Thyrogen 0,9 mg Prášok na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Hormóny predného laloku hypofýzy a analógy, ATC kód alfa tyreotropínu: H01AB01 Mechanizmus účinku Alfa-tyreotropín (rekombinantný ľudský tyreotropný hormón) je heterodimerický glykoproteín vyrábaný rekombinantnou DNA technológiou.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Je zložený z dvoch nekovalentne spojených podjednotiek. cDNA kódujúcich pre alfa podjednotku rezíduá 92 aminokyselín, ktoré obsahujú dve N-spojené miesta glykozylácie a pre beta podjednotku rezíduá 118 aminokyselín, ktoré obsahujú jedno N-spojené miesto glykozylácie. Má porovnateľné biochemické vlastnosti ako prirodzený ľudský tyreotropný hormón (TSH). Väzba alfa-tyreotropínu na receptory TSH na epiteliálnych bunkách štítnej žľazy stimuluje absorpciu a organifikáciu jódu a syntézu a uvoľňovanie tyreoglobulínu, trijódotyronínu (T3) a tyroxínu (T4). U pacientov s dobre diferencovaným karcinómom štítnej žľazy sa vykoná čiastočná alebo totálna tyreoidektómia. Na optimálnu diagnózu zvyškov štítnej žľazy, alebo karcinómu zobrazovacou metódou s použitím rádiojódu alebo vyšetrením hladiny tyreoglobulínu a/alebo uvoľňovanie na terapiu zvyškov štítnej žľazy pomocou rádiojódu je nutná vysoká hladina TSH, ktorá by stimulovala buď absorpciu rádiojódu alebo uvoľňovanie tyreoglobulínu. Štandardný prístup na získanie vysokých hladín TSH je vysadiť pacientom hormonálnu supresívnu terapiu štítnej žľazy (THST), ktorá obvykle spôsobuje u pacientov príznaky a prejavy hypotyreózy. Pri použití prípravku Thyrogen sa dosiahne stimulácia TSH potrebná pre absorpciu rádiojódu a uvoľňovanie tyreoglobulínu, zatiaľ čo pacient zostáva eutyroidný na THST, a tým sa zabráni morbidite spojenej s hypotyreózou. Klinická účinnosť a bezpečnosť Diagnostické použitie Účinnosť a bezpečnosť Thyrogenu pri použití so zobrazovacím vyšetrením pomocou rádiojódu spolu s vyšetrením hladiny tyreoglobulínu na diagnózu zvyškov štítnej žľazy a karcinómu bola preukázaná v dvoch štúdiách. V jednej štúdii boli hodnotené dva dávkovacie režimy: 0,9 mg intramuskulárne každých 24 hodín spolu v dvoch dávkach (0,9 mg x 2) a 0,9 mg intramuskulárne každých 72 hodín spolu v 3 dávkach (0,9 mg x 3). Oba dávkovacie režimy boli účinné a štatisticky sa nelíšili od vysadenia hormónov štítnej žľazy pri stimulácii absorpcie rádiojódu pre diagnostické zobrazovacie vyšetrenie. Oba dávkovacie režimy zlepšili senzitivitu, presnosť a negatívnu prediktívnu hodnotu Thyrogenom stimulovaného tyreoglobulínu samotného alebo v kombinácii so zobrazovacím vyšetrením pomocou rádiojódu v porovnaní s vyšetrením urobeným u pacientov, ktorým boli ponechané hormóny štítnej žľazy. V klinických štúdiách hodnotiacich detekciu zvyškov štítnej žľazy alebo karcinómu u pacientov po ablácii štítnej žľazy pomocou analýzy tyreoglobulínu s nižším limitom detekcie 0,5 ng/ml, hladiny Thyrogenom stimulovaného tyreoglobulínu 3 ng/ml, 2 ng/ml a 1 ng/ml odpovedali hladinám tyreoglobulínu po vysadení hormónov štítnej žľazy 10 ng/ml, 5 ng/ml, resp.2 ng/ml. V týchto štúdiách bolo zistené, že vyšetrenie hladín tyreoglobulínu pri podaní Thyrogenu bolo senzitívnejšie než vyšetrenie hladín tyreoglobulínu pri TSHT. Konkrétne v štúdii fázy III, ktorej sa zúčastnilo 164 pacientov sa pomer detekcie tkaniva štítnej žľazy po vyšetrení hladiny tyreoglobulínu po podaní Thyrogenu pohybovala medzi 73 – 87 %, zatiaľ čo pri vyšetrení hladiny tyreoglobulínu u pacientov na TSHT bol tento pomer medzi 42 – 62 %, pri rovnakých