Cyramza 10 mg/ml Infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické látky, inhibítory VEGF/VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor), ATC kód L01FG02. Mechanizmus účinku Receptor VEGF-2 (VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor) je kľúčovým sprostredkovateľom VEGF-indukovanej angiogenézy.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Ramucirumab je ľudská protilátka zacielená na receptor, ktorá sa špecificky viaže na receptor VEGF-2 a blokuje väzby VEGF-A, VEGF-C a VEGF-D. Následkom toho ramucirumab inhibuje ligandom stimulovanú aktiváciu receptora VEGF-2 a jeho nadväzné signálne komponenty, vrátane p44/p42 mitogénom aktivovaných proteínkináz, neutralizuje ligandom indukovanú proliferáciu a migráciu ľudských endotelových buniek. Klinická účinnosť a bezpečnosť Rakovina žalúdka RAINBOW Štúdie RAINBOW, celosvetového randomizovaného dvojito zaslepeného klinického skúšania s Cyramzou a paklitaxelom v porovnaní s placebom a paklitaxelom, sa zúčastnilo 665 pacientov s lokálne relapsujúcou a neresekovateľnou alebo metastázujúcou rakovinou žalúdka (vrátane adenokarcinómu GEJ ) po chemoterapii na báze platiny a fluórpyrimidínu, s antracyklínom alebo bez neho. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežitie (OS) a sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali prežitie bez progresie (PFS) a celkovú mieru odpovede (ORR). Pacienti museli mať progresiu ochorenia v priebehu prvej línie liečby alebo do 4 mesiacov po podaní poslednej dávky prvej línie liečby a spĺňať kritériá pre ECOG PS 0-1. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a bola im podávaná Cyramza s paklitaxelom (n = 330) alebo placebo s paklitaxelom (n = 335). Randomizácia bola stratifikovaná podľa geografickej oblasti, času do progresie od začiatku prvej línie liečby (< 6 mesiacov oproti ≥ 6 mesiacom) a merateľnosti ochorenia. Cyramza v dávke 8 mg/kg alebo placebo boli podávané vo forme intravenóznej infúzie každé 2 týždne (v 1. a 15. deň) 28-denného cyklu. Paklitaxel v dávke 80 mg/m 2 bol podávaný vo forme intravenóznej infúzie 1., 8., a 15. deň každého 28-denného cyklu. Väčšine (75 %) pacientov randomizovaných v tomto klinickom skúšaní bola predtým podávaná kombinovaná liečba s platinou a fluórpyrimidínom bez antracyklínu. Zvyšok pacientov (25 %) predtým užíval kombinovanú liečbu na báze platiny a fluórpyrimidínu s antracyklínom. Dve tretiny pacientov mali progresiu ochorenia ešte v priebehu liečby prvej línie (66,8 %). Vstupné demografické údaje pacientov a charakteristika ich ochorenia boli obvykle vyrovnané v oboch liečebných skupinách: stredný vek bol 61 rokov; 71 % pacientov boli muži; 61 % boli belosi, 35 % Ázijci; ECOG PS bolo u 39 % pacientov 0, u 61 % pacientov bolo ECOG PS 1; 81 % pacientov malo merateľné ochorenie a 79 % malo rakovinu žalúdka; 21 % malo adenokarcinóm GEJ. U väčšiny pacientov (76 %) sa do 6 mesiacov od začiatku liečby prvej línie vyskytla progresia ochorenia. U pacientov užívajúcich Cyramzu s paklitaxelom bola stredná dĺžka liečby 19 týždňov a u pacientov užívajúcich placebo s paklitaxelom bola stredná dĺžka liečby 12 týždňov. Stredná relatívna intenzita dávky Cyramzy bola 98,6 % a placeba 99,6 %. Stredná relatívna intenzita dávky paklitaxelu bola 87,7 % v liečebnej skupine s Cyramzou a paklitaxelom a 93,2 % v skupine s placebom a paklitaxelom. Liečbu kvôli nežiaducim udalostiam prerušilo podobné percento pacientov: 12 % pacientov užívajúcich Cyramzu s paklitaxelom, v porovnaní s 11 % pacientov užívajúcich placebo s paklitaxelom. Následná systémová protirakovinová liečba po prerušení liečby bola podaná 47,9 % pacientov, ktorí užívali Cyramzu s paklitaxelom a 46,0 % pacientov užívajúcich placebo s paklitaxelom. Celkové prežitie sa štatisticky významne zlepšilo u pacientov užívajúcich Cyramzu s paklitaxelom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo s paklitaxelom (HR 0,807; 95 % CI: 0,678 - 0,962; p = 0,0169). Stredné prežitie sa zvýšilo o 2,3 mesiacov v prospech skupiny s Cyramzou a paklitaxelom: 9,63 mesiacov v skupine s Cyramzou a paklitaxelom a 7,36 mesiacov v skupine s placebom a paklitaxelom. Prežitie bez progresie