CRYSVITA 10 mg Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá proti ochoreniam kostí, iné liečivá ovplyvňujúce stavbu a mineralizáciu kostí, ATC kód: M05BX05.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanizmus účinku Burosumab je rekombinantná ľudská monoklonálna protilátka (IgG1), ktorá sa viaže na a inhibuje aktivitu rastového faktora fibroblastov 23 (FGF23, fibroblast growth factor). Inhibíciou FGF23 zvyšuje burosumab tubulárnu reabsorpciu fosfátov z obličiek a zvyšuje sérovú koncentráciu 1,25-dihydroxy-vitamínu D. Klinická účinnosť u pediatrických pacientov s XLH Štúdia UX023-CL301 V pediatrickej štúdii UX023-CL301 bolo 61 pacientov vo veku 1 až 12 rokov (56 % žien; 44 % mužov; vek pri prvej dávke: priemer (SD), 6,3 (3,31) rokov) randomizovaných na burosumab (n=29) alebo na aktívnu kontrolu (n=32; perorálne podávaný fosfát a aktívny vitamín D). Pri vstupe do štúdie museli mať všetci pacienti absolvovanú minimálne 6-mesačnú liečbu perorálne podávaným fosfátom a aktívnym vitamínom D. U všetkých pacientov boli rádiografické dôkazy o kostnej chorobe v dôsledku XLH (skóre závažnosti rachitídy ≥ 2, [Rickets Severity Score, RSS]). Dávkovanie burosumabu sa začalo na dávke 0,8 mg/kg každé 2 týždne a zvyšovalo sa na 1,2 mg/kg, ak nedošlo k adekvátnej odpovedi pri meraní hladiny fosfátu v sére nalačno. Pacientom randomizovaným do skupiny s aktívnou kontrolou boli podané viacnásobné denné dávky perorálneho fosfátu a aktívneho vitamínu D. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena závažnosti rachitídy v 40. týždni, stanovená podľa RGI-C skóre (Radiographic Global Impression of change, celkový rádiografický prejav zmeny), porovnaním skupiny s burosumabom a skupiny s aktívnou kontrolou. RGI-C je relatívna hodnotiaca stupnica, ktorá porovnáva rachitídu pacienta pred a po liečbe pomocou 7-bodovej ordinálnej stupnice na vyhodnotenie zmeny rovnakých abnormalít, ako sú hodnotené v RSS (ako je opísané nižšie). Skóre sa pohybujú od -3 (indikuje závažné zhoršenie rachitídy) až +3 (indikuje úplné vymiznutie rachitídy). Závažnosť rachitídy u pediatrických pacientov bola meraná pomocou RSS, rádiografickej skórovacej metódy na základe stupňa metafýzového štiepenia, konkávnosti a podielu postihnutej rastovej doštičky. V štúdii UX023-CL301 sa skóre RSS hodnotilo pomocou preddefinovanej stupnice, ktorá skúmala špecifické abnormality na zápästiach a kolenách. Všetci pacienti (n = 61) dokončili 64-týždňové obdobie randomizovanej liečby. U žiadneho pacienta sa neznížila dávka a 8 (28 %) pacientom liečených burosumabom bola dávka zvýšená na 1,2 mg/kg. Celkovo 51 pacientov vstúpilo do obdobia predĺženia liečby, 26 pacientov v skupine aktívny komparátor→burosumab a 25 pacientov v skupine burosumab→burosumab, a boli liečení burosumabom po dobu 124 týždňov. Výsledky primárnej účinnosti Väčšie hojenie rachitídy v 40. týždni sa pozorovalo pri liečbe burosumabom v porovnaní s aktívnou kontrolou. Tento účinok sa udržal v 64. týždni, ako je znázornené na obrázku 1. Tieto výsledky sa udržali do 88. týždňa (n = 21). Obrázok 1: Celkové skóre RGI-C (priemer ± SE) – primárny koncový ukazovateľ účinnosti v 40. a 64. týždni (sada pre kompletnú analýzu). Výsledky sekundárnej účinnosti Kľúčové výsledky ukazovateľa sekundárnej účinnosti pre 40. a 