOVA) IS: Interval spoľahlivosti Týždne Obrázok 4: Priemerná zmena BCVA podľa merania skóre ETDRS písmen od východiskového stavu do 100. týždňa v klinických skúšaniach VIVID DME a VISTA DME Účinky liečby vo vyhodnotiteľných podskupinách (napríklad vek, pohlavie, rasa, východisková HbA1c, východisková zraková ostrosť, predchádzajúca liečba anti-VEGF) v každom klinickom skúšaní a v kombinovanej analýze boli vo všeobecnosti v súlade s výsledkami v celkových populáciách. V klinických skúšaniach VIVID DME a VISTA DME dostávalo predchádzajúcu liečbu anti-VEGF 36 (9 %) resp. 197 (43 %) pacientov, v uvedenom poradí, s najmenej 3-mesačným obdobím bez liečby. Účinky liečby v podskupine pacientov, ktorí boli liečení nejakým inhibítorom VEGF, boli podobné účinkom liečby pozorovaným u pacientov, ktorí sa neliečili žiadnym inhibítorom VEGF. Pacienti s bilaterálnym ochorením boli spôsobilí absolvovať anti-VEGF liečbu druhého oka, ak to lekár vyhodnotil ako potrebné. V klinickom skúšaní VISTA DME dostávalo 217 (70,7 %) pacientov liečených afliberceptom bilaterálne injekcie afliberceptu do 100. týždňa a v klinickom skúšaní VIVID DME dostávalo 97 (35,8 %) pacientov liečených afliberceptom nejakú inú anti-VEGF liečbu druhého oka. Pri nezávislom komparatívnom skúšaní (DRCR.net protokol T) sa použil flexibilný dávkovací režim, kde sa liečba opakovala pri dosiahnutí stanovených kritérií vyšetrení OCT a zrakovej ostrosti. V skupine liečenej afliberceptom (n=224) viedol v 52. týždni tento liečebný režim k podaniu v priemere 9,2 injekcií, čo je podobné počtu dávok v skupine aflibercept 2Q8 v VIVID DME a VISTA DME , zatiaľ čo celková účinnosť v skupine liečenej afliberceptom v Protokole T bola porovnateľná so skupinou aflibercept 2Q8 vo VIVID DME a VISTA DME . Pri priemernom zisku 13,3 písmen sa v Protokole T u 42 % pacientov pozoroval zisk viac ako 15 písmen v porovnaní s východiskovým stavom. Výsledky bezpečnosti preukázali, že celkový výskyt očných a neokulárnych nežiaducich udalostí (vrátane ATEs) bol porovnateľný vo všetkých liečebných skupinách v každom zo skúšaní a medzi skúšaniami. V 100-týždňovom multicentrickom, randomizovanom, otvorenom, aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní VIOLET sa u pacientov s DEM porovnávali tri rôzne dávkovacie režimy afliberceptu 2 mg na liečbu DEM po najmenej jednom roku liečby s fixnými intervalmi, kde sa liečba začala 5 po sebe nasledujúcimi mesačnými dávkami, po ktorých nasledovali dávky každé 2 mesiace. V klinickom skúšaní sa hodnotila noninferiorita afliberceptu 2 mg v dávkach podľa režimu treat and extend (podávanie a predlžovanie intervalov, (2T&E, kde sa intervaly medzi injekciami udržiavali minimálne na 8 týždňoch a postupne sa predlžovali na základe klinických a anatomických výsledkov)) a afliberceptu 2 mg v dávkach podľa potreby (2PRN, kde boli pacienti sledovaní každé 4 týždne a podľa potreby im bola podaná injekcia na základe klinických a anatomických výsledkov), v porovnaní s 2 mg afliberceptom podávanou každých 8 týždňov (2Q8fix) v druhom a treťom roku liečby. Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti (zmena BCVA od východiskovej hodnoty do 52. týždňa) bol 0,5±6,7 písmen v skupine s 2T&E a 1,7±6,8 písmen v skupine s 2PRN v porovnaní s 0,4±6,7 písmenami v skupine s 2Q8fix, čím sa dosiahla štatistická noninferiorita (p<0,0001 pre obe porovnania; hranica noninferiority 4 písmená). Zmeny v BCVA od východiskovej hodnoty do 100. týždňa boli v súlade s výsledkami z 52. týždňa: -0,1±9,1 písmen v skupine 2T&E a 1,8±9,0 písmen v skupine 2PRN v porovnaní s 0,1±7,2 písmenami v skupine 2Q8fix. Priemerný počet injekcií za 100 týždňov bol 12,3 pre 2Q8fix, 10,0 pre 2T&E a 11,5 