sa štatisticky významne zlepšilo u pacientov užívajúcich Cyramzu s paklitaxelom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo s paklitaxelom (HR 0,635; 95 % CI: 0,536 - 0,752; p < 0,0001). Stredné PFS sa zvýšilo o 1,5 mesiaca v prospech skupiny s Cyramzou a paklitaxelom: 4,4 mesiaca v skupine s Cyramzou a paklitaxelom a 2,9 mesiaca v skupine s placebom a paklitaxelom. Miera objektívnej odpovede [ORR (úplná odpoveď [CR] + čiastočná odpoveď [PR])] sa významne zlepšili u pacientov užívajúcich Cyramzu s paklitaxelom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo s paklitaxelom (pomer šancí [Odds ratio] 2,140; 95 % CI: 1,499 - 3,160; p = 0,0001). ORR v skupine s Cyramzou a paklitaxelom bola 27,9 % a v skupine s placebom a paklitaxelom bola 16,1 %. Zlepšenie OS a PFS boli konzistentne pozorované u predšpecifikovaných podskupín rozdelených podľa veku, pohlavia, rasy a vo väčšine ďalších predšpecifikovaných podskupín. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke č. 9. Tabuľka č. 9: Zhrnutie údajov o účinnosti – populácia ITT (Intent to Treat) Cyramza a paklitaxel N = 330 Placebo a paklitaxel N = 335 Celkové prežitie, v mesiacoch Stredná hodnota (95% CI) 9,6 (8,5; 10,8) 7,4 (6,3; 8,4) Pomer rizík (95% CI) 0,807 (0,678; 0,962) Stratifikovaná log-rank p-hodnota 0,0169 Prežitie bez progresie, v mesiacoch Stredná hodnota (95% CI) 4,4 (4,2; 5,3) 2,9 (2,8; 3,0) Pomer rizík (95% CI) 0,635 (0,536; 0,752) Stratifikovaná log-rank p-hodnota <0,0001 Miera objektívnej odpovede (CR +PR) Miera- v percentách (95% CI) 27,9 (23,3; 33,0) 16,1 (12,6; 20,4) Pomer šancí 2,140 (1,449; 3,160) Stratifikovaná CMH p-hodnota 0,0001 Skratky: CI = interval spoľahlivosti, CR= úplná odpoveď, PR= čiastočná odpoveď, CMH= Cochran-Mantel-Haenszelov test Počet pacientov na úrovni rizika Čas od randomizácie (mesiace) Pravdepodobnosť celkového prežitia Obrázok č. 1: Kaplan-Meierove krivky celkového prežitia pre Cyramzu s paklitaxelom v porovnaní s placebom a paklitaxelom v štúdii RAINBOW Obrázok č. 2: Kaplan-Meierove krivky prežitia bez progresie pre Cyramzu s paklitaxelom v porovnaní s placebom a paklitaxelom v štúdii RAINBOW Cyramza+Paclitaxel Placebo+Paclitaxel Pravdepodobnosť celkového prežitia 1.0 Progression-free Survival Probability 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Time Since Randomization (Months) Number at Risk Počet pacientov na úrovni rizika Čas od randomizácie (mesiace) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Cyramza+Paclitaxel 330 259 188 104 70 43 28 15 11 7 3 1 Placebo+Paclitaxel 335 214 124 50 34 21 12 8 5 3 3 3 REGARD Štúdie REGARD, multinárodného randomizovaného dvojito zaslepeného klinického skúšania Cyramzy s najlepšou podpornou liečbou (BSC = best supportive care) v porovnaní s placebom a BSC, sa zúčastnilo 355 pacientov s lokálne relapsujúcou a neresekovateľnou alebo metastázujúcou rakovinou žalúdka (vrátane adenokarcinómu gastroezofageálneho spojenia [GEJ]) po chemoterapii na báze platiny alebo fluórpyrimidínu. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežitie (OS) a k sekundárnym koncovým ukazovateľom patrilo prežitie bez progresie (PFS) a 12-týždňová miera PFS. Zaradení pacienti museli mať progresiu ochorenia v priebehu prvej línie liečby alebo do 4 mesiacov od podania poslednej dávky prvej línie liečby metastázujúceho ochorenia, alebo počas adjuvantnej liečby alebo do 6 mesiacov od podania poslednej dávky adjuvantnej liečby a museli mať PS ECOG 0-1. Do klinického skúšania mohli byť zaradení iba tí pacienti, ktorí mali hodnoty celkového bilirubínu ≤ 1,5 mg/dl, AST a ALT ≤ 3-krát ULN alebo ≤ 5-krát ULN v prípade, ak boli prítomné aj metastázy v pečeni. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 a každé dva týždne im bola podávaná intravenózna infúzia Cyramzy 8 mg/kg (n = 238) alebo placeba (n = 117). Randomizácia bola stratifikovaná podľa úbytku hmotnosti v priebehu prvých 3 mesiacov (≥ 10 % oproti < 10 %), geografickej oblasti a polohy primárneho nádoru (žalúdka oproti GEJ). Vstupné demografické hodnoty a charakteristiky ochorenia boli vyvážené. ECOG PS bolo u 72 % pacientov. Do štúdie REGARD neboli zaradení pacienti s Childovou-Pughovou cirhózou pečene stupňa B alebo C. 11 % pacientov užívajúcich Cyramzu a 6 % pacientov užívajúcich placebo ukončilo liečbu kvôli nežiaducim udalostiam. Celkové prežitie sa v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (pomer rizík [HR] 0,776; 95 % CI: 0,603 - 0,998; p = 0,0473) významne štatisticky zlepšilo u pacientov užívajúcich Cyramzu , čo zodpovedá 22 % zníženiu rizika úmrtia a zvýšeniu stredného prežitia na 5,2 mesiaca pri Cyramze oproti 3,8 mesiaca pri placebe. Prežitie bez progresie sa štatisticky významne zvýšilo u pacientov užívajúcich Cyramzu v porovnaní s pacientmi užívajúcim placebo (HR 0,483; 95 % CI: 0,376 – 0,620; p < 0,0001), čo zodpovedá 52 % zníženiu rizika progresie alebo úmrtia a zvýšeniu stredného PFS na 2,1 mesiaca pri Cyramze z 1,3 mesiaca pri placebe. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke č. 10. Tabuľka č. 10: Zhrnutie údajov o účinnosti – populácia ITT CyramzaN=238 PlaceboN=117 Celkové prežitie, v mesiacoch Stredná hodnota (95 % CI) 5,2 (4,4; 5,7) 3,8 (2,8; 4,7) Pomer rizík (95 % CI) 0,776 (0,603; 0,998) Stratifikovaná log-rank p-hodnota 0,0473 Prežitie bez progresie, v mesiacoch Stredná hodnota (95 % CI) 2,1 (1,5; 2,7) 1,3 (1,3; 1,4) Pomer rizík (95 % CI) 0,483 (0,376; 0,620) Stratifikovaná log-rank p-hodnota <0,0001 12-týždňová miera PFS v % (95 % CI) 40,1 (33,6; 46,4) 15,8 (9,7; 23,3) Skratky: CI = interval spoľahlivosti Obrázok č. 3: Kaplan-Meierove krivky celkového prežitia s Cyramzou v porovnaní s placebom v štúdii REGARD Cyramza Placebo 1.0 Probabilit y of Overall Survival Pravdepodobnosť celkového prežitia 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Number at Risk 0 1 2 3 4 5 6 7 Time Since Randomization (Months) 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 26 27 28 Počet pacientov na úrovni rizika Čas od randomizácie (mesiace) Cyramza 238 154 92 49 17 7 3 0 0 Placebo 117 66 34 20 7 4 2 1 0 Na základe obmedzených údajov pacientov s pozitívnym HER2 adenokarcinómom žalúdka alebo GEJ zo štúdie REGARD, ktorí boli pôvodne liečení trastuzumabom (RAINBOW) je nepravdepodobné, že Cyramza má nepriaznivý alebo žiadny účinok u pacientov s HER2-pozitívnou rakovinou žalúdka. Nerozvrstvená post hoc analýza podskupiny pacientov zo štúdie RAINBOW, pôvodne liečených trastuzumabom (n = 39), naznačila prospech prežitia u týchto pacientov (HR 0,679, 95 % CI 0,327, 1,419) a vykázala prospech v prežití bez progresie (PFS) (HR 0,399, 95 % CI 0,194, 0,822). Karcinóm kolorekta RAISE RAISE bolo globálne, randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie Cyramzy a FOLFIRI v porovnaní s placebom a FOLFIRI u pacientov s mCRC, u ktorých sa vyskytla progresia ochorenia počas liečby prvej línie bevacizumabom, oxaliplatinou a fluórpyrimidínom alebo po nej. Pacienti museli mať PS ECOG 0 alebo 1 a museli mať progresiu ochorenia do 6 mesiacov po poslednej dávke liečby prvej línie. Pacienti museli mať dostatočnú funkciu pečene, obličiek a zrážanlivosti. Pacienti s anamnézou nekontrolovaného dedičného či získaného krvácania alebo trombotických porúch, nedávnou anamnézou silného (stupeň ≥3) krvácania alebo pacienti, ktorí počas 12 mesiacov pred randomizáciou prekonali cievnu trombotickú príhodu (ATE), boli vylúčení. Pacienti boli vylúčení aj vtedy, ak sa u nich vyskytol niektorý z nasledujúcich problémov: ATE, hypertenzia 4. stupňa, proteinúria 3. stupňa, krvácanie 3.- 4. stupňa alebo perforácia čreva počas prvej línie liečby bevacizumabom. Celkovo bolo randomizovaných (1:1) 1072 pacientov na liečbu Cyramzou (n = 536) v dávke 8 mg/kg alebo placebom (n = 536), v kombinácii s FOLFIRI. Všetky lieky boli podávané intravenózne. Režim FOLFIRI bol takýto: irinotekan 180 mg/m 2 podávaný v priebehu 90 minút a kyselina folínová 400 mg/m 2 podávaná súčasne v priebehu 120 minút; nasledoval bolus 5-fluóruracilu (5-FU) 400 mg/m 2 v trvaní 2 až 4 minút; ďalej nasledoval 5-FU 2400 mg/m 2 podávaný kontinuálnou infúziou v priebehu 46 až 48 hodín. Liečebné cykly v oboch liečebných skupinách sa opakovali každé 2 týždne. Pacienti, ktorí ukončili liečbu jednou alebo dvoma zložkami liečby kvôli nežiaducim účinkom, mali povolené pokračovať v liečbe inou zložkou (zložkami) liečby až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo OS a sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali PFS, objektívnu mieru odpovede (ORR) a kvalitu života (QoL) s použitím dotazníka QLQ-C30 Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny (EORTC). Randomizácia bola stratifikovaná podľa geografických oblastí, statusu nádoru KRAS (mutácia alebo divoký typ) a času do progresie ochorenia (TTP) po začiatku liečby prvej línie (< 6 mesiacov oproti ≥ 6 mesiacov). Demografické a vstupné charakteristiky populácie ITT boli v liečebných skupinách podobné. Priemerný vek bol 62 rokov a 40 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov; 57 % pacientov boli muži; 76 % bolo belochov a 20 % ázijského pôvodu; 49 % malo ECOG PS 0; 49 % pacientov malo nádory s mutáciou KRAS; a 24 % pacientov malo TTP < 6 mesiacov od začiatku liečby prvou líniou. Systémová protirakovinová liečba po ukončení podávania lieku bola podávaná 54 % pacientov užívajúcich Cyramzu a FOLFIRI a 56 % pacientov užívajúcich placebo a FOLFIRI. Celkové prežívanie sa štatisticky významne zlepšilo u pacientov užívajúcich Cyramzu a FOLFIRI v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo a FOLFIRI (HR 0,844; 95 % CI: 0,730 až 0,976; p = 0,0219). Vyskytlo sa zvýšenie priemerného prežívania v trvaní 1,6 mesiaca v prospech liečebnej skupiny s Cyramzou a FOLFIRI: 13,3 mesiaca v skupine s Cyramzou a FOLFIRI a 11,7 mesiaca v skupine s placebom a FOLFIRI. Prežívanie bez progresie sa štatisticky významne zlepšilo u pacientov užívajúcich Cyramzu a FOLFIRI v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo a FOLFIRI (HR 0,793; 95 % CI: 0,697 až 0,903; p = 0,0005). Vyskytlo sa zvýšenie priemerného PFS v trvaní 1,2 mesiaca v prospech liečebnej skupiny s Cyramzou a FOLFIRI: 5,7 mesiaca v liečebnej skupine s Cyramzou a FOLFIRI a 4,5 mesiaca v liečebnej skupine s placebom a FOLFIRI. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke č. 11 a na obrázkoch č. 4 a 5. Uskutočnili sa vopred stanovené analýzy pre OS a PFS podľa stratifikačných faktorov. HR u OS bolo 0,82 (95 % CI: 0,67 až 1,0) u pacientov s nádorom KRAS divokého typu a 0,89 (95 % CI: 0,73 až 1,09) u pacientov s nádorom s mutáciou KRAS. U pacientov s TTP ≥ 6 mesiacov od začiatku liečby prvej línie bola HR u OS 0,86 (95 % CI: 0,73 až 1,01) a 0,86 (95 % CI: 0,64 až 1,13) u pacientov s TTP < 6 mesiacov od začiatku liečby prvej línie. Vo všetkých vopred stanovených analýzach podskupín u PFS aj OS podľa veku (< 65 a ≥ 65 rokov), pohlavia, rasy, ECOG PS (0 alebo ≥ 1), počtu postihnutých orgánov, iba pečeňových metastáz, miesta primárneho nádoru (hrubého čreva alebo konečníka), hladiny karcinoembryonálneho antigénu (< 200 μg/l, ≥ 200 μg/l), sa prejavil liečebný účinok preferujúci liečbu Cyramzou a FOLFIRI pred liečbou placebom a FOLFIRI. V 32 z 33 vopred stanovených podskupinových analýzach OS bola HR < 1,0. Jedna podskupina s HR > 1 bola u pacientov s progresiou ochorenia od začiatku prvej línie liečby bevacizumabom < 3 mesiace (HR 1,02 [95 % CI: 0,68 až 1,55]). Túto podskupinu môžeme považovať za skupinu pacientov s agresívnym ochorením, ktoré je relatívne rezistentné voči prvolíniovej liečbe. V obidvoch liečebných skupinách, pacienti, u ktorých sa prejavila neutropénia ktoréhokoľvek stupňa prežívali dlhšie ako tí, u ktorých sa neutropénia nevyskytla. Medián OS u pacientov s neutropéniou akéhokoľvek stupňa bol väčší v skupine s Cyramzou a FOLFIRI (16,1 mesiacov oproti 12,6 mesiacov) v porovnaní s pacientmi v skupine liečenej placebom a FOLFIRI. Medián OS u pacientov, ktorí nemali neutropéniu bol 10,7 mesiacov v oboch skupinách. Tabuľka č. 11: Zhrnutie údajov o účinnosti – populácia ITT Cyramza a FOLFIRIN = 536 Placebo a FOLFIRI N = 536 Celkové prežívanie, mesiace Medián (95 % CI) 13,3 (12,4; 14,5) 11,7 (10,8; 12,7) Miera rizika (95 % CI) 0,84 (0,73; 0,98) Stratifikovaná log-rank p-hodnota 0,022 Prežívanie bez progresie, mesiace Medián (95 % CI) 5,7 (5,5; 6.2) 4,5 (4,2; 5,4) Miera rizika (95 % CI) 0,79 (0,70; 0,90) Stratifikovaná log-rank p-hodnota <0,001 Skratky: CI = interval spoľahlivosti Obrázok č. 4: Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania