Ozawade 18 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: iné liečivá na centrálnu nervovú sústavu, ATC kód: N07XX11.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanizmus účinku Pitolisant je perorálne pôsobiaci antagonista/inverzný agonista histamínového receptora H3, ktorý prostredníctvom blokády histamínových autoreceptorov zvyšuje činnosť histamínergných neurónov v mozgu, významného aktivačného systému, ktorý výrazne ovplyvňuje celý mozog. Pitolisant moduluje aj rôzne systémy neurotransmiterov, pričom zvyšuje uvoľňovanie acetylcholínu, noradrenalínu a dopamínu v mozgu. Klinická účinnosť Účinnosť pitolisantu v liečbe nadmernej dennej ospalosti (EDS) u pacientov s obštrukčným spánkovým apnoe (OSA) sa skúmala v dvoch pivotných klinických štúdiách: HAROSA I a HAROSA II. Štúdia HAROSA I skúmala účinnosť a bezpečnosť pitolisantu pri liečbe nadmernej dennej ospalosti u pacientov s obštrukčným spánkovým apnoe (OSA), ktorí boli liečení sústavným pozitívnym tlakom v dýchacích cestách (CPAP), ale napriek tomu sa ešte stále sťažovali na nadmernú dennú ospalosť (EDS). Išlo o prospektívnu, multicentrickú, randomizovanú, dvojito zaslepenú štúdiu porovnávajúcu pitolisant s placebom v rámci 12-týždňovej dvojito zaslepenej fázy. Analyzovaných bolo 244 pacientov (183 na pitolisante, 61 na placebe), 83 % mužov s vekovým priemerom 53 rokov a 12 % nad 65 rokov. Pacienti mali nadmernú dennú ospalosť (skóre Epworthskej škály spavosti (Epworth Sleepiness Scale, ESS) vyššie alebo rovné 12) a boli odoslaní na liečbu nCPAP minimálne na obdobie 3 mesiacov a napriek vynaloženému úsiliu na zabezpečenie účinnej nCPAP sa stále sťažovali na nadmernú dennú ospanlivosť. Primárnou premennou účinnosti bola zmena v skóre podľa Epworthskej škály spavosti (ESS) od začiatku po koniec liečby. Počas dvojito zaslepenej fázy bola maximálna predpísaná dávka 18 mg pre 79,8 % pacientov v skupine s aktívnou liečbou a pre 88,5 % pacientov v skupine s placebom. Maximálna dávka sa dosiahne po trojtýždňovej titrácii, pričom sa začína na 4,5 mg. Po 12 týždňoch liečby v rámci dvojito zaslepenej (DB) fázy bolo pri pitolisante zaznamenané významné zlepšenie ESS v porovnaní s placebom (tabuľka 1). Tabuľka 1: Prehľad výsledkov účinnosti po 12 týždňoch v štúdii HAROSA I Parametre Liečebnáskupina (n) Počiatočnéskóre (pri V2) Konečné skóre (pri V6) Zmena Rozdiel oproti placebu95 % CI P-hodnota ESS (SD) Placebo (61) 14,6 (2,8) 12,1 (6,4) -2,75 -2,6 [-3,9;-1,4] P < 0,001 Pitolisant (183) 14,9 (2,7) 9 (4,8) -5,52 Obrázok 1 Zmeny v skóre podľa Epworthovej stupnice ospanlivosti (ESS) v štúdii P09-08 Dvojito zaslepená fáza – populácia ITT (N = 244) Štúdia HAROSA II skúmala účinnosť a bezpečnosť pitolisantu pri liečbe nadmernej dennej ospalosti u pacientov s obštrukčným spánkovým apnoe (OSA), ktorí odmietli liečbu sústavným pozitívnym tlakom v dýchacích cestách (CPAP). Išlo o prospektívnu, multicentrickú, randomizovanú, dvojito zaslepenú štúdiu porovnávajúcu pitolisant s placebom v rámci 12-týždňovej dvojito zaslepenej fázy, po ktorej nasledovala 40-týždňová predĺžená otvorená fáza. Analyzovaných bolo 268 pacientov (201 na pitolisante, 67 na placebe), 75 % mužov s vekovým priemerom 52 rokov a 12 % nad 65 rokov. Pacienti mali skóre podľa Epworthovej stupnice ospanlivosti (ESS) vyššie alebo rovné 12 a odmietali liečbu nCPAP, pričom sa stále sťažovali na nadmernú dennú ospalosť. Primárnou premennou účinnosti bola zmena v skóre podľa Epworthovej