Fiasp 100 jednotiek/ml injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

Farmakoterapeutická skupina: Lieky používané na liečbu diabetu. Inzulíny a analógy na injekciu, rýchlo pôsobiace ATC kód A10AB05. Mechanizmus účinku Fiasp je typ rýchlo účinkujúceho inzulínu aspartátu. Primárnou aktivitou lieku Fiasp je regulácia metabolizmu glukózy. Inzulíny, vrátane inzulínu aspartátu, liečiva v lieku Fiasp, vykonávajú svoju špecifickú činnosť väzbou na inzulínové receptory. Inzulín naviazaný na receptor znižuje hladinu glukózy v krvi dôsledkom uľahčeného vychytávania glukózy v kostrovom svale a tukovom tkanive a inhibíciou výstupu glukózy z pečene. Inzulín inhibuje lipolýzu v adipocytoch, inhibuje proteolýzu a podporuje proteosyntézu. Farmakodynamické účinky Fiasp je typ inzulínu aspartátu podávaný v čase jedla, u ktorého pridaný nikotínamid (vitamín B3) vedie k rýchlejšej iniciácii absorpcie inzulínu v porovnaní s liekom NovoRapid. Nástup účinku bol o 5 minút skorší a čas do maximálnej rýchlosti infúzie glukózy bol o 11 minút skorší u lieku Fiasp ako u lieku NovoRapid. Maximálny účinok znižujúci hladinu glukózy u lieku Fiasp sa prejavil medzi 1 až 3 hodinami po podaní injekcie. Účinok na zníženie hladiny glukózy počas prvých 30 minút (AUCGIR 0-30 min) bol 51 mg/kg s liekom Fiasp a 29 mg/kg s liekom NovoRapid (Fiasp/NovoRapid pomer: 1,74 [1,47;2,10]95% CI). Celkový účinok na zníženie hladiny glukózy a maximálny (GIRmax) účinok na zníženie hladiny glukózy boli u liekov Fiasp a NovoRapid porovnateľné. Celkový a maximálny účinok lieku Fiasp na zníženie hladiny glukózy sa lineárne zvyšujú s rastúcou dávkou v rámci terapeutického rozsahu dávok. Fiasp má skorší nástup účinku v porovnaní s liekom NovoRapid (pozri časť 5.2 ), čo vedie k následnému včasnému zvýšeniu účinku znižujúceho glukózu. To to je potrebné brať do úvahy pri predpisovaní lieku Fiasp. Trvanie účinku bolo u lieku Fiasp v porovnaní s liekom NovoRapid kratšie a trvalo 3 – 5 hodín. Variabilita medzi dňami u pacientov ohľadom účinku znižujúceho hladinu glukózy bola u lieku Fiasp nízka u skorého (AUCGIR, 0 – 1 h, KV~26 %), celkového (AUCGIR, 0 – 12 h, KV~18 %) a maximálneho účinku na zníženie hladiny glukózy (GIRmax, KV~19 %). Klinická účinnosť a bezpečnosť Fiasp bol skúmaný u 2 068 dospelých pacientov s diabetom 1. typu (1 143 pacientov) a 2. typu (925 pacientov) v 3 randomizovaných skúšaniach účinnosti a bezpečnosti (18–26 týždňov liečby). Ďalej bol Fiasp skúmaný u 777 pediatrických účastníkov klinického skúšania s diabetom 1. typu v randomizovanom skúšaní účinnosti a bezpečnosti (26 týždňov liečby). V tomto skúšaní neboli randomizované žiadne deti do 2 rokov. Pacienti s diabetom mellitus 1. typu Účinnosť liečby liekom Fiasp pri dosahovaní glykemickej kontroly bola hodnotená, keď sa podával počas jedla alebo po jedle. Fiasp podaný v čase jedla bol voči lieku NovoRapid pri znižovaní HbA1c non-inferiórny a zlepšenie HbA1c bolo štatisticky signifikantné v prospech lieku Fiasp. Fiasp podávaný po jedle dosiahol podobné zníženie HbA1c ako NovoRapid dávkovaný v čase jedla (Tabuľka 3). Tabuľka 3 Výsledky 