64. týždeň sú uvedené v tabuľke 3. Tieto výsledky sa udržali do 88. týždňa (n = 21). Tabuľka 3: Výsledky ukazovateľa sekundárnej účinnosti Koncový bod Týždeň AktívnakontrolaLS priemer (SE) BurosumabLS priemer (SE) Rozdiel(burosumab – aktívna kontrola) Deformita 40 +0,22 (0,080) +0,62 (0,153) +0,40 [95 % CI: dolných končatín; 0,07; 0,72] hodnotené p = 0,0162 pomocou RGI-C 64 +0,29 (0,119) +1,25 (0,170) +0,97 [95 % (model GEE) CI:+0,57; +1,37] p < 0,0001 Výška; Z-skóre Východisková -2,05 (0,87) -2,32 (1,17) hodnota 40 ͣ +0,03 (0,031) +0,16 (0,052) +0,12 [95 % CI: 0,01; 0,24] p = 0,0408 64ᵇ +0,02 (0,035) +0,17 (0,066) +0,14 [95 % CI: 0,00; 0,29] p = 0,0490 Závažnosť Východisková 3,19 (1,141) 3,17 (0,975) rachitídy, celkové hodnota skóre RSS 40 ͣ -0,72 (0,162) -2,08 (0,104) -1,34 [95 % CI -1,74; -0,94] p < 0,0001 64 ᵇ -1,01 (0,151) -2,23 (0,117) -1,21 [95 % CI: -1,59; -0,83] p < 0,0001 Sérum ALP (U/l) Východisková 523 (154) 511 (125) hodnota 40 ͣ 489 (189) 381 (99) -97 [95 % CI: -138; -56] p < 0,0001 64ᵇ 495 (182) 337 (86) -147 [95 % CI: -192, -102] p < 0,0001 Šesťminútový test Východisková 450 (106) 385 (86) chôdze (m) hodnota 40 ͣ +4 (14) +47 (16) +43 [95 % CI: -0,3, 87]; p = 0,0514 64 ᵇ +29 (17) +75 (13) +46 [95 % CI: 2, 89]; p = 0,0399 a: zmena od východiskovej hodnoty po 40. týždeň podľa ANCOVA modelu b: zmena od východiskovej hodnoty po 64. týždeň podľa GEE modelu Fosfát v sére Pri každej návšteve v štúdii, kde sa hodnotila hladina fosfátu séra v obidvoch skupinách, boli zmeny hladiny fosfátu v sére oproti východiskovým hodnotám v skupine s burosumabom väčšie v porovnaní so skupinou s aktívnou kontrolou(p < 0,0001; model GEE) (obrázok 2). Obrázok 2: Koncentrácia fosfátu v sére a zmena oproti východiskovej hodnote (mg/dl) (priemer ± SE) podľa liečenej skupiny (farmakodynamický set pre analýzu) Poznámka: Čiarkovaná čiara na obrázku označuje spodnú hranicu normálu referenčného rozmedzia fosfátu v sére, 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l) Počas obdobia predĺženia liečby (66. týždeň až 140. týždeň) sa v oboch skupinách (burosumab→burosumab (n = 25) a aktívny komparátor→burosumab (n = 26)) výsledky udržali. Štúdia UX023-CL201 V pediatrickej štúdii UX023-CL201 bolo liečených 52 pediatrických pacientov s XLH vo veku 5 až 12 rokov (priemer 8,5 roka; smerodajná odchýlka [Standard Deviation, SD] 1,87) počas úvodného obdobia 64 týždňov a podávanie lieku prebiehalo buď každé dva týždne (Q2W), alebo každé štyri týždne (Q4W). Nasledovali dve obdobia predĺženia s dávkovaním Q2W pre všetkých pacientov; prvé obdobie až do 96 týždňov (celkovo 160 týždňov) a ďalšie obdobie až do 56 týždňov na analýzu bezpečnosti. Takmer u všetkých pacientov bola rádiograficky dokázaná rachitída na začiatku štúdie a predtým boli liečení perorálnymi fosfátmi a analógmi vitamínu D v priemere (SD) po dobu 7 (2,4) rokov. Táto konvenčná liečba bola ukončená 2-4 týždne pred začatím liečby burosumabom. Dávka burosumabu bola upravená tak, aby sa cieľová koncentrácia fosfátu v sére nalačno pohybovala v rozmedzí 3,50 až 5,02 mg/dl (1,13 až 1,62 mmol/l). V prvých 64 týždňoch 26 z 52 pacientov dostávalo burosumab Q4W. Dvadsaťšesť z 52 pacientov dostávalo burosumab Q2W v priemernej dávke (min, max) 0,73 (0,3; 1,5); 0,98 (0,4; 2,0) a 1,04 (0,4; 2,0) mg/kg