pre Cyramzu a FOLFIRI v porovnaní s placebom a FOLFIRI v štúdii RAISE Obrázok č. 5: Kaplan-Meierove krivky prežívania bez progresie pre Cyramzu a FOLFIRI v porovnaní s placebom a FOLFIRI v štúdii RAISE ORR bol v oboch liečebných skupinách podobný (13,4 % oproti 12,5 %, ramucirumab a FOLFIRI oproti placebu a FOLFIRI, v uvedenom poradí). Miera kontroly ochorenia (úplná odpoveď a čiastočná odpoveď a stabilné ochorenie) bola číselne vyššia u pacientov v liečebnej skupine s ramucirumabom a FOLFIRI v porovnaní so skupinou s placebom a FOLFIRI (74,1 % oproti 68,8 %, v uvedenom poradí). Čo sa týka dotazníka EORTC QLQ-C30, pacienti v liečebnej skupine s ramucirumabom a FOLFIRI hlásili prechodný pokles QoL vo väčšine meraných škál v porovnaní s pacientmi v liečebnej skupine s placebom a FOLFIRI. Po prvom mesiaci liečby bolo hlásených len niekoľko rozdielov medzi liečebnými skupinami. NSCLC RELAY RELAY bola celosvetová randomizovaná dvojito zaslepená štúdia fázy 3 s Cyramzou a erlotinibom verzus placebo s erlotinibom, ktorá randomizovala (v pomere 1:1) 449 predtým neliečených pacientov s metastázujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s deléciou exónu 19 receptora epidermálneho rastového faktora (EGFR) alebo aktivačnými mutáciami exónu 21 (L858R) na začiatku štúdie. Vhodní boli pacienti s ECOG PS 0 alebo 1. Pacienti s metastázami v CNS alebo známymi T790M EGFR mutáciami už na začiatku, boli zo štúdie vylúčení. Pacienti s vysokým rizikom krvácania, kardiovaskulárnymi príhodami vrátane tých, čo mali akúkoľvek arteriálnu trombotickú príhodu v období 6 mesiacov pred náborom boli zo štúdie tiež vylúčení. Demografické a vstupné charakteristiky boli v oboch skupinách štúdie vyvážené. 77 % pacientov boli aziati a 22 % belosi. Pacienti liečení Cyramzou s erlotinibom zaznamenali štatisticky signifikantné zlepšenie v prežívaní bez progresie (PFS) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom s erlotinibom (tabuľka 12). Konzistentné výsledky sa pozorovali v podskupinách s deléciou exónu 19 a substitúciou (L858R) v exóne 21, vekom, rasou (belosi HR: 0,618; aziati HR: 0,638), fajčiarov a tých čo nikdy nefajčili. Údaje celkového prežitia neboli v čase primárnej PFS analýzy úplné (17,6 % úplnosť). Výsledky účinnosti štúdie RELAY sú zobrazené v tabuľke č. 12 a obrázku č. 6. Tabuľka č. 12: Súhrn údajov o účinnosti v štúdii RELAY - populácia ITT Cyramza s erlotinibom N = 224 Placebo s erlotinibom N = 225 Prežívanie bez progresie Počet udalostí (%) 122 (54,5) 158 (70,2) Medián - mesiace (95 % CI) 19,4 (15,38; 21,55) 12,4 (10,97; 13,50) Miera rizika (95 % CI) 0,591 (0,461; 0,760) Stratifikovaná log-rank p-hodnota <0,0001 Objektívna miera odpovedí (úplná odpoveď + čiastočná odpoveď) Miera - percentá (95 % CI) 76 (70,8; 81,9) 75 (69,0; 80,3) CR, n (%) 3 (1,3) 2 (0,9) PR, n (%) 168 (75,0) 166 (73,8) Trvanie odpovede N = 171 N = 168 Počet udalostí (%) 101 (59,1) 128 (76,2) Medián - mesiace (95 % CI) 18,0 (13,86; 19,78) 11,1 (9,69; 12,29) Miera rizika (95 % CI) 0,619 (0,477; 0,805) Stratifikovaná log-rank p-hodnota 0,0003 Skratky: CI = interval spoľahlivosti, NR = nedosiahnuté, CR = úplná odpoveď, PR = čiastočná odpoveď. Sledované parametre boli alfa-chránené. Obrázok č. 6: Kaplanove - Meierove krivky prežívania bez progresie pre Cyramzu s erlotinibom verzus placebo s erlotinibom v štúdii RELAY Finálna analýza OS, pre ktorú štúdia nemala štatistickú silu, bola realizovaná na 297 udalostiach (zrelosť 66,1 %). Stratifikované HR OS bolo 0,98 [95 % CI 0,78 - 1,24, p = 0,864] s mediánom OS 51,1 mesiaca [95 % CI 44,85 - 57,26] pre Cyramzu s erlotinibom oproti 46,0 mesiaca [95 % CI 43,56 - 53,03] pre placebo s erlotinibom. REVEL Randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdie REVEL s Cyramzou a docetaxelom v porovnaní s placebom a docetaxelom sa zúčastnilo 1253 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim skvamóznym alebo neskvamóznym NSCLC s progresiou ochorenie počas alebo po jednej liečbe na báze platiny. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie (OS). Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na liečbu Cyramza plus docetaxel (n = 628) alebo placebo plus docetaxel (n = 625). Randomizácia bola rozvrstvená podľa geografického regiónu, pohlavia, predošlej liečby a ECOG PS. Obe liečivá, Cyramza 10 mg/kg alebo placebo a docetaxel 75 mg/m 2 sa podávali intravenóznou infúziou v 1. deň 21-denného cyklu. Študijné centrá vo východnej Ázii podávali redukovanú dávku docetaxelu 60 mg/m 2 každých 21 dní. Vylúčení boli pacienti s nedávnym závažným pľúcnym, gastrointestinálnym alebo pooperačným krvácaním, dôkazom CNS krvácania, nádorom postihujúcim hlavné dýchacie cesty alebo krvné cievy, nádorovou kavitáciou a anamnézou závažného krvácania alebo nekontrolovanými trombotickými poruchami. Taktiež boli vylúčení pacienti užívajúci akúkoľvek antikoagulačnú liečbu a/alebo chronicky užívajúci nesteroidné protizápalové lieky alebo protidoštičkové látky, alebo tí s neliečenými, klinicky nestabilnými metastázami do mozgu/CNS. Povolené bolo užívanie aspirínu do dennej dávky 325 mg (pozri časť 4.4). Do štúdie bolo zahrnuté iba malé množstvo inej ako kaukazskej populácie, najmä černošskej (2,6 %). Preto je len obmedzená skúsenosť s kombináciou ramucirumab a docetaxel u týchto pacientov s pokročilým NSCLC a taktiež u pacientov s poruchou funkcie obličiek, kardiovaskulárnymi ochoreniami alebo obezitou. Vstupné demografické údaje a príznaky ochorenia boli všeobecne vyvážené medzi skupinami: stredný vek bol 62 rokov; 67 % pacientov boli muži, 82 % boli belosi, 13 % aziati; EOCG PS bolo 0 pre 32 % pacientov, 1 pre 67 % pacientov; 73 % pacientov malo neskvamóznu histológiu 26 % skvamóznu. Najčastejšia primárna liečba obsahovala pemetrexed (38 %), gemcitabín (25 %), taxán (24 %) a bevacizumab (14 %); 22 % pacientov dostávalo udržiavaciu liečbu. Priemerná dĺžka liečby docetaxelom bola 14,1 týždňov pre skupinu s ramucirumabom a docetaxelom (medián 4,0 podaných infúzií) a 12,0 týždňov v skupine s placebom a docetaxelom (medián 4,0 podaných infúzií) Celkové prežívanie (OS) bolo štatisticky významné u pacientov liečených Cyramzou s docetaxelom v porovnaní so skupinou liečenou placebom s docetaxelom (HR 0,857; 95 % CI: 0,751 až 0,979; p = 0,024). Nárast v mediáne prežitia o 1,4 mesiaca v prospech skupiny liečenej Cyramzou s docetaxelom 10,5 mesiaca oproti 9,1 mesiacov v skupine s placebom a docetaxelom. PFS sa štatisticky významne zlepšilo u pacientov liečených Cyramzou a docetaxelom v porovnaní s tými, čo boli liečení placebom s docetaxelom (HR 0,762; 95 % CI: 0,677 až 0,859; p < 0,001). Medián PFS sa zvýšil o 1,5 mesiaca v prospech Cyramzy s docetaxelom: skupina s Cyramzou a docetaxelom 4,5 mesiaca v porovnaní s 3 mesiacmi u skupiny s placebom a docetaxelom. ORR sa signifikantne zlepšila u pacientov liečených Cyramzou s docetaxelom v porovnaní s tými liečenými placebom s docetaxelom (22,9 % oproti 13,6 %, p < 0,001). Primárna analýza QoL preukázala podobný čas do zhoršenia sa skóre všetkých príznakov v škále LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) medzi liečenými skupinami. Pozorovalo sa konzistentné zlepšenie (ramucirumab s docetaxelom oproti placebu s docetaxelom) v dôležitých podskupinách PFS a OS. Výsledky podskupín OS boli nasledovné: neskvamózna histológia (HR 0,83; 95 % CI: 0,71 až 0,97; medián OS [mOS]: 11,1 oproti 9,7 mesiacom) a skvamózna histológia (HR 0,88; 95 % CI: 0,69 až 1,13; mOS: 9,5 oproti 8,2 mesiacom); pacienti s predchádzajúcou udržiavacou liečbou (HR 0,69; 95 % CI: 0,51 až 0,93; mOS: 14,4 oproti 10,4 mesiacov); čas od začiatku predchádzajúcej liečby < 9 mesiacov (HR 0,75; 95 % CI: 0,64 až 0,88; mOS: 9,3 oproti 7,0 mesiacom); pacienti < 65 roční (HR 0,74, 95 % CI: 0,62, 0,87; medián OS [mOS]: 11,3 oproti 8,9 mesiacom). U pacientov s pokročilým NSCLC s progresiou ochorenia po chemoterapii na báze platiny liečených ramucirumabom s docetaxelom sa pozoroval trend znižujúcej sa účinnosti v závislosti od zvyšujúceho sa veku (pozri časť 5.1 ). Rozdiely v účinnosti sa nepozorovali v liečených podskupinách: pacienti ≥ 65 roční (OS HR 1,10; 95 % CI: 0,89, 1,36; mOS: 9,2 oproti 9,3 mesiacov, pozri časť 4.4 ), pacienti predtým liečení taxánmi (HR 0,81; 95 % CI: 0,62 až 1,07; mOS 10,8 oproti 10,4 mesiacom) a tými, ktorých čas od začiatku