Ferinject 10 ml/500 mg Injekčná/infúzna disperzia

Farmakoterapeutická skupina: Parenterálne lieky s trojmocným železom (železo), ATC kód: B03AC. Ferinject injekčná/infúzna disperzia je koloidný roztok komplexu železa, železitej karboxymaltózy. Tento komplex je vytvorený tak, že kontrolovaným spôsobom dodáva telu využiteľné železo pre transport železa a zásobné proteíny (transferín, respektíve feritín). Využitie železa 59 Fe z lieku Ferinject označeného rádioaktívnou látkou v červených krvinkách bolo 91 % až 99 % u účastníkov klinického skúšania s deficienciou železa a 61 % až 84 % u účastníkov klinického skúšania s renálnou anémiou 24 dní po podaní dávky. Liečba liekom Ferinject vedie k zvýšeniu počtu retikulocytov, sérových hladín feritínu a hodnoty TSAT na hladiny v normálnych rozsahoch.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť lieku Ferinject sa skúmali v rôznych terapeutických oblastiach vyžadujúcich intravenózne železo na korekciu deficiencie železa. Hlavné štúdie sú podrobnejšie opísané ďalej. Kardiológia Chronické zlyhanie srdca CONFIRM-HF bola dvojito zaslepená randomizovaná 2-ramenná štúdia porovnávajúca Ferinject (150 pacientov) a placebo (151 pacientov) u účastníkov klinického skúšania s chronickým srdcovým zlyhaním a nedostatkom železa po dobu liečby 52 týždňov. 1. deň a týždeň (korekčné fáza) účastníci klinického skúšania dostávali buď Ferinject podľa zjednodušenej dávkovacej schémy stanovenej s východiskovým hemoglobínom a telesnou hmotnosťou pri skríningu (pozri časť 4.2 ), placebo, alebo nedostali žiadnu dávku. V 12., 24. a 36. týždni (udržiavacia fáza) účastníci klinického skúšania dostávali Ferinject (500 mg železa), alebo placebo, ak bol sérový feritín < 100 ng/ml alebo 100 až 300 ng/ml so saturáciou transferínu < 20 %. Prínos liečby a účinnosť lieku Ferinject oproti placebu bol demonštrovaný primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti – zmenou v 6 minútovom teste chôdze (6MWT) z východiskovej hodnoty na hodnotu v 24. týždni (33 ±11 metrov, p = 0,002). Tento účinok pretrvával v priebehu celej štúdie až do 52. týždňa (33 ±11 metrov, p < 0,001). Štúdia EFFECT-HF bola dvojito zaslepená randomizovaná 2-vetvová štúdia porovnávajúca Ferinject (86 pacientov) a placebo (86 pacientov) u účastníkov klinického skúšania s chronickým srdcovým zlyhaním (CHF) a nedostatkom železa po dobu liečby 24 týždňov. 1. deň a 6. týždeň (korekčná fáza) účastníci klinického skúšania dostávali buď Ferinject podľa zjednodušenej dávkovacej mriežky stanovenej s východiskovým hemoglobínom a telesnou hmotnosťou pri skríningu (pozri časť 4.2 ), alebo štandardnú liečbu. V 12. týždni (udržiavacia fáza) dostávali účastníci klinického skúšania Ferinject (500 mg železa) alebo štandardnú liečbu, ak bola hodnota sérového feritínu < 100 ng/ml alebo v rozsahu od 100 do 300 ng/ml a hodnota TSAT < 20 %. Liečebná výhoda lieku Ferinject oproti štandardnej liečbe sa preukázala v prvotnom výstupe hodnotenia účinnosti, v zmene výsledku maximálnej hodnoty VO2 upravenej podľa váhy z východiskovej hodnoty na hodnotu v 24. týždni (stredný rozdiel LS 1,04 ±0,44, p = 0,02). Nefrológia Chronické ochorenie obličiek