MIRCERA 100 mikrogramov/0,3 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: Iné antianemiká, ATC kód: B03XA03 Mechanizmus účinku Metoxypolyetylénglykol epoetín beta stimuluje erytropoézu prostredníctvom interakcie s erytropoetínovým receptorom na progenitorových bunkách v kostnej dreni. Metoxypolyetylénglykol epoetín beta, liečivo MIRCERY, je kontinuálny aktivátor erytropoetínových receptorov, ktorý na rozdiel od erytropoetínu vykazuje odlišnú aktivitu na úrovni receptora charakterizovanú pomalšou asociáciou a rýchlejšou disociáciou z receptora, zníženú špecifickú aktivitu in vitro so zvýšenou aktivitou in vivo, ako aj predĺžený polčas. Priemerná molekulová hmotnosť je 60 kDa, z čoho podiel bielkoviny a časť karbohydrátu tvorí približne 30 kDa. Farmakodynamické účinky Ako primárny rastový faktor pre vývoj erytroidných buniek sa prirodzený hormón erytropoetín tvorí v obličkách a uvoľňuje sa do krvného riečiska v dôsledku odpovede na hypoxiu. Prirodzený hormón erytropoetín pri odpovedi na hypoxiu interaguje s erytroidnými progenitorovými bunkami, aby zvýšil tvorbu červených krviniek. Klinická účinnosť a bezpečnosť Dospelá populácia Údaje z korekčných štúdií u pacientov liečených jedenkrát za dva týždne a jedenkrát za štyri týždne ukazujú, že miera odpovede hemoglobínu v skupine s metoxypolyetylénglykol epoetínom beta na konci korekčnej fázy bola vysoká a porovnateľná s komparátormi. Stredná hodnota času odpovede bola 43 dní v skupine s metoxypolyetylénglykol epoetínom beta so zvýšením hemoglobínu počas prvých 6 týždňov o 0,2 g/dl/týždeň a v skupine s komparátorom bola stredná hodnota času 29 dní so zvýšením hemoglobínu počas prvých 6 týždňov o 0,3 g/dl/týždeň. Štyri randomizované, kontrolované štúdie sa vykonali u dialyzovaných pacientov, ktorí boli práve liečení darbepoetínom alfa alebo epoetínom. Pacienti boli randomizovaní tak, aby zostali na svojej súčasnej liečbe, alebo aby prešli na metoxypolyetylénglykol epoetín beta za účelom dosiahnutia stabilných hladín hemoglobínu. V dobe hodnotenia (týždeň 29 - 36) bola priemerná a stredná hladina hemoglobínu u pacientov liečených metoxypolyetylénglykol epoetínom beta prakticky identická s ich bazálnou hladinou hemoglobínu. Pacienti dostávali v randomizovanej, dvojito-zaslepej, placebom kontrolovanej štúdii s 4038 nedializovanými pacientmi s chronickým obličkovým zlyhávaním s diabetes mellitus typu 2 a hladinou hemoglobínu ≤ 11 g / dl, na dosiahnutie cieľovej hladiny hemoglobínu 13 g / dl buď darbepoetín alfa alebo placebo (pozri časť 4.4 ). Štúdia nesplnila ani primárny cieľ a to demonštrovať zníženie rizika celkovej mortality, kardiovaskulárnej morbidity a ani nepreukázala zníženia rizika vývoja terminálneho štádia ochorenia obličiek (ESRD). Analýza jednotlivých komponento v kombinovaných sledovaných parametrov ukázala nasledujúcu mieru rizika HR( 95 % CI): pre úmrtie 1,05(0,92; 1,21), pre náhlu cievnu mozgovú príhodu 1,92 (1,38; 2,68), pre kongestívne srdcové zlyhanie (CHF) 0,89(0,74; 1,08), pre infarkt myokardu (MI) 0,96 ( 0,75; 1,23), pre hospitalizáciu z dôvodu myokardiálnej ischémie 0,84 (0,55; 1,27), pre ESRD 1,02 (0.87; 1.18). Z klinických štúdií zameraných