26-týždňovej klinickej štúdie bazál/bolusu u pacientov s diabetom 1. typu Fiasp v čase jedla+ inzulín detemir Fiasp po jedle+ inzulín detemir NovoRapid v čase jedla+ inzulín detemir N 381 382 380 HbA1c (%) Východisková hodnota  Koniec štúdie 7,6  7,3 7,6  7,5 7,6  7,4 Upravená zmena oproti východiskovej hodnote -0,32 -0,13 -0,17 Odhadovaný rozdiel pri liečbe -0,15 [-0,23;-0,07] CE 0,04 [-0,04;0,12] D HbA1c (mmol/mol) Východisková hodnota  Koniec štúdie 59,7  56,4 59,9  58,6 59,3  57,6 Upravená zmena oproti východiskovej hodnote -3,46 -1,37 -1,84 Odhadovaný rozdiel pri liečbe -1,62 [-2,50;-0,73] CE 0,47 [-0,41;1,36] D Zvýšenie hladiny glukózy 2 hodinypo jedle (mmol/l) A Východisková hodnota  Koniec štúdie 6,1  5,9 6,1  6,7 6,2  6,6 Upravená zmena oproti východiskovej hodnote -0,29 0,67 0,38 Odhadovaný rozdiel pri liečbe -0,67 [-1,29;-0,04] CE 0,30 [-0,34;0,93] D Zvýšenie hladiny glukózy 1 hodinupo jedle (mmol/l) A Východisková hodnota  Koniec štúdie 5,4  4,7 5,4  6,6 5,7  5,9 Upravená zmena oproti východiskovej hodnote -0,84 1,27 0,34 Odhadovaný rozdiel pri liečbe -1,18 [-1,65;-0,71] CE 0,93 [0,46;1,40] D Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota  Koniec štúdie 78,6  79,2 80,5  81,2 80,2  80,7 Upravená zmena oproti východiskovej hodnote 0,67 0,70 0,55 Odhadovaný rozdiel pri liečbe 0,12 [-0,30;0,55] C 0,16 [-0,27;0,58] D Pozorovaná rýchlosť závažnej alebo BG potvrdenej hypoglykémie B za pacientorok expozície (percentopacientov) 59,0 (92,7) 54,4 (95,0) 58,7 (97,4) Odhadovaný pomer rýchlostí 0,88 [1,15] C 0,92 [0,81;1,06] D Východisková hodnota a hodnota na konci štúdie sú založené na priemere posledných pozorovaných dostupných hodnôt. 95 % interval spoľahlivosti je uvedený v „[]”A Test s jedlomB Závažná hypoglykémia (epizóda vyžadujúca asistenciu inej osoby) alebo hypoglykémia potvrdená hladinou glukózy v krvi (blood glucose, BG) definovaná ako epizódy potvrdené glykémiou < 3,1 mmol/l bez ohľadu na príznakyC Rozdiel je pre Fiasp v čase jedla – NovoRapid v čase jedlaD Rozdiel je pre Fiasp po jedle – liek NovoRapid v čase jedlaE Štatisticky významné v prospech lieku Fiasp podaného v čase jedla 33,3 % pacientov liečených liekom Fiasp v čase jedla dosiahlo cieľovú hodnotu HbA1c < 7 % v porovnaní s 23,3 % pacientov liečených liekom Fiasp po jedle a 28,2 % pacientov liečených liekom NovoRapid v čase jedla. Odhadovaná pravdepodobnosť dosiahnutia HbA1c < 7 % bola štatisticky signifikantne vyššia u lieku Fiasp v čase jedla v porovnaní s liekom NovoRapid v čase jedla (pomer pravdepodobnosti: 1,47 [1,02; 2,13]95% CI). Medzi liekom Fiasp podávaným po jedle a liekom NovoRapid podávaným v čase jedla nebol preukázaný žiadny štatisticky signifikantný rozdiel. Fiasp podávaný v čase jedla poskytol signifikantne nižšiu PPG (postprandial glycaemia) po 1 hodine a po 2 hodinách v porovnaní s liekom NovoRapid podávaným v čase jedla. Fiasp podávaný po jedle dosiahol vyššiu PPG po 1 hodine a porovnateľnú PPG po 2 hodinách ako liek NovoRapid dávkovaný v čase jedla (Tabuľka 3). Medián celkovej dávky bolusového inzulínu na konci štúdie bol podobný u lieku Fiasp