v 16., 40. a 64. týždni v uvedenom poradí, a až do maximálnej dávky 2,0 mg/kg. Burosumab zvýšil koncentráciu fosfátu v sére a zvýšil pomer maximálnej tubulárnej reabsorpcie fosfátu (Tubular Maximum Phosphate Reabsorption, TmP) a miery glomerulárnej filtrácie (Glomerular Filtration Rate, GFR) TmP/GFR. V skupine Q2W sa priemerná (SD) koncentrácia fosfátu v sére zvýšila z 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l) na začiatku na 3,3 (0,396) mg/dl (1,07 (0,128) mmol/l) v 40. týždni a udržiavala sa do 64. týždňa na hodnote 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l). Zvýšené hladiny fosfátov v sére sa udržali do 160. týždňa (n = 52). Aktivita alkalickej fosfatázy Priemerná (SD) celková aktivita alkalickej fosfatázy (ALP) v sére bola 459 (105) U/l na začiatku a znížila sa na 369 (76) U/l v 64. týždni (-19,6 %, p < 0,0001); pokles bol podobný v oboch dávkových skupinách. Celkovo sa znížené hladiny ALP v sére udržali do 160. týždňa. Hladina kostnej alkalickej fosfatázy (BALP) v sére bola 165 (52) μg/l [priemer (SD)] na začiatku a 115 (31) μg/l v 64. týždni (priemerná zmena: -28,5 %); pokles bol podobný v oboch dávkových skupinách. Celkovo sa znížené hladiny BALP v sére udržali do 160. týždňa. V štúdii UX023-CL201 bola závažnosť rachitídy u pediatrických pacientov stanovená s použitím RSS, ako je spomenuté vyššie, s použitím vopred definovanej stupnice zameranej na špecifické abnormality na zápästiach a kolenách. Ako doplnok k hodnoteniu RSS bola použitá hodnotiaca stupnica RGI-C. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 4. Tabuľka 4: Odpoveď rachitídy u detí vo veku 5-12 rokov, ktorým bol podávaný burosumab v štúdii UX023-CL201 Koncový ukazovateľ Trvanie liečbyburosumabom(týždeň) Veľkosť účinku Q2W (N=26) Q4W (N=26) Celkové skóre RSS 40 1,92 (1,2) 1,67 (1,0) Počiatočný priemer (SD) -1,06 (0,100) (p < 0,0001) -0,73 (0,100) (p < 0,0001) Zmena LS priemeru (SE) celkového skóre a oproti začiatku štúdie (znížené RSS 64 -1,00 (0,1) (p < 0,0001) -0,84 (0,1) (p < 0,0001) skóre naznačuje zlepšenie v závažnosti rachitídy) Celkové skóre RGI-C 40 +1,66 (0,1) (p < 0,0001) +1,47 (0,1) (p < 0,0001) LS priemerné skóre (SE) a (pozitívne naznačuje 64 +1,56 (0,1) (p < 0,0001) +1,58 (0,1) (p < 0,0001) uzdravovanie) a: Predbežné kalculácie priemerov stanovených metódou najmenších štvorcov (LS) a p-hodnôt vychádzajú z odhadnutého zovšeobecneného modelu rovnice, zohľadňujúceho RSS na začiatku, návštevy a režim, a ich interakcie. Štúdia UX023-CL205 V pediatrickej štúdii UX023-CL205 sa burosumab hodnotil u 13 pacientov s XLH vo veku 1 až 4 roky (priemer 2,9 rokov; SD 1,1) po liečebné obdobie 64 týždňov. Dvanástim pacientom sa podával burosumab ďalších 96 týždňov počas obdobia predĺženia, čo predstavuje maximálnu dĺžku podávania 160 týždňov. Všetci pacienti mali rádiograficky dokázanú rachitídu na začiatku štúdie a 12 pacientov bolo predtým liečených perorálnymi fosfátmi a analógmi vitamínu D v priemere (SD) po dobu 16,7 (14,4) mesiacov. Táto konvenčná liečba bola ukončená 2-6 týždňov pred začatím liečby burosumabom. Burosumab bol pacientom podávaný v dávke 0,8 mg/kg každé dva týždne. Priemerná (SD) koncentrácia fosfátu v sére nalačno sa zvýšila z 2,51 (0,284) mg/dl (0,81 (0,092) mmol/l) na začiatku štúdie na 