na ESA (látky stimulujúce erytropoézu) sa u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek (liečených dialýzou, bez dialýzy, pacienti s diabetom a bez diabetu) vykonali sumárne (pooled) post-hoc analýzy. Bolo pozorované, že pri vyšších kumulatívnych dávkach ESA, sa nezávisle od stavu diabetu a dialýzy, predpokladá tendencia k zvýšenému riziku celkovej mortality, a riziku kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych príhod (pozri časť 4.2 a 4.4 ). Erytropoetín je rastový faktor primárne stimulujúci tvorbu červených krviniek. Erytropoetínové receptory môžu byť prítomné na povrchu rôznych nádorových buniek. Prežívanie a progresia nádoru sa skúmali v piatich veľkých kontrolovaných štúdiách s celkovým počtom pacientov 2 833, pri čom štyri štúdie boli dvojito zaslepené placebom kontrolované a jedna štúdia bola otvorená. Do dvoch štúdií boli zaradení pacienti, ktorí sa liečili chemoterapiou. Cieľová koncentrácia hemoglobínu v dvoch štúdiách bola > 13 g/dl; vo zvyšných troch štúdiách bola 12 – 14 g/dl. V otvorenej štúdii nebol žiadny rozdiel v celkovom prežívaní medzi pacientmi liečenými rekombinantným ľudským erytropoetínom a kontrolami. V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách bol pomer rizika k celkovému prežívaniu v rozmedzí 1,25 a 2,47 v prospech kontrol. Tieto štúdie preukázali stálu, neobjasnenú, štatisticky signifikantnú prevahu úmrtnosti u pacientov s anémiou spojenou s rôzne častou rakovinou, ktorí dostávali rekombinantný ľudský erytropoetín, v porovnaní s kontrolami. Záver v štúdiách pre celkové prežívanie nemôže byť dostatočne objasnený rozdielmi vo výskyte trombózy a súvisiacich komplikácií medzi pacientmi, ktorí užívali rekombinantný ľudský erytropoetín a pacientmi v kontrolnej skupine. Bola taktiež vykonaná analýza intraindividuálnych údajov (t. j. údajov o jednotlivom pacientovi, ktorého totožnosť je utajená, počas celej liečby, tzv. patient-level data) viac než od 13 900 pacientov s rakovinou (chemoterapia, rádioterapia, chemorádioterapia alebo bez terapie) zaradených do 53 kontrolovaných klinických štúdií s podávaním niekoľkých epoetínov. Metaanalýza údajov celkového prežívania preukázala pomer rizika bodovým odhadom 1,06 v prospech kontrol (95 % CI: 1,00, 1,12; 53 štúdií a 13 933 pacientov) a u pacientov s rakovinou podstupujúcich chemoterapiu bol pomer rizika celkového prežívania 1,04 (95 % CI: 0,97, 1,11; 38 štúdií a 10 441 pacientov). Metaanalýzy zároveň konzistentne poukazujú na významne zvýšené relatívne riziko tromboembolických príhod u pacientov s rakovinou, ktorí dostávajú rekombinantný ľudský erytropoetín (pozri časť 4.4 ). Do tejto analýzy neboli zahrnuté žiadne údaje od pacientov liečených metoxypolyetylénglykol epoetínom beta. Metoxypolyetylénglykol epoetín beta nie je schválený na liečbu pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou (pozri časť 4.1 a 4.4 ). Pediatrická populácia Uskutočnili sa dve štúdie u pediatrických pacientov. Jedna štúdia s intravenóznym podávaním (i.v.) a jedna štúdia so subkutánnym podávaním (s.c.) metoxypolyetylénglykol epoetínu beta. Otvorená, multicentrická štúdia fázy II s jednou liečebnou skupinou a s opakovaným