Breyanzi 4,6 ml Infúzna disperzia

Farmakoterapeutická skupina: iné antineoplastické látky, ATC kód: L01XL08 Mechanizmus účinku Breyanzi je geneticky modifikovaná autológna bunková imunoterapia namierená proti CD19, podávaná v definovanom pomere na zníženie variability dávky CD8+ a CD4+ T buniek.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ CAR pozostáva z jednoreťazcového variabilného fragmentu (single chain variable fragment, scFv) odvodeného od myšacej monoklonálnej protilátky FMC63, IgG4 pántovej oblasti, transmembránovej domény CD28, kostimulačnej domény 4-1BB (CD137) a aktivačnej domény CD3 zeta. Na iniciáciu aktivácie T-buniek a protinádorovú aktivitu je dôležitá signalizácia CD3 zeta, zatiaľ čo signalizácia 4-1BB (CD137) zvyšuje expanziu a perzistenciu Breyanzi (pozri časť 5.2 ). Väzba CAR na CD19 exprimovaných na povrchu nádorových a normálnych B-buniek indukuje aktiváciu a proliferáciu CAR T-buniek, uvoľňovanie prozápalových cytokínov a cytotoxické usmrcovanie cieľových buniek. Klinická účinnosť a bezpečnosť TRANSFORM Účinnosť a bezpečnosť Breyanzi sa porovnávali so štandardnou starostlivosťou (standard of care, SOC) vo fáze 3 randomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii s paralelnými skupinami TRANSFORM (BCM-003) s dospelými pacientmi s veľkobunkovým non-Hodgkinovým lymfómom z B-buniek, primárne refraktérnym na úvodnú liečbu alebo recidivujúcim v priebehu 12 mesiacov pri podávaní úvodnej liečby, ktorí boli kandidátmi na HSCT. SOC pozostávala zo záchrannej imunochemoterapie nasledovanej vysokými dávkami chemoterapie (high dose chemotherapy, HDCT) a autológnej HSCT. Do štúdie boli zaradení pacienti s difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) inak nešpecifikovaným (not otherwise specified, NOS), de novo alebo transformovaným indolentným NHL, lymfómom z B-buniek vysokého stupňa s MYC a BCL2 a/alebo BCL6 transformáciami s histológiou DLBCL (lymfómom s dvojitým/trojitým poškodením [DHL/THL]), primárnym mediastinálnym lymfómom z veľkých B-buniek, (large B-cell lymphoma, PMBCL), lymfómom z B-buniek bohatým na T-bunky/histiocyty (T-cell/histiocyte rich large B-cell lymphoma, THRBCL) alebo folikulárnym lymfómom stupňa 3B (follicular lymphoma Grade 3B, FL3B), podľa klasifikácie WHO z roku 2016. Do štúdie boli zaradení pacienti s výkonnostným stavom podľa Východnej spolupracujúcej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≤ 1 a do štúdie BCM-003 mohli byť zaradení pacienti so sekundárnym lymfómom s postihnutím CNS, ak bol pomer prínosu/rizika u jednotlivého pacienta považovaný skúšajúcim za pozitívny. Kritériá na zaradenie a vyradenie boli vybrané tak, aby zabezpečili primeranú funkciu orgánov a krvný obraz na HSCT. Do štúdie nemohli byť zaradení pacienti s klírensom kreatinínu menším ako 45 ml/min, s hladinou alanínaminotransferázy (ALT) > 5-násobok hornej hranice normy (upper limit of normal, ULN) alebo ejekčnou frakciou ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) < 40 % a absolútnym počtom neutrofilov (absolut neutrophil count, ANC) < 1,0 × 10 9 buniek/l a krvných doštičiek < 50 × 10 9 buniek/l v prípade absencie postihnutia kostnej drene. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na liečbu Breyanzi alebo SOC. Randomizácia bola stratifikovaná podľa odpovede na prvú líniu liečby a sekundárneho medzinárodného prognostického indexu upraveného podľa veku (secondary age adjusted international prognostic index, sAAIPI) (0 až 1 oproti 2 až 3). Pacienti randomizovaní na liečbu Breyanzi mali podstúpiť lymfodeplečnú chemoterapiu pozostávajúcu zo súbežne podávaného fludarabínu 30 mg/m 2 /deň a cyklofosfamidu 300 mg/m 2 /deň počas 3 dní a následne, po ukončení lymfodeplečnej chemoterapie dostali infúziu Breyanzi do 2 až 7 dní. V skupine s Breyanzi bolo medzi aferézou a začiatkom lymfodeplečnej chemoterapie umožnené podanie premosťujúcej chemoterapie s 1 cyklom imunochemoterapie (t.j. rituximab, dexametazón, cytarabín a cisplatina [R-DHAP], rituximab, ifosfamid, karboplatina a etopozid [R-ICE] alebo rituximab, gemcitabín, dexametazón a cisplatina [R-GDP]). Všetci pacienti randomizovaní do skupiny SOC mali podstúpiť 3 cykly záchrannej imunochemoterapie (t.j. R-DHAP, R-ICE alebo R-GDP). Pacienti, ktorí po 3 cykloch reagovali na liečbu (kompletná odpoveď [complete response, CR]) a parciálna