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 (0,158) mmol/l) v 40. týždni a zvýšené hladiny sa udržali do 160. týždňa. Aktivita alkalickej fosfatázy v sére Priemerná (SD) celková aktivita alkalickej fosfatázy v sére bola 549 (193,8) U/l na začiatku štúdie a znížila sa na 335 (87,6) U/l v 40. týždni (priemerná zmena:-36,3 %). Zníženie celkovej aktivity alkalickej fosfatázy v sére sa pri dlhodobej liečbe udržalo do 160. týždňa. Skóre závažnosti rachitídy (RSS) Priemerná hodnota celkového RSS sa zlepšila z 2,92 (1,367) na začiatku štúdie na 1,19 (0,522) v 40.týždni, čo zodpovedá zmene priemeru stanoveného metódou najmenších štvorcov (SE) oproti začiatku štúdie o -1,73 (0,132) (p < 0,0001). Hodnota RSS sa udržala do 64., 112. a 160. týždňa. Celkový rádiografický prejav zmeny (RGI-C) Po 40 týždňoch liečby burosumabom bola priemerná hodnota celkového skóre RGI-C stanovená metódou najmenších štvorcov (SE) +2,21 (0,071) u všetkých 13 pacientov (p < 0,0001), čo dokazuje liečenie rachitídy. Podľa celkového skóre RGI-C ≥ +2,0 bolo všetkých 13 pacientov považovaných za RGI-C respondérov. Hodnota celkového skóre RGI-C sa udržala do 64., 112. a 160. týždňa. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s burosumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe X-viazanej hypofosfatémie. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 . Klinická účinnosť u dospelých s XLH Štúdia UX023-CL303 Štúdia UX023-CL303 je randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia u 134 dospelých pacientov s XLH. Štúdia pozostávala z 24-týždňovej placebom kontrolovanej liečby, po ktorej nasledovala otvorená 24-týždňová fáza, v ktorej všetci pacienti užívali burosumab. Perorálne fosfáty a analógy aktívneho vitamínu D neboli v priebehu štúdie povolené. Burosumab sa podával v dávke 1 mg/kg každé 4 týždne. Primárnym koncovým ukazovateľom tejto štúdie bola normalizácia fosfátu v sére počas 24-týždňového dvojito zaslepeného obdobia. Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali zhoršenie bolesti meranej pomocou škály Stručného dotazníka bolesti (Brief Pain Inventory, BPI), stuhnutosť a fyzické funkcie merané Indexom WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis). Sledované koncové ukazovatele zahŕňali hojenie fraktúr a pseudofraktúr, entezopatie, 6-minútový test chôdze, interferencia bolesti BPI, Stručný dotazník únavy (Brief Fatigue Inventory, BFI) a globálne skóre únavy BFI. Pri vstupe do štúdie bol priemerný vek pacientov 40 rokov (rozmedzie 19 až 66 rokov) a 35 % boli muži. 66 pacientov bolo randomizovaných na placebo a 68 na liečbu burosumabom; priemerná východisková hodnota (SD) fosfátu v sére bola 0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl] a 0,66 (0,1 mmol/l) [2,03 (0,30) mg/dl] v skupine s placebom a s burosumabom, v uvedenom poradí. Čo sa týka primárneho koncového ukazovateľa účinnosti, väčší podiel pacientov liečených burosumabom dosiahol do 24. týždňa priemernú hladinu fosfátu v sére vyššiu ako dolná hranica normálu (lower limit of normal, LLN), v porovnaní so skupinou s placebom (tabuľka 5 a obrázok 3). Tabuľka 5: Podiel dospelých pacientov, ktorí dosiahli priemerné hladiny fosfátu v sére nad LLN v polovici intervalu dávkovania v štúdii UX023-CL303 (dvojito zaslepené obdobie) Placebo (n=66) Burosumab (n=68) Dosiahnutý priemerný fosfát v sére > LLN v polovici 7,6 % (5/66) 94,1 % (64/68) intervalov dávkovania po 24. týždeň - n (%) 95 % CI (3,3; 16,5) (85,8; 97,7) p-hodnota a < 0,0001 95 % intervaly spoľahlivosti (CIs) sú vypočítané metódou Wilsonovho skóre. a p-hodnota pochádza z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho (CMH) testovania na zistenie spojitosti medzi dosiahnutím primárneho koncového ukazovateľa a liečebnou skupinou, pričom sa upraví na randomizačné stratifikácie. Obrázok 3: Priemerné (± SE) maximálne koncentrácie fosfátu v sére (mg/dl [mmol/l]) Bolesť, fyzické funkcie a stuhnutosť hlásené pacientmi Zmena oproti východiskovej hodnote v 24. týždni ukázala väčší rozdiel pre burosumab v porovnaní s placebom u pacientov, ktorí hlásili bolesť (BPI), fyzické funkcie (index WOMAC) a stuhnutosť (index WOMAC). Priemerný (SE) rozdiel medzi liečebnými skupinami (burosumab-placebo) dosahuje štatistickú významnosť pre stuhnutosť WOMAC v 24. týždni. Podrobnosti sú uvedené v tabuľke 6. Tabuľka 6: Zmeny v skóre bolesti, fyzických funkcií a stuhnutosti hlásené pacientmi od východiskovej hodnoty po 24. týždeň a analýzy rozdielu v 24. týždni Placebo Burosumab n=66 n=68 BPI najhoršia bolesť a Zmena LS priemeru (SE) oproti východiskovej hodnote -0,32 (0,2) -0,79 (0,2) [95 % intervaly spoľahlivosti (CI)] [-0,76; 0,11] [-1,20; -0,37] Rozdiel LS priemeru (SE) (Burosumab-Placebo) -0,5 (0,28) p-hodnota 0,0919 c Index fyzických funkcií WOMAC b Zmena LS priemeru (SE) oproti východiskovej hodnote[95 % intervaly spoľahlivosti (CI)] +1,79 (2,7)[-3,54; 7,13] -3,11 (2,6)[-8,12; 1,89] Rozdiel LS priemeru (SE) -4,9 (2,5) p- hodnota 0,0478 c Index stuhnutosti WOMAC b Zmena LS priemeru (SE) oproti východiskovej hodnote[95 % intervaly spoľahlivosti (CI)] +0,25 (3,1)[5,89; 6,39] -7,87 (3,0)[-13,82; -1,91] Placebo Burosumab Rozdiel LS priemeru (SE) (Burosumab-Placebo) -8,12 (3,2) p-hodnota 0,0122 a Položka najhoršej bolesti skóre BPI sa pohybuje od 0 (žiadna bolesť) do 10 (najhoršia bolesť akú si viete predstaviť)b Domény fyzickej funkcie a stuhnutosti indexu WOMAC sa pohybujú od 0 (najlepšie zdravie) do 100 (najhoršie zdravie)c Položka, ktorá nebola po Hochbergovej úprave významná Šesťminútový test chôdze Tento test cvičenia sa uskutočnil u všetkých pacientov na začiatku, v týždňoch 12, 24, 36 a 48 (rozdiel LS priemeru v zmene od východiskovej hodnoty, burosumab→placebo; tabuľka 7). Zlepšenie pokračovalo až do 48. týždňa, kedy sa prejdená vzdialenosť zvýšila z 357 m na začiatku na 393 m v 48.týždni. Pacienti, ktorí prešli z placeba na burosumab dosiahli po 24 týždňoch liečby podobné zlepšenie. Tabuľka 7: Prejdená vzdialenosť za 6 minút (SD) na začiatku a v 24. týždni; rozdiel LS priemeru (SE) Šesťminútový test chôdze (6 MWT), m(SD) Placebo Burosumab Východisková hodnota 367 (103) 357 (109) 24. týždeň 369 (103) 382 (108) Rozdiel LS priemeru burosumab-placebo (SE) 20 (7,7) Rádiologické hodnotenie fraktúr a pseudofraktúr V štúdii UX023-CL303 sa na začiatku uskutočnilo preskúmanie kostry s cieľom identifikovať fraktúry a pseudofraktúry spojené s osteomaláciou. Na začiatku malo 52 % (70/134) pacientov buď aktívne fraktúry (12 %, 16/134) alebo aktívne pseudofraktúry (47 %, 63/134). Po liečbe burosumabom sa u viacerých pacientov preukázalo zahojenie