závislé od hemodialýzy Štúdia VIT-IV-CL-015 bola otvorená randomizovaná štúdia s paralelnou skupinou porovnávajúca liek Ferinject (n = 97) so železom-sacharózou (n = 86) u účastníkov klinického skúšania s anémiou zapríčinenou deficienciou železa podstupujúcich hemodialýzu. Účastníci klinického skúšania dostávali liek Ferinject alebo železo-sacharózu 2- až 3-krát týždenne v jednotlivých dávkach 200 mg železa priamo do dialyzéra, kým sa nedosiahla individuálne vypočítaná kumulatívna dávka železa (priemerná kumulatívna dávka železa v lieku Ferinject: 1 700 mg). Primárnym parametrom účinnosti bolo percento účastníkov klinického skúšania, ktorí dosiahli zvýšenie hladiny Hb o ≥ 1,0 g/dl po 4 týždňoch oproti začiatku. Štyri týždne po východiskovom bode reagovalo na liečbu liekom Ferinject 44,1 % pacientov (t. j. zvýšenie hladiny Hb o ≥ 1,0 g/dl) v porovnaní s 35,3 % pacientov užívajúcich železo-sacharózu (p = 0,2254). Chronické ochorenie obličiek nezávislé od hemodialýzy Štúdia 1VIT04004 bola otvorená randomizovaná štúdia s aktívnou kontrolou hodnotiaca bezpečnosť a účinnosť lieku Ferinject (n = 147) v porovnaní s perorálnym železom (n = 103). Účastníci klinického skúšania v skupine, ktorá dostávala liek Ferinject, dostali 1 000 mg železa na začiatku a 500 mg železa na 14. a 28. deň, ak bola počas príslušnej kontroly hodnota TSAT < 30 % a sérová hladina feritínu < 500 ng/ml. Účastníci klinického skúšania v skupine užívajúcej perorálne železo dostávali 65 mg železa TID vo forme síranu železnatého od začiatku do 56. dňa. Účastníci klinického skúšania boli sledovaní až do 56. dňa. Primárnym parametrom účinnosti bolo percento účastníkov klinického skúšania, ktorí dosiahli zvýšenie hladiny Hb o ≥ 1,0 g/dl od začiatku do konca štúdie alebo do času intervencie. Túto hladinu dosiahlo 60,54 % účastníkov klinického skúšania, ktorí dostávali liek Ferinject, v porovnaní s 34,7 % účastníkov klinického skúšania v skupine užívajúcej perorálne železo (p < 0,001). Priemerná zmena hemoglobínu do 56. dňa/konca štúdie bola 1,0 g/dl v skupine, ktorá dostávala liek Ferinject, a 0,7 g/dl v skupine užívajúcej perorálne železo (p = 0,034, 95 % IS: 0,0; 0,7). Gastroenterológia Zápalové ochorenie čriev Štúdia VIT-IV-CL -008 bola randomizovaná otvorená štúdia, ktorá porovnávala účinnosť lieku Ferinject s účinnosťou perorálneho síranu železnatého pri zmiernení anémie zapríčinenej deficienciou železa u účastníkov klinického skúšania so zápalovým ochorením čriev (IBD). Účastníci klinického skúšania dostávali liek Ferinject (n = 111) v jednotlivých dávkach do 1 000 mg železa raz týždenne, kým sa nedosiahla individuálne vypočítaná dávka železa (podľa Ganzoniho vzorca) (priemerná kumulatívna dávka železa: 1 490 mg) alebo 100 mg železa BID vo forme síranu železnatého (n = 49) počas 12 týždňov. Účastníci klinického skúšania, ktorí dostávali liek Ferinject, preukázali priemerné zvýšenie hladiny Hb od začiatku do 12. týždňa o 3,83 g/dl, čo bolo porovnateľné s liečbou síranom železnatým trvajúcou 12 týždňov v dávkovaní dvakrát denne (3,75 g/dl, p = 0,8016). Štúdia FER-IBD-07-COR bola randomizovaná otvorená štúdia porovnávajúca účinnosť lieku Ferinject