odpoveď [partial response, PR]) mali podstúpiť HDCT a autológnu HSCT. Pacientom, ktorí podstupovali SOC liečbu, bola umožnená liečba Breyanzi, ak u nich po 3 cykloch záchrannej imunochemoterapie nedošlo k dosiahnutiu CR alebo PR alebo v akomkoľvek čase došlo k progresii ochorenia alebo ak bolo u pacienta potrebné kvôli pochybnostiam o účinnosti začať novú liečbu. Z 92 pacientov randomizovaných na liečbu Breyanzi 58 (63 %) podstúpilo onkologickú liečbu z dôvodu kontroly ochorenia (premosťovaciu liečbu), 89 (97 %) bol podaný Breyanzi a 1 (1 %) pacient bol liečený nevyhovujúcim liekom. Dvaja pacienti nedostali Breyanzi. Z týchto 2 (2 %) pacientov, 1 pacient (1 %) nedostal Breyanzi z dôvodu výrobnej chyby a 1 (1 %) pacient stiahol súhlas pred začatím liečby. Medián dávky Breyanzi bol 99,9 × 10 6 CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek (rozmedzie: 97 – 103 × 10 6 CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek). Z 92 pacientov randomizovaných na SOC liečbu začalo liečbu 91 (99 %) pacientov. Jeden (1%) pacient stiahol súhlas pred začatím liečby. Štyridsaťtri (47 %) pacientov dokončilo imunochemoterapiu, liečbu pomocou HDCT a HSCT. Päťdesiatosem (63 %) pacientov pokračovalo po zlyhaní SOC liečby v liečbe Breyanzi. Analýzy účinnosti boli založené na analýze súboru ITT (n=184), ktorý bol definovaný ako všetci pacienti randomizovaní do liečenej skupiny. Medián času od leukaferézy po dostupnosť lieku bol 26 dní (rozmedzie: 19 až 84 dní) a medián času od leukaferézy po infúziu bol 36 dní (rozmedzie: 25 až 91 dní). V tabuľke 4 sú zhrnuté východiskové charakteristiky pacientov a ochorenia v klinickom skúšaní TRANSFORM. Tabuľka 4: Východiskové demografické a k ochoreniu sa vzťahujúce charakteristiky pre TRANSFORM (analýza súboru s cieľom liečby (intention-to-treat [ITT])) Charakteristiky Breyanzi(N = 92) SOC (N = 92) Medián veku, roky (rozmedzie)≥ 65 až < 75 rokov, n (%)≥ 75 rokov, n (%) 60,0 (20; 74)36 (39,1)0 58,0 (26; 75)23 (25,0)2 (2,2) Pohlavie, n (%)Mužské Ženské 44 (47,8)48 (52,2) 61 (66,3)31 (33,7) Výkonnostný stav podľa ECOG (pri skríningu) ECOG 0, n (%)ECOG 1, n (%) 48 (52,2)44 (47,8) 57 (62,0)35 (38,0) Histologický podtyp ochorenia, n (%) DLBCL, NOS 53 (57,6) 50 (54,3) DLBCL transformovaný z indolentného lymfómu 7 (7,6) 8 (8,7) Lymfóm z B-buniek vysokého stupňa 22 (23,9) 21 (22,8) PMBCL 8 (8,7) 9 (9,8) FL3B 1 (1,1) 0 Veľkobunkový lymfóm z B-buniek bohatý naT-bunky/histiocyty 1 (1,1) 4 (4,3) Chemorefraktérny a , n (%) 26 (28,3) 18 (19,6) Refraktérny b , n (%) 67 (72.8) 70 (76,1) Recidivujúci c , n (%) 25 (27,2) 22 (23,9) Potvrdené postihnutie CNS, n (%) 1 (1,1) 3 (3,3) Nikdy nedosiahnutá CR po predchádzajúcich liečbach, n (%) 62 (67,4) 64 (69,6) a Chemorefraktérny je definovaný ako prítomnosť stabilného ochorenia (stable disease, SD) alebo progresie ochorenia (progressive disease, PD) do posledného režimu obsahujúceho chemoterapiu b Stav bol refraktérny, ak sa u pacienta dosiahla SD, PD, PR alebo CR s recidívou pred 3 mesiacmi. c Stav bol recidivujúci ak sa u pacienta dosiahla CR s recidívou počas alebo po trvaní minimálne 3 mesiacov ale nie dlhšie ako 12 mesiacov. Táto štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie v primárnom koncovom ukazovateli prežívania bez udalostí (event free survival, EFS) a v kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľoch miery kompletnej odpovede (CR) a prežívania bez progresie (progression-free survival, PFS) u pacientov randomizovaných na Breyanzi v porovnaní so SOC. Účinnosť bola založená na EFS, ako bolo stanovené nezávislou posudkovou komisiou (independent review committee, IRC), ktorá používala kritériá Lugano z roku 2014. EFS bolo definované ako čas od randomizácie po úmrtie z akejkoľvek príčiny, kvôli progresii ochorenia, nedosiahnutiu CR alebo PR do 9. týždňa po randomizácii (po 3 cykloch záchrannej imunochemoterapie a 5 týždňoch po podaní infúzie Breyanzi) alebo začiatok novej antineoplastickej liečby z dôvodu pochybností o účinnosti, čokoľvek nastane ako prvé. Pri vopred určenej predbežnej analýze v čase 80 % podielu informácií, s mediánom trvania následného sledovania počas štúdie 6,2 mesiaca (rozmedzie 0,9 až 20 mesiacov) sa pri Breyanzi v porovnaní so skupinou so SOC preukázalo štatisticky významné zlepšenie v EFS (HR = 0,349 [95 % CI: 0,229; 0,530] jednostranná p-hodnota < 0,0001). P-hodnota sa porovnávala s 0,012 pridelených alfa vo vopred určenej predbežnej analýze. Pri Breyanzi v porovnaní so SOC sa preukázalo zlepšenie pri DLBCL (n=60, HR: 0,357 [95 % CI: 0,204; 0,625]) a HGBCL (n = 22, HR: 0,413 [95 % CI: 0,189; 0,904]). Výsledky finálnej analýzy (uvedené v tabuľke 5 a na obrázku 1) s mediánom trvania následného sledovania počas štúdie 33,86 mesiacov (rozmedzie 0,9 až 53,0 mesiacov) boli konzistentné s priebežnou aj primárnou analýzou. Tabuľka 5: Štúdia TRANSFORM: Miera odpovede, prežívanie bez udalosti, prežívanie bez progresie a celkové prežívanie u pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym LBCL (analýza súboru s cieľom liečby (ITT) Výsledok a Skupina s Breyanzi(N = 92) Skupina so SOC (N = 92) Prežívanie bez udalostí, (mesiace) Počet udalostí n, (%) 48 (52,2) 73 (79,3) Medián [95 % CI] b 29,5 (9,5; NR) 2,4 (2,2; 4,9) Miera rizika [95 % CI] c 0,375 [0,259; 0,542] Miera kompletných odpovedí n (%) 68 (73,9) 40 (43,5) Dvojstranné [95 % CI] [63,7; 82,5] [33,2; 54,2] Prežívanie bez progresie, (mesiace) Počet udalostí n, (%) 41 (44,6) 54 (58,7) Medián [95 % CI] b NR (12,6; NR) 6,2 (4,3; 8,6) Miera rizika [95 % CI] c 0,422 [0,279; 0,639] Celkové prežívanie (OS), (mesiace) Počet udalostí n, (%) 34 (37,0) 42 (45,7) Medián [95 % CI] b NR (42,8; NR) NR (18,2; NR) Miera rizika [95 % CI] c 0,757 [0,481; 1,191] NR=nedosiahnuté; CI= interval spoľahlivosti. a Podľa kritérií Lugano 2014, ako bolo zhodnotené IRC. b Kaplanov-Meierov odhad. c Podľa stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika. d Greenwoodov vzorec Z 92 pacientov v skupine s Breyanzi dosiahlo odpoveď 80 (68 CR,12 PR), s celkovou mierou odpovede 87 %. Obrázok 1: Kaplanov-Meierov diagram prežívania bez udalostí na základe hodnotenia 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Čas (mesiace) od randomizácie 38 SOC Breyanzi 92 66 39 32 27 22 20 20 20 20 20 20 19 19 19 18 17 3 1 0 92 87 76 62 59 54 51 49 47 46 45 45 43 43 42 41 40 7 2 0 + Cenzurované HR = 0,375 [95 % CI: 0,259 – 0,542] SOC = 73 udalostí Breyanzi = 48 udalostí Podiel osôb bez udalosti IRC (analýza súboru ITT) HR: Miera rizika (stratifikované) Kohorta TRANSCEND-LBCL Účinnosť a bezpečnosť Breyanzi sa hodnotili v otvorenej, multicentrickej, štúdii s jednou skupinou TRANSCEND (017001) s pacientmi s recidivujúcim alebo refraktérnym (R/R) agresívnym B bunkovým non-Hodgkinovým lymfómom (non-Hodgkin lymphoma, NHL). Vhodní pacienti mali ≥ 18 rokov s R/R DLBCL bez ďalšej špecifikácie (not otherwise specified, NOS); na základe klasifikácie podľa WHO z roku 2008 vrátane DLBCL vzniknutého z indolentného lymfómu (transformovaného z folikulového lymfómu, lymfómu marginálnej zóny, chronickej lymfocytovej leukémie/leukémie malých lymfocytov, Waldenströmovej makroglobulinémie alebo iných) a lymfómu z B-buniek vysokého stupňa, primárneho mediastinálneho lymfómu z B-buniek (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) a folikulového lymfómu stupňa 3B (follicular lymphoma grade 3B, FL3B), ktorí sa liečili najmenej 2 líniami terapie alebo boli po autológnej transplantácii hematopoetických kmeňových buniek. Do štúdie neboli zaradení pacienti s inými podtypmi DLBCL a pomer prínosu a rizika nebol stanovený. Do štúdie boli zaradení pacienti s výkonnostným stavom podľa ECOG ≤ 2, pacienti s autológnou a/alebo alogénnou transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek (haematopoietic stem cell transplant, HSCT) v minulosti a sekundárnym postihnutím lymfómom CNS. Pacienti, ktorí v minulosti podstúpili liečbu proti CD19, boli vhodní na zaradenie do štúdie za predpokladu, že pozitivita na CD19 bola potvrdená výsledkom biopsie nádoru kedykoľvek po liečbe proti CD19. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s hodnotou klírensu kreatinínu nižšou ako 30 ml/min, alanínaminotransferázou > 5-násobok hornej hranice normy alebo ejekčnou frakciou ľavej komory < 40 %. Na krvný obraz neboli žiadne minimálne požiadavky; pacienti boli vhodní na zaradenie, ak mali podľa posúdenia skúšajúceho funkciu kostnej drene adekvátnu na podanie lymfodeplečnej chemoterapie. Vstupné charakteristiky súvisiace s demografiou a ochorením si pozrite v tabuľke 6. Liečba pozostávala z lymfodeplečnej (lymphodepleting, LD) chemoterapie, fludarabínu v dávke 30 mg/m 2 /deň a cyklofosfamidu v dávke 300 mg/m 2 /deň počas 3 dní, nasledované podaním Breyanzi o 2 až 7 dní neskôr. Na kontrolu ochorenia bola medzi aferézou a lymfodepléciou povolená protinádorová liečba (preklenujúca liečba). Z 229 pacientov liečených Breyanzi bola 137 (60 %) podaná protinádorová liečba na kontrolu ochorenia, typ a dĺžka trvania preklenujúcej liečby boli ponechané na rozhodnutí skúšajúceho. Medián času od leukaferézy do dostupnosti lieku bol 24 dní (rozmedzie: 17 až 51 dní). Okrem toho, priemerný čas od leukaferézy do podania infúzie bol 38,5 dní (rozmedzie: 27 až 156 dní). Z 298 pacientov, ktorí podstúpili leukaferézu a pre ktorých bolo Breyanzi vyrobené v rozmedzí dávky 44 – 120 × 10 6 CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek, sa Breyanzi podalo 229 (77 %) pacientom a 69 (23 %) pacientom sa nepodalo. U týchto 69 (39 %) pacientov došlo k 27 zlyhaniam pri výrobe vrátane 2 pacientov, ktorým Breyanzi nepodali a 25 pacientov dostalo liečbu skúšaným liekom, ktorý nespĺňal špecifikácie na uvoľnenie. Ďalších štyridsaťdva pacientov (61 %) sa neliečilo Breyanzi, najčastejšími príčinami boli úmrtie (n = 29) alebo komplikácie ochorenia (n = 6). U pacientov liečených CAR-pozitívnymi životaschopnými T-bunkami v rozmedzí 44 – 120 × 10 6 , bol medián dávky Breyanzi 87 × 10 6 CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek. Počet pacientov, u ktorých bola hodnotiteľná účinnosť bol 216 (súbor s údajmi účinnosti). U trinástich pacientov nebolo možné účinnosť vyhodnotiť, čo zahŕňalo 10 pacientov, ktorí nemali pri vstupe do štúdie ochorenie pozitívne na pozitrónovú emisnú tomografiu (positron emission tomography-positive, PET+) alebo potvrdené ochorenie PET+ po protinádorovej liečbe, čo si vyžadovala kontrola ochorenia IRC a u 3 pacientov to bolo z iných dôvodov. V tabuľke 6 sú zhrnuté vstupné charakteristiky pacientov a ochorenia v štúdii TRANSCEND. Tabuľka 6: Vstupné demografické charakteristiky a charakteristiky súvisiace s ochorením v štúdii TRANSCEND Charakteristika Všetci, ktorí podstúpilileukaferézu(N = 298) Liečení Breyanzi(N = 229) Medián veku, roky (rozmedzie) 62,0 (18; 82) 62,0 (18; 82) ≥ 65 rokov, n (%) 116 (38,9) 89 (38,9) ≥ 75 rokov, n (%) 25 (8,4) 19 (8,3) Pohlavie, n (%) Mužské 197 (66,1) 153 (66,8) Ženské 101 (33,9) 76 (33,2) Predchádzajúca HSCT, n (%) 106 (35,6) 87 (38,0) Autológna HSCT 100 (33,6) 84 (36,7) Alogénna HSCT 11 (3,7) 8 (3,5) Výkonnostný stav podľa ECOG (pri skríningu) ECOG 0-1, n (%) 290 (97,3) 225 (98,3) ECOG 2, n (%) 8 (2,7) 4 (1,7) Histologický podtyp ochorenia, n (%) DLBCL, NOS 142 (47,7) 117 (51,1) DLBCL transformovaný z indolentného lymfómu 87 (29,2) 60 (26,2) B-bunkový lymfóm vysokého stupňa a 48 (16,1) 33 (14,4) PMBCL 15 (5,0) 15 (6,6) FL3B 6 (2,0) 4 (1,7) Medián počtu predchádzajúcich terapií (rozmedzie) 3 (1-12) 3 (1-8) Charakteristika Všetci, ktorí podstúpilileukaferézu(N = 298) Liečení Breyanzi(N = 229) Chemorefraktérny b , n (%) 212 (71,1) 160 (69,9) Refraktérny c , n (%) 246 (82,6) 186 (81,2) Recidivujúci d , n (%) 52 (17,4) 43 (18,8) Sekundárny CNS lymfóm v čase infúzie Breyanzi,n (%) 7 (2,3) 6 (2,6) Nikdy nedosiahnutá CR pri predchádzajúcich terapiách, n (%) 141 (47,3) 103 (45,0) a Transformácie MYC a BCL2 a/alebo BCL6 s histológiou DLBCL. b Chemorefraktérny je definované ako prítomnosť stabilného ochorenia (stable disease, SD) alebo progresie ochorenia (progressive disease, PD) do posledného režimu obsahujúceho chemoterapiu alebo recidivovaný < 12 mesiacov po autológnej transplantácii kmeňových buniek. c Stav bol refraktérny, ak pacient dosiahol menšiu ako kompletnú odpoveď (complete response, CR) na poslednú predchádzajúcu liečbu. d Stav bol recidivujúci, ak pacient dosiahol CR na poslednú predchádzajúcu liečbu. Účinnosť sa hodnotila na základe primárneho koncového ukazovateľa, miery celkovej odpovede (overall response rate, ORR) a sekundárnych koncových ukazovateľov, ktoré zahŕňali mieru CR, trvanie odpovede (duration of response, DOR), ktoré boli stanovené IRC (tabuľka 7 a obrázok 2). Medián času následného sledovania počas štúdie bol 20,5 mesiacov (rozmedzie 0,2 až 60,9 mesiacov) Tabuľka 7: Štúdia TRANSCEND: Miera odpovede, trvanie odpovede (hodnotené IRC) Všetci s leukaferézou(N = 298) Súbor s údajmi účinnosti(N = 216) Miera celkovej odpovede a , n (%) 179 (60,1) 157 (72,7) [95 % CI] [54,3; 65,7] [66,2; 78,5] Kompletná