predošlej liečby bol ≥ 9 mesiacov (HR 0,95; 95 % CI: 0,75 až 1,2; mOS: 13,7 oproti 13,3 mesiacov). Výsledky účinnosti sú zobrazené v tabuľke č. 13. Tabuľka č. 13: Súhrn údajov o účinnosti – ITT populácia Cyramza s docetaxelomN = 628 Placebo s docetaxelom N = 625 Celkové prežívanie, v mesiacoch Stredná hodnota (95 % CI) 10,5 (9,5; 11,2) 9,1 (8,4; 10,0) Pomer rizík (95 % CI) 0,857 (0,751; 0,979) Stratifikovaná log-rank p-hodnota 0,024 Prežívanie bez progresie, v mesiacoch Stredná hodnota (95 % CI) 4,5 (4,2; 5,4) 3,0 (2,8; 3,9) Pomer rizík (95 % CI) 0,762 (0,677; 0,859) <0,001 Objektívna miera odpovede (CR + PR) Pomer - percentá (95 % CI) 22,9 (19,7; 26,4) 13,6 (11,0; 16,5) Stratifikovaná CMH p-hodnota <0,001 Skratky: CI = interval spoľahlivosti, CR = úplná odpoveď, PR = čiastočná odpoveď, CMH = Cochran- Mantel-Haenszelov test Obrázok č. 7: Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania pre Cyramzu s docetaxelom oproti placebo s docetaxelom v štúdii REVEL Obrázok č. 8: Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez progresie pre Cyramzu s docetaxelom oproti placebu s docetaxelom v štúdii REVEL Hepatocelulárny karcinóm REACH-2 REACH-2 bola globálna, randomizovaná, dvojito zaslepená klinická štúdia s Cyramzou a BSC verzus placebo s BSC, ktorá randomizovala (2:1) 292 pacientov s HCC, ktorých hladina AFP v sére bola na začiatku štúdie ≥ 400 ng/ml. Pacienti nabratí do štúdie mali progresiu ochorenia počas alebo po predchádzajúcej liečbe sorafenibom, alebo netolerovali sorafenib. Vhodní pacienti mali Childovo Pughovo skóre A (< 7), klírens kreatinínu ≥ 60 ml/min a ECOG PS 0 alebo 1. Okrem toho pacienti boli buď v BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC) štádiu B a už neboli ochotní podstúpiť lokoregionálnu terapiu, alebo boli v BCLC štádiu C. Pacienti s mozgovými metastázami, leptomeningeálnym ochorením, nekontrolovanou kompresiou miechy, anamnestickou alebo súčasnou hepatálnou encefalopatiou, klinicky významným ascitom, závažným krvácaním z varixov počas 3 mesiacov pred liečbou alebo s varixami žalúdka či pažeráka s vysokým rizikom krvácania boli zo štúdie vylúčení. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežitie. Prahová hodnota zvýšenej hodnoty AFP pre nábor do štúdie REACH-2 bola stanovená na základe výsledkov prežitia z vopred špecifikovanej podskupiny na základe prieskumnej analýzy zo štúdie REACH, predtým skončenej štúdie podpornej fázy 3 na 565 HCC pacientoch randomizovaných (1 : 1) buď na Cyramzu s BSC alebo placebo s BSC, ktorí mali progresiu ochorenia počas alebo po predchádzajúcej liečbe sorafenibom. V štúdii REACH-2, boli demografické údaje pacientov a charakteristiky ochorenia vo všeobecnosti vyvážené medzi skupinami, okrem hladiny AFP, ktorá bola nižšia u pacientov v skupine s placebom. Pacienti liečení Cyramzou zaznamenali štatisticky signifikantné zlepšenie v OS v porovnaní so skupinou s placebom (tabuľka 14). Hlavný výstup účinnosti v štúdii REACH-2 bol podporený štatisticky významným zlepšením v prežívaní bez progresie u pacientov liečených Cyramzou v porovnaní s pacientmi na placebe. Relatívny účinok liečby (hodnotený HR) lieku Cyramza v porovnaní s placebom bol vo všeobecnosti konzistentný v rámci podskupín, vrátane veku, rasy, etiológie ochorenia a dôvodu vysadenia sorafenibu (progres ochorenia verzus intolerancia). V súvislosti s ramucirumabom v REACH-2 sa pozorovala relevantná asociácia expozícia - účinnosť (pozri časť 5.2 ). Výsledky účinnosti štúdie REACH-2 sú uvedené v tabuľke 14 a na obrázku 9. Tabuľka 14: Súhrn údajov účinnosti v štúdii REACH-2 - populácia ITT CyramzaN = 197 Placebo N = 95 Celkové prežívanie, v mesiacoch Stredná hodnota (95 % CI) 8,51 (7,00; 10,58) 7,29 (5,42; 9,07) Pomer rizík (95 % CI) 0,710 (0,531; 0,949) Stratifikovaná log-rank p-hodnota 0,0199 Prežívanie bez progresie, v mesiacoch Stredná hodnota (95 % CI) 2,83 (2,76; 4,11) 1,61 (1,45; 2,69) Pomer rizík (95 % CI) 0,452 (0,339; 0,603) Stratifikovaná log-rank p-hodnota <0,0001 Objektívna miera odpovede (CR + PR) ORR % (95 % CI) 4,6 (1,7; 7,5) 1,1 (0,0; 3,1) p-hodnota 0,1697 Skratky: CI = interval spoľahlivosti, CR = úplná odpoveď, ORR = objektívna