stupnice (ESS) od začiatku po koniec liečby. Počas dvojito zaslepenej fázy bola maximálna predpísaná dávka 18 mg pre 82,5 % pacientov v skupine s aktívnou liečbou a pre 86,6 % pacientov v skupine s placebom. Po 12 týždňoch liečby v rámci dvojito zaslepenej fázy (DB) bolo hlásené významné zlepšenie ESS pri pitolisante v porovnaní s placebom (model ANCOVA upravený pre ESS a BMI pri V2 a centrum štúdie ako náhodný účinok) (Tabuľka 2). Tabuľka 2: Prehľad výsledkov účinnosti po 12 týždňoch v štúdii HAROSA II Parametre Liečebnáskupina (n) Počiatočnéskóre (pri V2) Konečné skóre (pri V6) Zmena Rozdiel oproti placebu95 % CI P-hodnota ESS (SD) Placebo (67) 15,7 (3,6) 12,2 (6,1) -3,6 -2,8 [-4,0;-1,5] P < 0,001 Pitolisant (201) 15,7 (3,1) 9,1 (4,7) -6,3 Obrázok 2 Zmeny v skóre podľa Epworthovej škály ospalosti (ESS) v štúdii P09-09 Dvojito zaslepená fáza – populácia ITT (N = 268) Obe štúdie HAROSA I a II sa porovnali a skombinovali v rozšírenej analýze, v rámci ktorej preukázali významné zlepšenie pri pitolisante v porovnaní s placebom týkajúce sa hlavných parametrov (ESS, OSleR test, Pichotova stupnica únavy a CGI). Tabuľka 3: Hlavné výsledky účinnosti v súhrnnej analýze štúdií HAROSA I – HAROSA II Priemernáhodnota 95 % CI p Test OSleR (1) 1,18 1,02, 1,35 P = 0,022 Pichotova stupnica únavy (2) -1,27 -2,30, -0,23 P = 0,017 CGI (3) -0,63 -0,84, -0,47 P < 0,001 priemerný pomer pitolisant/placebo účinok liečby rozdiel v pitolisant/placebo Otvorené údaje Pacienti, ktorí sa zúčastnili 12-týždňových dvojito zaslepených štúdií HAROSA I a HAROSA II, sa mohli zúčastniť 40-týždňovej otvorenej fázy. Primárnym cieľom otvorenej fázy bolo dosiahnutie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti pitolisantu až do 18 mg/deň. Pretrvávanie účinku pitolisantu na EDS u pacientov s OSA nebolo v zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách stanovené. Účasť na štúdii HAROSA I počas otvorenej fázy prerušilo 1,5 % pacientov z dôvodu nedostatočnej účinnosti a 4,0 % z dôvodu nežiaducich udalostí. Účasť na štúdii HAROSA II počas otvorenej fázy prerušilo 1,3 % pacientov z dôvodu nedostatočnej účinnosti a 2,5 % z dôvodu nežiaducich udalostí. Prospektívna, randomizovaná, dvojito zaslepená (12 týždňov), placebom kontrolovaná štúdia HAROSA III sa uskutočnila na vzorke 361 pacientov s (OSA). Subjekty sa sťažovali na EDS napriek liečbe nCPAP alebo mali EDS a odmietali liečbu nCPAP. Subjekty boli randomizované do skupiny s pitolisantom (n=242) alebo placebom (n=119). Pitolisant bol titrovaný od 9 do 18 mg a potom, v závislosti od reakcie pacienta, buď zostal stabilný, alebo bol ďalej titrovaný na 36 mg, alebo bola titrácia znížená na 9 mg. Subjekty boli vo fáze podávania stabilnej dávky počas 9 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena skóre Epworthskej škály ospalosti (ESS) na konci liečby oproti východiskovej hodnote. Pri liečbe pitolisantom (36 mg OD) došlo k zlepšeniu skóre ESS zo 14,5 bodu na 9,3 bodu a pri liečbe placebom zo 14,0 bodu na 11,8 bodu. Rozdiel bol 2,6 bodu (p<0,001). Zlepšenie EDS hodnotené pomocou skóre ESS má rovnaký rozsah, aký sa pozoroval v iných štúdiách vykonaných u pacientov s OSA. Medzi testovanými osobami a osobami odmietajúcimi nCPAP sa nezistil žiadny rozdiel v odpovedi. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Ozawade v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s obštrukčným spánkovým apnoe (OSA) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).