odpoveď, n (%) 128 (43,0) 115 (53,2) [95 % CI] [37,3; 48,8] [46,4; 60,0] Parciálna odpoveď, n (%) 51 (17,1) 42 (19,4) [95 % CI] [13,0; 21,9] [14,4; 25,4] Trvanie odpovede (DOR) a,b (mesiace) n = 179 n = 157 Medián 16,8 20,5 [95 % CI] c [8,0; NR] [8,2; NR] Rozmedzie 0,0; 34,3+ 0,0; 34,3+ DOR, ak je CR najlepšia odpoveď a,b (mesiace) n = 128 n = 115 Medián 26,1 26,1 [95 % CI] c [23,1; NR] [23,1; NR] Rozmedzie 0,0; 34,3+ 0,0; 34,3+ CI = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; IRC = Nezávislá hodnotiaca komisia; KM = Kaplan-Meier; NR = nedosiahnuté a Podľa kritérií Lugano 2014, ako zhodnotené IRC. b Úmrtia po začatí protinádorovej liečby sa považovali za udalosti. c Metóda KM sa použila na získanie 2-stranného 95 % CI. + Prebiehajúce. Medián času do odpovede (CR alebo parciálnej odpovede [PR]) bol 1,0 mesiac (rozmedzie: 0,7 až 8,9 mesiaca). Medián času dosiahnutia CR bol 1,0 mesiac (rozmedzie 0,8 až 12,5 mesiaca). Trvanie odpovede bolo dlhšie u pacientov, ktorí dosiahli CR v porovnaní s pacientmi, ktorí ako najlepšiu odpoveď dosiahli PR. V štúdii TRANSCEND sa liečilo šesť pacientov so sekundárnym lymfómom CNS a hodnotila sa u nich účinnosť. Traja z týchto šiestich pacientov dosiahli CR; 2 z 3 pacientov boli v remisii 23 mesiacov, ktorá pretrvávala pri dokončení štúdie. Bezpečnostný profil týchto pacientov so sekundárnym lymfómom CNS bol konzistentný s tým, aký sa pozoroval v celkovej populácii. V súbore s údajmi účinnosti boli výsledky ORR pri PMBCL a FL3B 79 % (11/14 pacientov) a 100 % (4/4 pacientov), v uvedenom poradí. Miery CR boli 50 % pri PMBCL a 100 % pri FL3B. Bezpečnostný profil bol zhodný vo všetkých týchto podtypoch. V súbore s údajmi o účinnosti boli výsledky ORR u pacientov s DLBCL zmenenom (t) z predchádzajúceho indolentného lymfómu FL 86 % (38/44 pacientov), lymfómu z buniek marginálnej zóny (marginal cell lymphoma, MZL) 43 % (3/7 pacientov), chronickej lymfocytickej leukémie/malého lymfocytického lymfómu (chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL) 50 % (2/4 pacientov) a Waldenströmovej makroglobulinémie (WM) 50 % (1/2 pacientov). Miery CR boli 61,4 % pri tFL, 29 % pri tMZL, 25 % pri tCLL/SLL (Richterov syndróm) a 0 % pri WM. Bezpečnostný profil bol medzi týmito podtypmi rovnaký. Trvalé remisie (t. j. DOR ≥ 12 mesiacov) sa pozorovali u pacientov s tFL a tMZL. U pacientov s tCLL/SLL (4 pacienti) a tWM (2 pacienti), u ktorých sa pozorovali maximálne DOR 2 a 5,3 mesiacov v uvedenom poradí, sú však dostupné veľmi obmedzené skúsenosti. Bezpečnostný profil bol u týchto podtypov konzistentný. V klinických štúdiách s Breyanzi bolo 89 (39 %) z 229 pacientov v TRANSCEND vo veku 65 rokov alebo starších a 19 (8 %) bolo vo veku 75 rokov a starších. Bezpečnosť alebo účinnosť Breyanzi, ktoré sa pozorovali u týchto pacientov a mladších pacientov, boli podobné. Jedenásť pacientov dostalo predchádzajúcu liečbu proti CD19 a ich výsledky účinnosti a bezpečnosti boli podobné ako vo všeobecnej populácii. U všetkých pacientov bola pred podaním infúzie Breyanzi zaznamenaná expresia CD19. Skúsenosti s používaním Breyanzi u pacientov s výkonnostným stavom podľa ECOG 2 pred aferézou (4 pacienti) a pred alogénnou HSCT (8 pacientov) sú obmedzené. Z 229 pacientov liečených Breyanzi bola väčšina pacientov (n = 209) liečená Breyanzi v rámci odporúčaného rozmedzia pomeru CD4:CD8 0,8 až 1,2. K dispozícii sú obmedzené skúsenosti s používaním Breyanzi mimo rozmedzia tohto pomeru CD4:CD8 (n = 19 nad 1,2; n = 1 pod 0,8), čo obmedzuje interpretáciu údajov v tejto populácii. Zo 115 pacientov, ktorí dosiahli CR, malo 82 (71 %) remisiu v trvaní najmenej 6 mesiacov a 74 (64 %) malo remisiu v trvaní najmenej 12 mesiacov. Pravdepodobnosť pokračovania odpovede (%) Obrázok 2: Trvanie odpovede u pacientov reagujúcich na liečbu podľa najlepšej celkovej odpovede, podľa hodnotenia IRC, TRANSCEND, súbor s údajmi účinnosti CR/PR + Cenzúrované Trvanie odpovede (mesiace) Skupina s odpoveďou            CR/PR CR = kompletná odpoveď; PR = parciálna odpoveď. Úmrtia po začatí protinádorovej liečby sa považovali za udalosti Jedenásť jedincov s anamnézou hepatitídy B alebo hepatitídy C sa liečilo Breyanzi bez reaktivácie hepatitídy, ak dostávali protivírusovú supresívnu liečbu v súlade s klinickými smernicami (pozri časť 4.4 .). TRANSCEND WORLD TRANSCEND WORLD je