podávaním, zameraná na zistenie optimálnej dávky (štúdia NH19707) pri i.v. podávaní, sa uskutočnila u 64 pediatrických pacientov (vo veku od 5 do 17 rokov) s CKD liečených hemodialýzou, na vyhodnotenie dvoch konverzných faktorov (skupina 1 a skupina 2) s cieľom prechodu z udržiavacej liečby i.v. epoetínom alfa/beta alebo darbepoetínom alfa na metoxypolyetylénglykol epoetín beta podávaný i.v. raz za 4 týždne počas 20 týždňov. Účinok bol posúdený na základe zmeny koncentrácie hemoglobínu (g/dl) medzi vstupným hodnotením („baseline“) a obdobím hodnotenia. Upravená priemerná zmena koncentrácie hemoglobínu od vstupného hodnotenia do obdobia hodnotenia bola v skupine 1 na úrovni -0,74 g/dl [95 % IS: -1,32 až 0,16] a v skupine 2 -0,09 g/dl [95 % IS: -0,45 až 0,26]. 58 % a 75 % pacientov si udržalo hodnoty hemoglobínu v rozmedzí ±1 g/dl od východiskovej hodnoty v skupine 1 a v skupine 2, v uvedenom poradí. 75 % a 81 % pacientov si udržalo hodnoty hemoglobínu v rozmedzí 10-12 g/dl v skupine 1 a v skupine 2, v uvedenom poradí Výsledky analýz podskupín zadefinovaných podľa vekových kategórií (5 – 11 rokov a 12 – 17 rokov) sa zhodovali s výsledkami pozorovanými v celkovej populácii. Pacienti, ktorí dokončili 20-týždňovú liečbu v hlavnej („core“) fáze štúdie a u ktorých sa udržala adekvátna koncentrácia hemoglobínu, mohli byť zaradení do dobrovoľnej 52-týždňovej predĺženej („extension“) fázy štúdie zameranej na bezpečnosť, s rovnakou frekvenciou dávkovania. Druhá otvorená, multicentrická štúdia fázy II s jednou liečebnou skupinou, zameraná na zistenie optimálnej dávky (štúdia NH19708) pri s.c. podávaní, sa vykonala u 40 pediatrických pacientov (vo veku od 3 mesiacov do 17 rokov) s CKD liečených dialýzou, alebo ešte neliečených dialýzou s cieľom vyhodnotenia konverzného faktora použitého v skupine 2 i.v. štúdie s cieľom prechodu z udržiavacej liečby s.c. epoetínom alfa/beta alebo darbepoetínom alfa na s.c. podávaný metoxypolyetylénglykol epoetín beta raz za 4 týždne počas 20 týždňov. Aj v tejto štúdii bola primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti zmena koncentrácie hemoglobínu (g/dl) medzi vstupným hodnotením („baseline“) a obdobím hodnotenia. Priemerná zmena koncentrácie hemoglobínu počas obdobia hodnotenia bola 0,48 g/dl [95 % IS: 0,15 až 0,82] a spadala do rozmedzia hraničných hodnôt ekvivalencie -1 až + 1 g/dl. Výsledky týkajúce sa priemernej zmeny koncentrácie hemoglobínu podľa vekových kategórií (< 5 rokov, 5 – 11 rokov, ≥ 12 rokov) sa zhodovali s výsledkami týkajúcimi sa primárneho cieľového ukazovateľa počas obdobia hodnotenia. Pacienti, ktorí dokončili 20-týždňovú liečbu v hlavnej („core“) fáze štúdie a u ktorých sa udržala adekvátna koncentrácia hemoglobínu, mohli byť zaradení do dobrovoľnej 24-týždňovej predĺženej („extension“) fázy štúdie zameranej na bezpečnosť, s rovnakou frekvenciou dávkovania. V obidvoch štúdiách zostali u väčšiny pacientov priemerné hodnoty hemoglobínu v rozpätí 10 až 12 g/dl počas celého obdobia hodnotenia aj v predĺženej fáze štúdie zameranej na bezpečnosť. Bezpečnostný profil pozorovaný u pediatrických pacientov z obidvoch štúdií sa zhodoval s profilom u dospelých (pozri časť 4.8 ).