fraktúr a pseudofraktúr v porovnaní so skupinou s placebom (obrázok 4). Počas obdobia liečby kontrolovanej placebom do 24. týždňa,vzniklo celkovo 6 fraktúr alebo pseudofraktúr u 68 pacientov na liečbe burosumabom, v porovnaní s 8 novými abnormalitami u 66 pacientov na placebe. Väčšina nových fraktúr vzniknutých pred 48. týždňom (10/18), bola na konci štúdie zahojená alebo čiastočne zahojená. Obrázok 4: Percento zahojených aktívnych fraktúr a pseudofraktúr v štúdii UX023-CL303 Na začiatku bolo priemerné (SD) celkové zaťaženie entezopatie päty (súhrn horných a dolných pätných ostrôh) 5,64 (3,12) cm v skupine s burosumabom a 5,54 (3,1) cm v skupine s placebom. V 24. týždni bolo priemerné (SD) celkové zaťaženie entezopatie päty 5,90 (3,56) v skupine burosumab→burosumab a 4,07 (2,38) v skupine placebo→burosumab. Čo sa týka sledovaných koncových ukazovateľov interferencia bolesti BPI, BFI skóre najhoršej únavy a globálne BFI skóre únavy, medzi liečebnými ramenami sa nepozoroval žiadny významný rozdiel. Histomorfometria kostí u dospelých Štúdia UX023-CL304 Štúdia UX023-CL304 je 48-týždňová, otvorená, štúdia s jedným ramenom u dospelých pacientov s XLH na zhodnotenie účinku burosumabu na zlepšenie osteomalácie, ktoré sa určuje histologickým a histomorfometrickým hodnotením biopsií z hrebeňa bedrových kostí. Pacienti užívali 1,0 mg/kg burosumabu každé 4 týždne. Perorálne fosfáty a analógy aktívneho vitamínu D neboli v priebehu štúdie povolené Bolo zaradených 14 pacientov a pri vstupe do štúdie bol priemerný vek pacientov 40 rokov (rozmedzie 25 až 52 rokov) a 43 % pacientov boli muži. Po 48 týždňoch liečby v štúdii UX023-CL304 boli k dispozícii párové biopsie od 11 pacientov; zahojenie osteomalácie sa pozorovalo u všetkých desiatich hodnotiteľných pacientov, čo sa preukázalo znížením pomeru objem osteoidu/objem kosti (osteoid volume/bone volume, OV/BV) z priemerného východiskového (SD) skóre 26,1 % (12,4) na 11,9 (6,6). Hrúbka osteoidu (osteoid thickness, O.Th) klesla u 11 hodnotiteľných pacientov z priemeru (SD) 17,2 (4,1) mikrometrov na 11,6 (3,1) mikrometrov. Klinická účinnosť u dospelých pacientov s nádorom indukovanou osteomaláciou Burosumab sa hodnotil v dvoch otvorených štúdiách s jedným ramenom, do ktorých bolo zaradených 27 dospelých pacientov s TIO. 2 -10 týždňov pred začatím liečby burosumabom boli vysadené perorálny fosfát a aktívne analógy vitamínu D. Pacientom bol podávaný burosumab každé 4 týždne v začiatočnej dávke 0,3 mg/kg podľa telesnej hmotnosti, aby sa dosiahla hladina fosfátu v sére nalačno 2,5 až 4,0 mg/dl [0,81 až 1,29 mmol/l]. Do štúdie UX023T-CL201 bolo zaradených 14 dospelých pacientov s potvrdenou diagnózou hypofosfatémie súvisiacej s FGF23, indukovanej základnym nádorom, ktorý sa nedal chirurgicky odstrániť alebo sa nedal lokalizovať. Osem pacientov boli muži a vekové rozmedzie všetkých pacientov bol od 33 rokov po 68 rokov (medián veku 59,5 rokov). Priemerná (SD) dávka burosumabu bola 0,83 (0,41) mg/kg v 20. týždni, 0,87 (0,49) mg/kg v 48. týždni, 0,77 (0,52) mg/kg v 96. týždni a 0,67 (0,54) mg/kg v 144. týždni. Do štúdie KRN23-002 bolo zaradených 13 dospelých pacientov z Japonska a Južnej Kórei s potvrdenou diagnózou TIO. Šesť pacientov boli muži a vekové rozmedzie všetkých pacientov bol od 41 rokov po 