podávaného v čase jedla, lieku Fiasp podávaného po jedle a lieku NovoRapid podávaného v čase jedla (zmena od východiskovej hodnoty po hodnotu na konci štúdie: Fiasp podávaný v čase jedla: 0,33 → 0,39 jednotky/kg/deň; Fiasp podávaný po jedle: 0,35 → 0,39 jednotky/kg/deň; a NovoRapid podávaný v čase jedla: 0,36 → 0,38 jednotky/kg/deň). Zmeny mediánu celkovej dávky bazálneho inzulínu od východiskovej hodnoty po hodnotu na konci štúdie boli porovnateľné u lieku Fiasp podávaného v čase jedla (0,41 → 0,39 jednotky/kg/deň), lieku Fiasp podávaného po jedle (0,43 → 0,42 jednotky/kg/deň) a lieku NovoRapid podávaného v čase jedla (0,43 → 0,43 jednotky/kg/deň). Pacienti s diabetom mellitus 2. typu Zníženie HbA1c od východiskovej hodnoty po hodnotu na konci štúdie bolo non-inferiórne voči tomu, ktoré sa dosiahlo s liekom NovoRapid (Tabuľka 4). Tabuľka 4 Výsledky 26-týždňovej klinickej štúdie bazál/bolusu u pacientov s diabetom 2. typu Fiasp+ inzulín glargín NovoRapid+ inzulín glargín N 345 344 HbA1c (%) Východisková hodnota  Koniec štúdie 8,0  6,6 7,9  6,6 Upravená zmena oproti východiskovej hodnote -1,38 -1,36 Odhadovaný rozdiel pri liečbe -0,02 [-0,15;0,10] HbA1c (mmol/mol) Východisková hodnota  Koniec štúdie 63,5  49,0 62,7 48,6 Upravená zmena oproti východiskovej hodnote -15,10 -14,86 Odhadovaný rozdiel pri liečbe -0,24 [-1,60;1,11] Zvýšenie hladiny glukózy 2 hodiny pojedle (mmol/l) A Východisková hodnota  Koniec štúdie 7,6  4,6 7,3  4,9 Upravená zmena oproti východiskovej hodnote -3,24 -2,87 Odhadovaný rozdiel pri liečbe -0,36 [-0,81;0,08] Zvýšenie hladiny glukózy 1 hodinu pojedle (mmol/l) A Východisková hodnota  Koniec štúdie 6,0  4,1 5,9  4,6 Upravená zmena oproti východiskovej hodnote -2,14 -1,55 Odhadovaný rozdiel pri liečbe -0,59 [-1,09;-0,09] C Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota  Koniec štúdie 89,0  91,6 88,3  90,8 Upravená zmena oproti východiskovej hodnote 2,68 2,67 Odhadovaný rozdiel pri liečbe 0,00 [-0,60;0,61] Pozorovaná rýchlosť závažnej alebo BG potvrdenej hypoglykémie B za pacientorok expozície (percentopacientov) 17,9 (76,8) 16,6 (73,3) Odhadovaný pomer rýchlostí 1,09 [0,88;1,36] Východisková hodnota a hodnota na konci štúdie sú založené na priemere posledných pozorovaných dostupných hodnôt. 95 % interval spoľahlivosti je uvedený v „[]”A Test s jedlomB Závažná hypoglykémia (epizóda vyžadujúca asistenciu inej osoby) alebo hypoglykémia potvrdená hladinou glukózy v krvi (blood glucose, BG) definovaná ako epizódy potvrdené glykémiou < 3,1 mmol/l bez ohľadu na príznakyC Štatisticky významné v prospech lieku Fiasp Dávkovanie po jedle nebolo skúmané u pacientov s diabetom 2. typu. 74,8 % pacientov liečených liekom Fiasp dosiahlo cieľovú hodnotu HbA1c < 7 % v porovnaní so 75,9 % pacientov liečených liekom NovoRapid. V odhadovanej pravdepodobnosti dosiahnutia HbA1c < 7 % nebol medzi liekmi Fiasp a NovoRapid žiadny štatisticky signifikantný rozdiel. Medián celkovej dávky bolusového inzulínu na konci štúdie bol podobný u lieku Fiasp a lieku NovoRapid (zmena od východiskovej hodnoty po hodnotu na konci štúdie: Fiasp: 0,21 → 0,49 