Constella 290 mikrogramov tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: liečivá na zápchu, iné liečivá na zápchu, ATC kód: A06AX04 Mechanizmus účinku Linaklotid je agonistom receptora guanylát cyklázy C (GC-C) s viscerálnymi analgetickými a sekrečnými činnosťami. Linaklotid je syntetický peptid pozostávajúci zo 14-aminokyselín štrukturálne príbuzný rodine endogénnych peptidov guanylínu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Linaklotid a aj jeho aktívny metabolit sa viažu na receptor GC-C na luminálnom povrchu črevného epitelu. Preukázalo sa, že linaklotid prostredníctvom jeho pôsobenia na GC-C znižuje viscerálnu bolesť a urýchľuje pasáž potravy cez gastrointestinálny trakt na modeloch zvierat a urýchľuje pasáž potravy cez hrubé črevo u ľudí. Aktivácia GC-C vedie k zvýšeniu koncentrácií cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP), a to extracelulárne aj intracelulárne. Extracelulárny cGMP znižuje aktivitu vlákien vedúcich bolesť, v dôsledku čoho sa na modeloch zvierat znižuje viscerálna bolesť. Intracelulárny cGMP spôsobuje vylučovanie chloridu a bikarbonátu do lumenu čreva prostredníctvom aktivácie transmembránového regulátora vodivosti cystickej fibrózy (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR), čo má za následok zvýšenie črevnej tekutiny a urýchlenie pasáže potravy. Farmakodynamické účinky V krížovej štúdii interakcií s jedlom sa Constella 290 mikrogramov podávala 18 zdravým jedincom počas 7 dní nalačno aj v stave nasýtenia. Užívanie Constelly ihneď po raňajkách s vysokým obsahom tukov viedlo k častejšej a redšej stolici a tiež k vzniku viac gastrointestinálnych nežiaducich udalostí v porovnaní s jej užívaním v stave nalačno. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť linaklotidu sa stanovila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3 s pacientmi s IBS-C. V jednej klinickej štúdii (štúdia 1) 804 pacientov dostávalo Constellu 290 mikrogramov alebo placebo jedenkrát denne počas 26 týždňov. V druhej klinickej štúdii (štúdia 2) sa liečilo počas 12 týždňov 800 pacientov a potom boli opätovne randomizovaní na obdobie ďalších 4 týždňov liečby. Počas dvojtýždňového východiskového obdobia pred liečbou mali pacienti priemerné skóre bolesti brucha 5,6 (na stupnici 0 – 10) s 2,2 % dní bez bolestí brucha, priemerné skóre plynatosti 6,6 (na stupnici 0 – 10) a priemerne 1,8 spontánnych defekácií (spontaneous bowel movements, SBM) za týždeň. Charakteristiky populácie pacientov zaradenej do klinických skúšaní fázy 3 boli nasledovné: priemerný vek 43,9 roka [rozsah 18 – 87 rokov s 5,3 % ≥ 65 rokov], 90,1 % žien. Všetci pacienti spĺňali Rímske kritériá II pre IBS-C a museli uvádzať priemerné skóre bolesti brucha ≥ 3 na bodovej numerickej hodnotiacej stupnici 0 – 10 (kritériá zodpovedajúce populácii so stredne ťažkým až ťažkým IBS), < 3 úplných spontánnych defekácií a ≤ 5 spontánnych defekácií za týždeň počas dvojtýždňového východiskového obdobia. Koprimárne koncové ukazovatele v oboch klinických štúdiách boli 12-týždňové hodnotenie stupňa úľavy IBS u respondentov a 12-týždňové hodnotenie bolesti/nepohodlia v bruchu u respondentov. Respondent stupňa úľavy IBS bol pacient, ktorému sa značne alebo úplne uľavilo na obdobie aspoň 50 % obdobia liečby; respondent bolesti/nepohodlia v bruchu bol pacient, ktorý mal zlepšenie o 30 % alebo viac na obdobie aspoň 50 % obdobia liečby. Pre 12-týždňové údaje štúdia 1 ukazuje, že sa u 39 % pacientov liečených linaklotidom v porovnaní so 17 % pacientov dostávajúcich placebo, potvrdila reakcia stupňa úľavy IBS (p < 0,0001) a u 54 % pacientov liečených linaklotidom v porovnaní s 39 % pacientov dostávajúcich placebo sa potvrdila reakcia na bolesť/nepohodlie v bruchu (p < 0,0001). Štúdia 2 ukazuje, že 37 % pacientov liečených linaklotidom v porovnaní s 19 % pacientov dostávajúcich placebo, zaznamenalo reakciu stupňa úľavy IBS (p < 0,0001) a 55 % pacientov liečených linaklotidom v porovnaní so 42 % pacientov dostávajúcich placebo reakciu na bolesť/nepohodlie v bruchu (p = 0,0002). Pre 26-týždňové údaje štúdia 1 ukazuje, že 37 % pacientov liečených linaklotidom v porovnaní so 17 % pacientov dostávajúcich placebo zaznamenalo reakciu stupňa úľavy IBS (p < 0,0001) a 54 % pacientov liečených linaklotidom v porovnaní s 36 % pacientov liečenými placebom reakciu na bolesť/nepohodlie v bruchu (p < 0,0001). V oboch štúdiách boli tieto zlepšenia viditeľné do 1. týždňa a zachovali sa počas celého obdobia liečby (Obrázky 1 a 2). Pri linaklotide sa nepreukázalo, že spôsobuje rebound fenomén, keď k prerušeniu došlo po 3 mesiacoch nepretržitej liečby. Ostatné prejavy a príznaky IBS-C vrátane plynatosti, frekvencie úplnej spontánnej defekácie (complete spontaneous bowel movements, CSBM), námahy pri defekácii, konzistencie stolice sa zlepšili u pacientov liečených linaklotidom voči placebu (p < 0,0001), ako ukazuje nasledovná tabuľka. Tieto účinky sa dosiahli v 1. týždni a zachovali sa počas celého obdobia liečby. Účinok linaklotidu na symptómy IBS-C počas prvých 12 týždňov liečby v súhrnných klinických štúdiách účinnosti fázy 3 (Štúdie 1 a 2). Hlavné sekundárne ukazovatele účinnosti Placebo (N = 797) Linaklotid (N = 805) Východis ková hodnota Priemer 12týždňovPriemer Zmena oproti východis kovej hodnotePriemer Východis ková hodnota Priemer 12týždňovPriemer Zmena oproti východisko vej hodnotePriemer Priemer-ný rozdiel LS Plynatosť (11-bodová stupnica hodnotenia) 6,5 5,4 -1,0 6,7 4,6 -1,9 -0,9* CSBM/týždeň 0,2 1,0 0,7 0,2 2,5 2,2 1,6* Konzistencia stolice (skóre BSFS) 2,3 3,0 0,6 2,3 4,4 2,0 1,4* Námaha pri defekácii (5-bodová poradovástupnica) 3,5 2,8 -0,6 3,6 2,2 -1,3 -0,6* *p < 0,0001, linaklotid verzus placebo. LS (Least Square): Najmenšie štvorce CSBM (complete spontaneous bowel movements): Úplná spontánna defekácia Liečba linaklotidom viedla aj k značným zlepšeniam vo validácii a v miere kvality života špecifickej pre ochorenie (IBS-QoL; p < 0,0001) a EuroQoL (p = 0,001). Klinicky významná reakcia v celkovej miere IBS-QoL (rozdiel > 14 bodov) sa dosiahla u 54 % pacientov liečených linaklotidom voči 39 % pacientov liečených placebom. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Constellou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s funkčnou zápchou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).