prebiehajúca, multicentrická štúdia s jednou skupinou, fázy 2. Zámerom jej kohorty 1 je poskytnúť klinické skúsenosti s Breyanzi v Európe v liečbe dospelých pacientov s 3L+ veľkobunkovým lymfómom z B-buniek, definovaným ako R/R DLBCL (DLBCL NOS [de novo], transformovaný FL), lymfómom z B-buniek vysokého stupňa s transformáciou MYC a BCL2 a/alebo BCL6 s histológiou DLBCL a FL3B podľa klasifikácie WHO z roku 2016. Pacienti liečení liečbou proti CD19 v minulosti boli vylúčení. Vstupné demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia, pozri v tabuľke 8. Tabuľka 8: Vstupné demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia v štúdii TRANSCEND WORLD (Kohorta 1) Charakteristika Všetci s leukaferézou(N = 45) Liečení Breyanzi(N = 36) Medián veku, roky (rozmedzie) 64,0 (26; 73) 61,5 (26,0; 72,0) ≥ 65 rokov, n (%) 19 (42,2) 14 (38,9) ≥ 75 rokov, n (%) 0 0 Pohlavie, n (%) Mužské 30 (66,7) 25 (69,4) Ženské 15 (33,3) 11 (30,6) Predchádzajúca HSCT, n (%) 14 (31,1) 12 (33,3) Autológna HSCT 14 (31,1) 12 (33,3) Alogénna HSCT 0 0 Charakteristika Všetci s leukaferézou(N = 45) Liečení Breyanzi(N = 36) Výkonnostný stav podľa ECOG (pri skríningu) ECOG 0, n (%) 26 (57,8) 19 (52,8) ECOG 1, n (%) 18 (40,0) 16 (44,4) ECOG 2, n (%) 1 (2,2) 1 (2,8) Histologický podtyp ochorenia, n (%) DLBCL, NOS 36 (80,0) 31 (87,0) B-bunkový lymfóm vysokého stupňa a 7 (15,6) 4 (11,1) PMBCL 0 0 FL3B 2 (4,4) 1 (2,8) Chemorefraktérny b , n (%) 34 (82,2) 29 (80,6) Refraktérny c , n (%) 36 (80,0) 28 (77,8) Recidivujúci d , n (%) 9 (20,0) 8 (22,2) a Transformácie MYC a BCL2 a/alebo BCL6 s histológiou DLBCL. b Chemorefraktérny je definovaný prítomnosťou stabilného ochorenia (stable disease, SD) alebo progresie ochorenia (progressive disease, PD) po poslednom režime obsahujúcom chemoterapiu alebo recidivovaný < 12 mesiacov po autológnej transplantácii kmeňových buniek. c Stav bol refraktérny, ak pacient dosiahol menšiu ako kompletnú odpoveď (complete response, CR) na poslednú predchádzajúcu liečbu. d Stav bol recidivujúci, ak pacient dosiahol CR na poslednú predchádzajúcu liečbu. V čase finálnej analýzy podstúpilo 45 pacientov v kohorte 1 leukaferézu a 36 pacientov sa liečilo Breyanzi, s mediánom času sledovania 15,8 mesiaca. Medián času od leukaferézy po dostupnosť lieku bol 29 dní (rozmedzie: 24 až 38 dní). V skupine liečenej Breyanzi bola miera ORR 61,1 % (95 % CI: 43,5-76,9) a miera CR 33,3 % (95 % CI: 18,6-51,0). Záťaž ochorenia a demografia pri vstupe poukazovali na pokročilý, agresívny charakter ochorenia. Bezpečnostný profil Breyanzi bol zhodný s celkovou bezpečnosťou v súhrnnej populácii. Nežiaduce reakcie spojené s lizokabtagén-maraleucelom, pozri v časti 4.8. TRANSCEND-FL Účinnosť a bezpečnosť Breyanzi sa hodnotili v otvorenej, multicentrickej štúdii fázy 2 s jednou skupinou (štúdia TRANSCEND-FL) u dospelých pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym FL 1., 2. a 3A. stupňa po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby. Do štúdie boli zaradení pacienti s výkonnostným stavom podľa ECOG ≤ 1. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min, hladinou alanínaminotransferázy > 5-násobok hornej hranice normy alebo ejekčnou frakciou ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) ≤ 40 %. Pre krvný obraz sa vopred nestanovila žiadna hraničná hodnota; pacienti mohli byť do štúdie zaradení, ak mali podľa posúdenia skúšajúceho funkciu kostnej drene vhodnú na podanie lymfodeplečnej chemoterapie. Liečba pozostávala z lymfodeplečnej (LD) chemoterapie, fludarabínu v dávke 30 mg/m 2 /deň a cyklofosfamidu v dávke 300 mg/m 2 /deň počas 3 dní, nasledované podaním Breyanzi o 2 až 7 dní neskôr. Medián dávky Breyanzi bol 100 × 10 6 CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek (rozmedzie: 93,4 – 109,2 × 10 6 CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek). Na kontrolu ochorenia bola medzi aferézou a lymfodepléciou povolená protinádorová liečba (preklenujúca liečba). Zo 107 pacientov liečených Breyanzi dostalo na základe rozhodnutia skúšajúceho 44 (41 %) protinádorovú liečbu na kontrolu ochorenia. Zo 114 pacientov, ktorí podstúpili leukaferézu, 107 (93,8 %) pacientom bol podaný Breyanzi a 4 (3,5 %) pacientom bol podaný nevyhovujúci liek. Traja (2,7 %) pacienti nedostali Breyanzi z nasledovných dôvodov: 1 (0,9 %) pacient z dôvodu nežiaducej