s účinnosťou železa-sacharózy u účastníkov klinického skúšania s remitujúcim alebo miernym ochorením IBD. Účastníci klinického skúšania, ktorí dostávali liek Ferinject, dostávali dávky podľa zjednodušenej dávkovacej schémy s použitím hladiny Hb na začiatku a telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2 ) v jednotlivých dávkach do 1 000 mg železa, zatiaľ čo účastníci klinického skúšania užívajúci železo-sacharózu dostávali dávky podľa individuálne vypočítaných dávok železa pomocou Ganzoniho vzorca v dávkach 200 mg železa, kým sa nedosiahla kumulatívna dávka železa. Účastníci klinického skúšania boli sledovaní 12 týždňov. 65,8 % účastníkov klinického skúšania, ktorí dostávali liek Ferinject (n = 240; priemerná kumulatívna dávka železa: 1 414 mg), v porovnaní s 53,6 % účastníkov klinického skúšania užívajúcich železo-sacharózu (n = 235; priemerná kumulatívna dávka 1 207 mg; p = 0,004), odpovedalo v 12. týždni (odpoveď definovaná ako zvýšenie hladiny Hb ≥ 2 g/dl). 83,8 % účastníkov klinického skúšania liečených liekom Ferinject v porovnaní so 75,9 % účastníkov klinického skúšania liečených železom-sacharózou dosiahlo zvýšenie hladiny Hb ≥ 2 g/dl alebo mali hladinu Hb v 12. týždni v normálnom rozsahu (p = 0,019). Zdravie žien Po pôrode Štúdia VIT-IV-CL-009 bola randomizovaná otvorená štúdia na preukázanie podobnej účinnosti porovnávajúca účinnosť lieku Ferinject (n = 227) s účinnosťou síranu železnatého (n = 117) u žien trpiacich anémiou po pôrode. Účastníčky klinického skúšania dostávali liek Ferinject buď v jednotlivých dávkach až 1 000 mg železa, kým sa nedosiahla individuálne vypočítaná kumulatívna dávka železa (podľa Ganzoniho vzorca), alebo 100 mg železa vo forme perorálneho síranu železnatého BID počas 12 týždňov. Priemerná zmena hladiny Hb od začiatku do 12. týždňa bola 3,37 g/dl v skupine, ktorá dostávala liek Ferinject (n = 179; priemerná kumulatívna dávka železa: 1 347 mg) v porovnaní s 3,29 g/dl v skupine užívajúcej síran železnatý (n = 89), čo dokazuje podobnú účinnosť obidvoch typov liečby. Gravidita Intravenózne lieky s obsahom železa sa nemajú používať počas gravidity, pokiaľ to nie je výslovne nevyhnutné. Liečba liekom Ferinject má byť obmedzená na druhý a tretí trimester, ak prínosy takejto liečby prevažujú nad potenciálnymi rizikami pre matku aj plod, ako je uvedené v časti 4.6. V štúdii FER-ASAP-2009-01, ktorá bola otvorenou randomizovanou štúdiou porovnávajúcou účinnosť lieku Ferinject (n = 121) s účinnosťou perorálneho síranu železnatého (n = 115) u tehotných žien v druhom a treťom trimestri s anémiou zapríčinenou deficitom železa po dobu liečby 12 týždňov, nájdeme len obmedzené údaje o bezpečnosti u tehotných žien. Výskyt liečbou vyvolaných nežiaducich udalostí na liek bol podobný u oboch skupín liečených buď liekom Ferinject, alebo perorálnym podávaním železa (11,4 % v skupine liečenej liekom Ferinject, 15,3 % v skupine liečenej perorálnym železom). Najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti vyvolané liečbou boli nevoľnosť, bolesti v hornej časti brucha a bolesť hlavy. Apgar skóre novorodencov a tiež ich parametre železa boli u oboch liečebných skupín