jednotky/kg/deň a NovoRapid: 0,21 → 0,51 jednotky/kg/deň). Zmeny mediánu celkovej dávky bazálneho inzulínu od východiskovej hodnoty po hodnotu na konci štúdie boli porovnateľné u lieku Fiasp (0,56 → 0,53 jednotky/kg/deň) a lieku NovoRapid (0,52 → 0,48 jednotky/kg/deň). Staršie osoby V troch kontrolovaných klinických skúšaniach 192 z 1 219 (16 %) pacientov liečených liekom Fiasp s diabetom 1. typu alebo 2. typu bolo vo veku ≥ 65 rokov a 24 z 1 219 (2 %) bolo vo veku ≥ 75 rokov. Medzi staršími a mladšími pacientmi nebol v bezpečnosti alebo účinnosti pozorovaný žiadny celkový rozdiel. Kontinuálna subkutánna inzulínová infúzia (CSII) 6-týždňová randomizovaná (2:1) dvojito-zaslepená klinická štúdia s paralelnými skupinami a aktívnou kontrolou hodnotila kompatibilitu liekov Fiasp a NovoRapid podávaných systémom CSII u dospelých pacientov s diabetom 1. typu. Ani v skupine lieku Fiasp (N = 25), ani v skupine lieku NovoRapid (N = 12) neboli žiadne mikroskopicky potvrdené epizódy upchatia infúznej súpravy. V skupine lieku Fiasp boli dvaja pacienti, z ktorých každý nahlásil dve reakcie v mieste podávania infúzie súvisiace s liečbou. V 2-týždňovej skríženej štúdii preukázal Fiasp väčší vplyv na znižovanie hladiny glukózy po jedle po štandardizovanom teste s jedlom pri 1-hodinovej a 2-hodinovej PPG odpovedi (rozdiel v liečbe: -0,50 mmol/l [-1,07; 0,07]95 % CI resp. -0,99 mmol/l [-1,95; -0,03]95 % CI) pri porovnaní s liekom NovoRapid v zostave CSII. Pediatrická populácia Účinnosť a bezpečnosť lieku Fiasp boli skúmané v 1:1:1 randomizovanom klinickom skúšaní s aktívnym komparátorom u detí a dospievajúch s diabetom 1. typu, vo veku 1 až 18 rokov, počas 26 týždňov (N=777). V tomto skúšaní účinnosti a bezpečnosti sa porovnával Fiasp, ktorý sa podával v čase jedla (0–2 minúty pred jedlom) alebo po jedle (20 minút po začiatku jedla) a NovoRapid, ktorý sa podával v čase jedla, pričom obidva sa používali v kombinácii s inzulínom degludekom. Pacienti v ramene Fiasp v čase jedla zahŕňali 16 detí vo veku 2–5 rokov, 100 detí vo veku 6–11 rokov a 144 dospievajúcich vo veku 12–17 rokov. Pacienti v ramene Fiasp po jedle zahŕňali 16 detí vo veku 2–5 rokov, 100 detí vo veku 6–11 rokov a 144 dospievajúcich vo veku 12–17 rokov. Fiasp podávaný v čase jedla preukázal superioritu v glykemickej kontrole v porovnaní s NovoRapid v čase jedla, pokiaľ ide o zmenu HbA1c (estimated treatment difference ETD: -0,17 % [-0,30; -0,03]95% CI ). Fiasp podávaný po jedle preukázal non-inferioritu v glykemickej kontrole v porovnaní s NovoRapid v čase jedla (estimated treatment difference ETD: 0,13 % [-0,01; 0,26]95% CI). Fiasp podávaný v čase jedla preukázal štatisticky výrazné zlepšenie v 1-hodinovom prírastku glukózy po jedle po všetkých troch hlavných jedlách v porovnaní s NovoRapid (meranie pomocou SMPG, self- monitoring). NovoRapid v čase jedla bol výhodnejší v porovnaní s Fiasp po jedle. V porovnaní s liekom NovoRapid sa celkovo nepozorovalo žiadne zvýšené riziko závažnej alebo glykémiou potvrdenej hypoglykémie. Pozorované účinky a bezpečnostné profily boli porovnateľné medzi všetkými vekovými skupinami.