miera odpovede a PR = čiastočná odpoveď Obrázok 9: Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania pre Cyramzu verzus placebo v štúdii REACH-2 Pacienti s výkonnostným stavom so skóre ≥ 2 podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) škály Pacienti s ECOG skóre ≥ 2 boli vylúčení z pivotných štúdií všetkých indikácií, preto bezpečnosť a účinnosť Cyramzy u týchto pacientov nie je známa. Imunogenita Pacientom vo dvoch štúdiách fázy 3, RAINBOW a REGARD, bola v rôznom čase vyšetrená prítomnosť protiliekových protilátok (ADA, anti-drug antibodies). Vyšetrovali sa vzorky 956 pacientov: 527 pacientov liečených ramucirumabom a 429 pacientov liečených kontrolným liekom. U jedenástich (2,2 %) pacientov liečených ramucirumabom a dvoch (0,5 %) pacientov liečených kontrolným liekom sa vyskytli ADA. U žiadneho z pacientov s ADA sa neobjavila IRR. U žiadneho pacienta sa nevyskytli neutralizujúce protilátky proti ramucirumabu. Nemáme dostatok informácií na vyhodnotenie vplyvu ADA na účinnosť a bezpečnosť ramucirumabu. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Cyramzou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre schválenú indikáciu adenokarcinómu žalúdka, adenokarcinómu kolorekta, karcinómu pľúc a karcinómu pečene (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Bezpečnosť a farmakokinetika (PK) ramucirumabu v monoterapii u pediatrických a mladých dospelých pacientov vo veku od 1 do 21 rokov sa hodnotili v multicentrickej otvorenej štúdii fázy 1 I4T-MC-JVDA, aby sa stanovila odporúčaná dávka pre fázu 2 (RP2D). Štúdia pozostávala z 2 častí. V časti A sa ramucirumab podával v dávke 8 mg/kg alebo 12 mg/kg intravenózne počas 60 minút, každé 2 týždne 23 pacientom s recidivujúcimi alebo refraktérnymi nádormi, inými ako v CNS. Maximálna tolerovaná dávka sa nedosiahla. Stanovilo sa, že RP2D je 12 mg/kg podávaných každé 2 týždne. V časti B sa ramucirumab podával v RP2D 6 pacientom s recidivujúcimi alebo refraktérnymi nádormi CNS, na vyhodnotenie znášanlivosti v tejto populácii. Ani v časti A, ani v B neboli pozorované žiadne odpovede na liečbu. Účinnosť a bezpečnosť ramucirumabu v kombinácii s cyklofosfamidom a vinorelbínom v porovnaní so samotným cyklofosfamidom a vinorelbínom sa hodnotila v J1S-MCJV01 (JV01), randomizovanej, multicentrickej, globálnej štúdii fázy 2 s 30 pediatrickými pacientmi a mladými dospelými vo veku od 36 mesiacov až 29 rokov s relapsujúcim, rekurentným alebo refraktérnym desmoplastickým malobunkovým nádorom (DSRCT- Desmoplastic Small Round Cell Tumour). Randomizácia (2:1) bola stratifikovaná podľa štádia relapsu (metastatické ochorenie verzus lokálne pokročilé). Štúdia JV01 nesplnila vopred stanovené kritérium úspešnosti, ktoré vyžadovalo 99 % posteriórnu pravdepodobnosť superiority liečby (HR menej ako 1) na vyhlásenie úspechu intervencie. Pri záverečnej analýze, frekvenčná analýza ukázala, že stredná hodnota PFS bola 6,75 mesiaca v skúšobnom ramene a 1,71 mesiaca v kontrolnom ramene (HR 0,465 [80 % CI: 0,261; 0,827]). V skúšobnom ramene sa vyskytla jedna čiastočná odpoveď a jedna úplná odpoveď. V kontrolnom ramene sa vyskytla jedna čiastočná odpoveď a žiadna úplná odpoveď. Vzhľadom na obmedzenú veľkosť tejto štúdie nie je možné dospieť k záveru, že prínosy použitia prevažujú nad rizikami. Účinnosť a bezpečnosť ramucirumabu v kombinácii s gemcitabínom a docetaxelom v porovnaní s gemcitabínom a docetaxelom v monoterapii sa hodnotila v J1S-MC-JV02 (JV02), randomizovanej, multicentrickej, globálnej štúdii fázy 2 s 23 pediatrickými pacientmi a mladými dospelými vo veku od 36 mesiacov až 29 rokov s relapsujúcim, rekurentným alebo progresívnym synoviálnym sarkómom (SS). Randomizácia (2:1) bola stratifikovaná podľa štádia relapsu (metastatické ochorenie verzus lokálne pokročilé). Štúdia bola ukončená bez formálneho hodnotenia primárneho koncového ukazovateľa PFS, pretože pri predbežnej analýze neúčinnosti JV02 nesplnila vopred stanovenú 60 % spoľahlivosť v superiorite liečby (PFS HR menej ako 1 pre SS). V skúšobnom ramene sa vyskytla jedna čiastočná odpoveď a žiadna úplná odpoveď. V kontrolnom ramene sa nepozorovali žiadne úplné ani čiastočné odpovede.