podobné. Pediatrická populácia Dospievajúci vo veku 14 rokov alebo starší boli zahrnutí do 4 štúdií vykonávaných u dospelých. Ďalej sa vykonali pediatrické štúdie u detí a dospievajúcich s anémiou zapríčinenou deficitom železa vo veku 1 až 17 rokov. Najčastejšími etiológiami anémie zapríčinenej deficitom železa boli gastrointestinálne ochorenia (napr. zápalové ochorenie čriev, gastritída spôsobená baktériou Helicobacter pylori, celiatické ochorenie) a silné uterinné krvácanie. V prospektívnej farmakokinetickej/farmakodynamickej štúdii vo fáze 2 (1VIT13036) bolo 35 detí s mediánom veku 9,8 roka (rozsah: 1,5 – 17,5 roka) liečených v 2 po sebe nasledujúcich kohortách dávky jednotlivými dávkami lieku Ferinject 7,5 mg železa/kg telesnej hmotnosti (n = 16) alebo lieku Ferinject 15 mg železa/kg telesnej hmotnosti (n = 19), pričom bola maximálna dávka železa 750 mg. Hb, feritín a TSAT sa zvyšovali v závislosti od dávky. V 35. deň po podaní injekcie bol priemerný (SD) nárast Hb 1,9 (1,38) g/dl pri lieku Ferinject 7,5 mg železa/kg a 2,8 (1,15) g/dl pri lieku Ferinject 15 mg železa/kg. Pozri tiež časť 4.8 . V prospektívnej, otvorenej štúdii s paralelnými skupinami vo fáze 3 (1VIT17044) sa účinnosť a bezpečnosť lieku Ferinject porovnávali s perorálnou liečbou železom. 40 detí s mediánom veku 14,5 roka (rozsah: 1 až 17 rokov) bolo liečených 2 dávkami lieku Ferinject 15 mg železa/kg telesnej hmotnosti v 7-dňovom intervale (maximálna jednotlivá dávka 750 mg) a 39 detí s mediánom veku 14,0 roka (rozsah: 1 až 17 rokov) perorálnym síranom železitým po dobu 28 dní. Podobné zvýšenie Hb sa pozorovalo po liečbe liekom Ferinject aj po liečbe perorálnym síranom železa. Zvýšenie Hb od začiatku do 35. dňa (priemer najmenších štvorcov [95 % IS]) bol 2,22 [1,69, 2,75] g/dl po podaní lieku Ferinject a 1,92 [1,43, 2,41] g/dl po podaní perorálneho síranu železa. Celkovo dosiahlo zvýšenie Hb > 1 g/dl pri EOS v skupine intravenózne podávaného železa 87,5 % pacientov. Zvýšenie feritínu a TSAT, ktoré sa používa ako meradlo doplnenia zásob železa, bolo vyššie po liečbe liekom Ferinject ako pri perorálnej liečbe síranom železa, pričom došlo k zvýšeniu feritínu od začiatku do 35. dňa (priemer najmenších štvorcov [95 % IS]) o 132,1 [105,44, 158,76] ng/ml po podaní lieku Ferinject a 11,0 [-15,62, 37,65] ng/ml po podaní perorálneho síranu železa. Zodpovedajúce zvýšenie TSAT bolo o 24,3 [19,19, 29,41] %, resp. 8,7 [3,70, 13,63] %. Pozri tiež časť 4.8 . Monitorovanie hladiny feritínu po substitučnej terapii K dispozícii sú iba obmedzené údaje zo štúdie VIT-IV-CL-008, ktoré dokazujú, že hladina feritínu sa rýchlo znižuje 2 – 4 týždne po substitučnej terapii a potom klesá pomalšie. Priemerná hladina feritínu neklesla na úroveň, pri ktorej by sa uvažovalo o opätovnej liečbe počas 12-týždňového obdobia kontrolného sledovania v rámci štúdie. Dostupné údaje tak jasne neuvádzajú optimálny čas na opätovné testovanie hladiny feritínu, hoci vyhodnocovanie hladiny feritínu skôr ako 4 týždne po substitučnej terapii sa javí ako predčasné. Preto sa odporúča, aby ďalšie opätovné vyhodnotenie hladiny feritínu vykonal lekár na základe individuálneho stavu pacienta.