limitných hodnotách a porovnateľných referenčných štandardoch. Metastázy boli potvrdené u 35 pacientov snímaním po liečbe alebo biopsiou lymfatických uzlín. U všetkých 35 pacientov boli hladiny Thyrogenom stimulovaného tyreoglobulínu nad 2 ng/ml, zatiaľ čo hladiny tyreoglobulínu u pacientov na TSHT boli nad 2 ng/ml u 79 % týchto pacientov. Pred-terapeutická stimulácia V porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 60 vyhodnotiteľných pacientov, bola miera úspešnej ablácie tyroidálnych zvyškov pomocou 100 mCi/3,7 GBq (± 10 %) rádiojódu u pacientov s rakovinou štítnej žľazy porovnateľná s pacientmi liečenými po ukončení liečby hormónmi štítnej žľazy voči pacientom liečeným po podaní Thyrogenu. Sledovaní pacienti boli dospelí (> ako 18 rokov) s novo diagnostikovaným diferencovaným papilárnym alebo folikulárnym karcinómom štítnej žľazy, vrátane papilárno-folikulárnej formy, charakterizovanej, predovšetkým (54 zo 60) ako T1- T2, N0-N1, M0 (TNM klasifikácia). Úspešnosť odňatia zvyškov sa posudzovala zobrazovaním pomocou rádiojódu a vyšetrovaním hladiny tyreoglobulínu 8±1 mesiacov po liečbe. U všetkých 28 pacientov (100 %) ošetrených po ukončení THST a u všetkých 32 pacientov (100%) ošetrených po podávaní prípravku Thyrogen sa buď neprejavila viditeľná absorpcia rádiojódu v lôžku štítnej žľazy, alebo dosahovala < 0,1 % podanej aktivity rádiojódu. Úspešnosť odňatia zvyškov štítnej žľazy sa posudzovala aj podľa kritéria, či osem mesiacov po odňatí je hladina Tg v sére po stimulácii Thyrogenom < 2 ng/ml; toto sa však týka len pacientov, ktorí boli negatívni pokiaľ ide o rušivé protilátky voči Tg. Podľa tohto kritéria došlo k úspešnému odňatiu zvyškov štítnej žľazy u 18 z 21 pacientov (86 %) v skupine s ukončenou THST a u 23 z 24 pacientov (96 %) v skupine s podávaním prípravku Thyrogen. Kvalita života bola po vysadení hormónov štítnej žľazy významne znížená, zostávala však rovnaká pri oboch dávkovacích režimoch a pri oboch indikáciách s Thyrogenom. Následné sledovanie bolo u pacientov, ktorí predtým ukončili úvodné sledovanie. Údaje sú dostupné od 51 pacientov. Hlavným cieľom následného sledovania bolo potvrdiť stav ablácie zvyškov tkaniva štítnej žľazy pomocou Thyrogenom stimulovaného statického zobrazenia krku pomocou rádiojódu po priemernom sledovaní 3,7 roka (rozsah 3,4 až 4,4 roka) od ablácie pomocou rádiojódu. Taktiež bolo vykonané vyšetrenie Thyrogenom stimulovaného tyreoglobulínu. Pacienti boli stále považovaní za pacientov po úspešnej ablácii, ak v obraze neboli viditeľné žiadne ložiská vychytávania alebo ak boli viditeľné ale vychytávanie bolo menej ako 0,1 %. Všetci pacienti považovaní za pacientov s úplnou abláciou v úvodnom skúšaní boli taktiež posúdení ako pacienti s úplnou abláciou aj v následnom skúšaní. Navyše žiadny pacient nemal vyvinutú rekurenciu počas 3,7 roka trvania následného sledovania. Celkovo 48/51 pacientov (94 %) nemali žiadne známky rekurencie karcinómu, 1 pacient mal možnú rekurenciu karcinómu (i keď nebolo jasné, či pacient mal skutočnú rekurenciu alebo perzistujúci tumor z regionálneho ochorenia zaznamenaného na začiatku pôvodného skúšania) a 2 pacienti nemohli byť vyšetrení. Súhrne v tomto pilotnom skúšaní a jeho následnom sledovaní nebol Thyrogen menej účinný v porovnaní s ukončením podávania hormónov štítnej žľazy pre eleváciu hladín TSH z dôvodu predterapeutickej stimulácie v kombinácii s rádiojódom na postchirurgickú abláciu zvyškov tkaniva štítnej žľazy. Dve veľké prospektívne randomizované štúdie: štúdia HiLo (Mallick) a štúdia ESTIMABL1 (Schlumberger) porovnávali metódy ablácie zvyškov tkaniva štítnej žľazy u pacientov s diferencovaným karcinómom štítnej žľazy po tyreoidektómii. V oboch štúdiách boli pacienti randomizovaní do 1 zo 4 liečebných skupín: Thyrogen + 30 mCi 131 I, Thyrogen + 100 mCi I, vysadenie hormónov štítnej žľazy + 30 mCi 131 I, alebo vysadenie hormónov štítnej žľazy + 100 mCi 131 I, a pacienti boli hodnotení asi po 8 mesiacoch. Štúdia HiLo randomizovala 438 pacientov (štádiá nádorov T1-T3, Nx, N0 a N1, M0) v 29 centrách. Podľa vyhodnotenia zobrazovaním pomocou rádiojódu a stimulovaných hladín Tg (n = 421) miery úspešnej ablácie boli asi 86 % vo všetkých štyroch liečebných skupinách. Všetky 95% intervaly spoľahlivosti na rozdiely boli v rozmedzí ±10 percentuálnych bodov, čo preukazuje najmä non-inferioritu nízkej dávky oproti vysokej dávke aktívneho rádiojódu. Analýzy pacientov s T3 a pacientov s N1 ukázali, že tieto podskupiny mali rovnako dobré miery úspešnej ablácie ako pacienti s nízkym rizikom. Štúdia ESTIMABL1 randomizovala 752 pacientov s nízkym rizikom rakoviny štítnej žľazy (štádiá nádorov pT1 < 1 cm a N1 alebo Nx, pT1 > 1 – 2 cm a každé štádium N alebo pT2 N0, všetci pacienti M0) v 24 centrách. Na základe 684 pacientov, ktorých bolo možné hodnotiť, bola celková miera úspešnej ablácie, hodnotená ultrazvukovým vyšetrením krku a stimulovanými hladinami Tg, 92 %, bez štatisticky významného rozdielu medzi týmito štyrmi skupinami. V štúdii ESTIMABL1 bolo pre recidívu ochorenia sledovaných 726 (97 %) pacientov z pôvodných 752. Medián doby sledovania bol 5,4 rokov (0,5 až 9,2 rokov). V tabuľkách nižšie sú uvedené údaje o dlhodobom sledovaní v štúdiach ESTIMABL1 a HiLo. Tabuľka 1. Miera recidívy v štúdii ESTIMABL1 u pacientov, ktorí dostávali nízku alebo vysokú dávku rádiojódu (RAI), a ktorým bol podaný Thyrogen alebo vysadené hormóny štítnej žľazy (THW, thyroid hormone withdrawal) Thyrogen (N = 374) THW (N = 378) Celkový počet pacientov s recidívou (5,4 rokov) 7 (1,9 %) 4 (1,1 %) Nízka aktivita RAI (1,1 GBq) 5 (1,3 %) 1 (0,3 %) Vysoká aktivita RAI (3,7 GBq) 2 (0,5 %) 3 (0,8 %) V štúdii HiLo bolo pre recidívu ochorenia sledovaných 434 pacientov (99 %) z pôvodných 438. Medián sledovania bol 6,5 rokov (4,5 až 7,6 rokov). Tabuľka 2. Miery recidívy v štúdii HiLo u pacientov, ktorí dostávali nízku alebo vysokú dávku aktívneho rádiojódu Nízka dávka aktívneho RAI(1,1 GBq) Vysoká dávka aktívneho RAI (3,7 GBq) Celkový počet pacientov s recidívou 11 10 Miera recidívy (3 roky) 1,5 % 2,1 % Miera recidívy (5 rokov) 2,1 % 2,7 % Miera recidívy (7 rokov) 5,9 % 7,3 % HR: 1,10 [95 % CI 0,47 – 2,59]; p = 0,83 Tabuľka 3. Miera recidívy v štúdii HiLo u pacientov, ktorí boli pripravení na abláciu podaním Thyrogenu alebo vysadením hormónov štítnej žľazy. Thyrogen Vysadenie hormónov štítnej žľazy (THW) Celkový počet pacientov s recidívou 13 8 Miera recidívy (3 roky) 1,5 % 2,1 % Miera recidívy (5 rokov) 2,1 % 2,7 % Miera recidívy (7 rokov) 8,3 % 5,0 % HR: 1,62 [95 % CI 0,67 – 3,91], p = 0,28 Údaje o dlhodobom sledovaní v ESTIMABL1 a HiLo potvrdili podobné výsledky pre pacientov vo všetkych štyroch liečených skupinách. Súhrnne tieto štúdie podporili účinnosť rádiojódu s nízkou aktivitiou spolu s alfa-tyreotropínom (so zníženou expozíciou žiareniu). Alfa-tyreotropín nebol menej účinný v porovnaní s ukončením podávania hormónov štítnej žľazy z dôvodu predterapeutickej stimulácie v kombinácii s rádiojódom na postchirurgickú abláciu zvyškov tkaniva štítnej žľazy.