73 rokov (medián veku 58,0 rokov). Priemerná (SD) dávka burosumabu bola 0,91 (0,59) mg/kg v 48. týždni a 0,96 (0,70) mg/kg v 88. týždni. Fosfát v sére V oboch štúdiách zvyšoval burosumab priemerné hladiny fosfátu v sére a tieto zostali stabilné počas obdobia štúdie, ako je znázornené na obrázkoch 5 a 6, v uvedenom poradí. Obrázok 5: Koncentrácia fosfátu v sére (mg/dl) (priemer ± SD) v štúdii UX023T-CL201 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Pred vysadením perorálneho fosfátu/vit. D Východisková hodnota/0. týždeň 144. týždeň Priemerná hladina fosfátu v sére (mg/dl) Počet osôb Hladina fosfátu v sére (mg/dl) Priemer (±SD) Poznámka: Prerušovaná čiara na obrázku ukazuje spodnú hranicu referenčného rozmedzia fosfátu v sére, 2,5 mg/dl (0,81mmol/l) *Pred vysadením perorálneho fosfátu/vitamínu D; tieto hodnoty boli zistené pred zaradením do štúdie Obrázok 6: Koncentrácia fosfátu v sére (mg/dl) (priemer ± SD) v štúdii KRN23-002 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Pred vysadením perorálneho fosfátu/vit. D Východisková hodnota/0. týždeň 88. týždeň Priemerná hladina fosfátu v sére (mg/dl) Počet osôb Hladina fosfátu v sére (mg/dl) Priemer (±SD) Poznámka: Prerušovaná čiara na obrázku ukazuje spodnú hranicu referenčného rozmedzia fosfátu v sére, 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l) *Pred vysadením perorálneho fosfátu/vitamínu D; tieto hodnoty boli zistené pred zaradením do štúdie V štúdii UX023T-CL201 sa u týchto pacientov pomer TmP/GFR zvýšil z priemeru (SD) 1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] na začiatku štúdie na 2,12 (0,64) mg/dl [0,68 (0,21) mmol/l] v 48. týždni a zostal stabilný až do 144. týždňa. V štúdii KRN23-002 sa pomer TmP/GFR zvýšil z priemeru (SD) 1,15 (0,43) mg/dl [0,46 (0,17) mmol/l] na začiatku štúdie na 2,30 (0,48) mg/dl [0,92 (0,19) mmol/l] v 48. týždni. Histomorfometria kostí V štúdii UX023T-CL201 sa u 11 pacientov uskutočnili párové biopsie kostí; zmeny sa hodnotili po 48 týždňoch liečby. Histomorfologické parametre sú uvedené nižšie v tabuľke 8 ako skupinové merania priemeru na začiatku štúdie a v 48. týždni, nasledované individualizovanými meraniami priemeru relatívnej zmeny. Tabuľka 8: Zmeny v histomorfologických parametroch v štúdii UX023T-CL201 Parameter Skóre skupinového priemeru (SD) Percento zmeny hodnôt skupinového priemeru Začiatok štúdie 48. týždeň OV/BV (%) 17,6 (19,5) 12,1 (15,4) -31,3 OS/BS (%) 56,8 (31,0) 56,6 (26,3) -0,004 O.Th (μm) 16,5 (12,0) 11,3 (9,2) -31,5 Rádiografické hodnotenie Za účelom zhodnotenia počtu fraktúr a pseudofraktúr sa na začiatku štúdie a po liečbe až do 144. týždňa uskutočnili celotelový kostný sken s použitím značeného 99m technécia a RTG vyšetrenia kostry celého tela. Aj na kostných skenoch aj na RTG sa pozoroval pokles fraktúr a pseudofratúr. Pediatrickí pacienti s TIO U pediatrických pacientov s TIO v akomkoľvek veku nie sú k dispozícii žiadne klinické skúšania s burosumabom. Dávkovanie burosumabu sa u pediatrických pacientov s TIO stanovilo podľa farmakokinetického modelovania a simulácie (pozri časť 5.2 ) Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s burosumabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu nádorom indukovanej osteomalácie. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 .