pre 2PRN. Očné a systémové bezpečnostné profily vo všetkých 3 liečených skupinách boli podobné tým, ktoré sa pozorovali v kľúčových klinických skúšaniach VIVID a VISTA. V skupine 2T&E boli predlžovania a skracovania injekčných intervalov podľa uváženia skúšajúceho; v skúšaní sa odporúčali predlžovania intervalov o 2 týždne. Choroidálna neovaskularizácia pri myopii Bezpečnosť a účinnosť afliberceptu sa hodnotili v randomizovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom, simulovanou injekciou kontrolovanom klinickom skúšaní u predtým neliečených pacientov ázijského pôvodu s myopickou CNV. Celkovo sa liečilo a bolo vhodných na vyhodnotenie účinnosti 121 pacientov (90 s afliberceptom). Vekové rozpätie pacientov bolo od 27 do 83 rokov s priemerným vekom 58 rokov. V skúšaniach myopickej CNV približne 36 % pacientov (33/91) randomizovaných na liečbu afliberceptom bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 10 % (9/91) bolo vo veku 75 rokov alebo starších. Pacienti boli randomizovaní v pomere 3:1 buď na intravitreálne podanie 2 mg afliberceptu alebo na podanie simulovanej injekcie, podanej jedenkrát na začiatku klinického skúšania, s ďalšími injekciami podávanými mesačne v prípade pretrvávania alebo rekurencie ochorenia do 24. týždňa, kedy sa vyhodnocoval primárny ukazovateľ. V 24. týždni bolo pacientom, ktorí boli najprv randomizovaní do skupiny so simulovanou injekciou, umožnené dostať prvú dávku afliberceptu. Potom pacienti z oboch skupín mohli dostať ďalšie injekcie v prípade pretrvávania alebo rekurencie ochorenia. Rozdiel medzi liečebnými skupinami bol štatisticky významný v prospech afliberceptu pre primárny cieľový ukazovateľ(zmena v BCVA) a potvrdzujúci sekundárny ukazovateľ účinnosti (pomer pacientov, ktorí získali najmenej 15 písmen v BCVA) v 24. týždni v porovnaní s východiskovým stavom. Rozdiely pre oba ukazovatele sa zachovali do 48. týždňa. Detailné výsledky z analýzy klinického skúšania MYRROR sú uvedené nižšie v tabuľke 6 a na obrázku 5. Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v 24. týždni (primárna analýza) a v 48. týždni v klinickom skúšaní MYRROR (celkový analyzovaný súbor s LOCF A) ) Výsledky účinnosti MYRROR 24 týždňov 48 týždňov Aflibercept 2mg B) (n=90) Simulovaná injekcia (n=31) Aflibercept 2mg C) (n=90) Simulovaná injekcia /Aflibercept 2mg D) (n=31) Priemerná zmena v BCVA B) podľa meraníETDR skóre písmen oproti východiskovému 12,1(8,3) -2,0(9,7) 13,5(8,8) 3,9(14,3) stavu (SD) B) Rozdiel v priemernej hodnote LS C,D,E) 14,1 9,5 (95% IS) (10,8; 17,4) (5,4; 13,7) Podiel pacientov, ktorí získali ≥15 písmenoproti východiskovému stavu 38,9 % 9,7% 50,0% 29,0 % Vážený rozdiel D,F) 29,2 % 21,0 % (95% IS) (14,4; 44,0) (1,9; 40,1) G) LOCF: Last Observation Carried Forward (posledné dokumentované vyšetrenie) H) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (najlepšie korigovaná zraková ostrosť) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (klinické skúšanie včasnej liečby diabetickej retinopatie) SD: Standard Deviation (smerodajná odchýlka) I) LS znamená: metóda najmenších štvorcov na základe modelu ANCOVA J) IS: Interval spoľahlivosti K) Rozdiel priemerných hodnôt zistených metódou najmenších štvorcov a 95 % IS na základe modelu ANCOVA s liečebnou skupinou a krajinou (označenia krajiny) ako fixnými vplyvmi a východiskovým BCVA ako kofaktorom. L) Rozdiel a 95 % IS sa vypočítajú použitím Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho (CMH) testu upraveného pre danú krajinu (označenia krajiny) Obrázok 5: Priemerná zmena zrakovej ostrosti od východiskovej hodnoty do 48. týždňa podľa liečebnej skupiny pre klinické skúšanie MYRROR (celkový analyzovaný súbor, LOCF)