udalosti, 1 (0,9 %) pacient nesplnil kritériá štúdie a 1 (0,9 %) pacient z iných dôvodov. Počet pacientov, u ktorých bolo možné hodnotiť účinnosť, bol 103 (súbor s údajmi účinnosti). U štyroch pacientov nebolo možné účinnosť vyhodnotiť, pretože títo pacienti nemali pri vstupe do štúdie ochorenie pozitívne na PET alebo nemali po protinádorovej liečbe na kontrolu ochorenia ochorenie pozitívne na PET potvrdené IRC. Medián času od leukaferézy do dostupnosti lieku bol 29 dní (rozmedzie: 20 až 55 dní) a medián času od leukaferézy do podania infúzie lieku bol 50 dní (rozmedzie: 31 až 313 dní). Tabuľka 9: Vstupné demografické charakteristiky a charakteristiky súvisiace s ochorením v štúdii TRANSCEND-FL Charakteristika Všetci s leukaferézou(N = 114) Liečení Breyanzi(N = 107) Medián veku, roky (rozmedzie)≥ 65 až < 75 rokov, n (%)≥ 75 rokov, n (%) 62,0 (23; 80)36 (31,6)10 (8,8) 62,0 (23; 80)32 (29,9)10 (9,3) Mužské pohlavie, n (%) 72 (63,2) 66 (61,7) Predchádzajúca HSCT, n (%)Autológna HSCT 34 (29,8) 33 (30,8) Vysoké skóre FLIPI (3 – 5), n (%) 66 (57,9) 61 (57,0) Štádium III – IV ochorenia pri skríningu, n (%) 102 (89,4) 95 (88,7) Výkonnostný stav podľa ECOG (pri skríningu)ECOG 0, n (%) ECOG 1, n (%) 68 (59,6)46 (40,4) 65 (60,7)42 (39,3) Dvojitá refrakcia, n (%) 74 (64,9) 69 (64,5) Progresia do 24 mesiacov prvej línie liečby s anti-CD20 a alkylačnou látkou, n (%)Áno NieNeodhadnuteľné 63 (55,3)50 (43,9)1 (0,9) 58 (54,2)48 (44,9)1 (0,9) Medián počtu predchádzajúcich systémových terapií (rozmedzie) 3 (2; 10) 3 (2; 10) Účinnosť vychádzala z miery celkovej odpovede (overall response rate, ORR) definovanej ako percento pacientov s najlepšou celkovou odpoveďou (best overall response, BOR) z kompletnej odpovede (complete response, CR) alebo parciálnej odpovede (partial response, PR) po podaní infúzie Breyanzi, ako bolo stanovené IRC (tabuľka 10). Medián času následného sledovania počas štúdie bol 30,0 mesiacov (rozmedzie 0,3 až 39,6 mesiacov). Medián času do prvej odpovede (CR alebo PR) a medián času do prvej CR bol 0,95 mesiaca (rozmedzie: 0,6 až 3,3 mesiace). Tabuľka 10: Štúdia TRANSCEND-FL: Miera odpovede, trvanie odpovede (hodnotené IRC) Všetci s leukaferézou(N = 114) Súbor s údajmi účinnosti(N = 103) Miera celkovej odpovede a , n (%)[95 % CI] b 106 (93,0)[86,6; 96,9] 100 (97,1)[91,7; 99,4] Kompletná odpoveď, n (%) [95 % CI] b 103 (90,4)[83,4; 95,1] 97 (94,2)[87,8; 97,8] Parciálna odpoveď, n (%) [95 % CI] b 3 (2,6)[0,5; 7,5] 3 (2,9)[0,6; 8,3] Všetci s leukaferézou(N = 114) Súbor s údajmi účinnosti(N = 103) Trvanie odpovede (DOR) (mesiace) Medián [95 % CI] c NR [30,85; NR] NR [30,85; NR] Rozmedzie 1,9; 35,0+ 1,9; 35,0+ Miera pokračujúcej remisie d , % [95 % CI] Po 18 mesiacoch 76,1 (66,7; 83,2) 75,7 (66,0; 83,0) CI = interval spoľahlivosti; CR = úplná odpoveď; NR = nedosiahnuté; + označuje cenzurovanú hodnotu a Podľa kritérií Lugano 2014, na základe hodnotenia IRC b Dvojstranný 95 % interval spoľahlivosti na základe presnej Clopperovej-Pearsonovej metódy c Medián, Q1, Q3 sa odhadujú z KM odhadov limitu lieku d Na základe KM odhadov trvania odpovede Obrázok 3: Trvanie odpovede podľa hodnotenia IRC, TRANSCEND-FL, súbor s údajmi účinnosti 1,0 0,9 Podiel osôb s odpoveďou 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Čas (mesiace) Počet osôb s rizikom (cenzurované) 3L + 100 (0) 94 (0) 86 (0) 83 (2) 78 (1) 76 (0) 71 (2) 68 (2) 14 (54) 10 (4) 4 (6) 3 (0) 0 (3) Kohorta TRANSCEND-MCL Účinnosť a bezpečnosť Breyanzi sa hodnotili v otvorenom, multicentrickom skúšaní s jednou skupinou (kohorta TRANSCEND-MCL) s dospelými pacientmi s recidivujúcim alebo refraktérnym MCL, ktorí predtým podstúpili minimálne 2 línie liečby vrátane inhibítora Brutonovej tyrozínkinázy (BTK), alkylačnej látky a látky anti-CD20. Do štúdie boli zaradení pacienti s výkonnostným stavom podľa ECOG ≤ 2, pacienti s autológnou a/alebo alogénnou HSCT v minulosti a sekundárnym postihnutím CNS lymfómom. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s klírensom kreatinínu ≤ 30 ml/min, hladinou alanínaminotransferázy > 5-násobok hornej hranice normy alebo ejekčnou frakciou ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) < 40 %. Pre krvný obraz sa vopred nestanovila žiadna hraničná hodnota; pacienti mohli byť do štúdie zaradení, ak mali podľa posúdenia skúšajúceho funkciu kostnej drene vhodnú na podanie lymfodeplečnej chemoterapie. Liečba pozostávala z lymfodeplečnej (lymphodepleting, LD) chemoterapie, fludarabínu v dávke 30 mg/m 2 /deň a cyklofosfamidu v dávke 300 mg/m 2 /deň počas 3 dní, s nasledovným podaním Breyanzi o 2 až 7 dní neskôr. Na kontrolu ochorenia bola medzi aferézou a lymfodepléciou povolená protinádorová liečba (premosťujúca liečba). Z 88 pacientov liečených Breyanzi dostalo na základe rozhodnutia skúšajúceho 58 (65,9 %) protinádorovú liečbu na kontrolu ochorenia. Zo 104 pacientov, ktorí podstúpili leukafézu, 88 (84,6 %) pacientov dostalo Breyanzi; medián dávky Breyanzi bol 99,5 × 10 6 CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek (rozmedzie: 46 – 103 × 10 6 CAR-pozitívnych životaschopných T-buniek). Štyria (3,8 %) pacienti dostali nevyhovujúci liek. Dvanásť (11,5 %) pacientov nedostalo Breyanzi z nasledovných dôvodov: 8 (7,6 %) pacientov z dôvodu úmrtia, 1 (0,9 %) pacient už nespĺňal kritériá spôsobilosti a 3 (2,8 %) pacienti z iných dôvodov. Z 88 pacientov, ktorí dostali Breyanzi, bolo 81 pacientov hodnotiteľných z hľadiska účinnosti a dostalo minimálne 2 predchádzajúce línie systémovej liečby vrátane inhibítora BTK a bolo zaradených do súboru s údajmi účinnosti: u piatich pacientov nebolo možné hodnotiť účinnosť, pretože títo pacienti nemali na začiatku štúdie ochorenie pozitívne na PET alebo nemali po protinádorovej liečbe na kontrolu ochorenia ochorenie pozitívne na PET potvrdené IRC, 1 pacient nedostal minimálne 2 predchádzajúce línie systémovej liečby a inhibítor BTK a 1 pacient predtým nedostal inhibítor BTK. Medián času od leukaferézy do dostupnosti lieku bol 24,5 dní (rozmedzie: 17 až 80 dní). Okrem toho, medián času od leukaferézy do podania infúzie lieku bol 39 dní (rozmedzie: 28 až 489 dní). Tabuľka 11: Vstupné demografické charakteristiky a charakteristiky súvisiace s ochorením v kohorte TRANSCEND MCL Charakteristika Všetci, ktorí podstúpilileukaferézu(N = 104) Liečení Breyanzi(N = 88) Medián veku, roky (rozmedzie) 68,0 (36; 86) 68,5 (36; 86) ≥ 65 rokov, n (%) 71 (68,3) 64 (72,7) ≥ 75 rokov, n (%) 22 (21,2) 18 (20,5) Pohlavie, n (%) Mužské 81 (77,9) 67 (76,1) Ženské 23 (22,1) 21 (23,9) Predchádzajúca HSCT, n (%) Autológna HSCT 33 (31,7) 26 (29,5) Alogénna HSCT 8 (7,7) 6 (6,8) Výkonnostný stav podľa ECOG (pri skríningu) ECOG 0, n (%) 56 (53,8) 48 (54,5) ECOG 1, n (%) 47 (45,2) 40 (45,5) ECOG 2, n (%) 1 (1,0) 0 Vysokorizikové charakteristiky, n (%) Proliferačný Ki-67 index ≥ 30 % 82 (78,8) 66 (75,0) Mutácia TP53 25 (24,0) 20 (22,7) Blastoidná morfológia 30 (28,8) 27 (30,7) Komplexný karyotyp 30 (28,8) 26 (29,5) Sekundárny CNS lymfóm v čase infúzie Breyanzi,n (%) 7 (6,7) 7 (8,0) Medián počtu predchádzajúcich systémových terapií (rozmedzie) 3 (1; 11) 3 (1; 11) Refraktérny alebo recidivujúci stav po poslednej predchádzajúcej liečbe, n (%) Refraktérny a 70 (67,3) 58 (65,9) Recidivujúci b 34 (32,7) 30 (34,1) a Stav bol refraktérny, ak pacient dosiahol menšiu ako kompletnú odpoveď (complete response, CR) na poslednú predchádzajúcu liečbu. b Stav bol recidivujúci, ak pacient dosiahol CR na poslednú predchádzajúcu liečbu. Účinnosť vychádzala z miery celkovej odpovede (overall response rate, ORR) definovanej ako percento pacientov s najlepšou celkovou odpoveďou (best overall response, BOR) z kompletnej odpovede (complete response, CR) alebo parciálnej odpovede (partial response, PR) po podaní infúzie Breyanzi, ako bolo stanovené IRC (tabuľka 12). Medián času následného sledovania počas štúdie bol 19,5 mesiaca (rozmedzie 0,4 až 72 mesiacov). U 81 pacientov zaradených do súboru s údajmi o účinnosti bol medián času do prvej odpovede (CR alebo PR) 0,95 mesiaca (rozmedzie: 0,7 až 3,0 mesiaca) a medián času do prvej CR bol 0,95 mesiaca (rozmedzie: 0,7 až 4,9 mesiaca). Trvanie odpovede bolo dlhšie u pacientov, ktorí dosiahli BOR CR v porovnaní s pacientmi s BOR PR. Tabuľka 12: Kohorta TRANSCEND-MCL: Miera odpovede, trvanie odpovede (hodnotené IRC) Všetci, ktorí podstúpilileukaferézu(N = 104) Súbor s údajmi účinnosti(N = 81) Miera celkovej odpovede a , n (%) 73 (70,2) 67 (82,7) [95 % CI] [60,4; 78,8] [72,7; 90,2] Kompletná odpoveď, n (%) 64 (61,5) 58 (71,6) [95 % CI] b [51,5; 70,9] [60,5; 81,1] Parciálna odpoveď, n (%) 9 (8,7) 9 (11,1) [95 % CI] b [4,0; 15,8] [5,2; 20,0] Počet reagujúcich pacientov Trvanie odpovede (DOR) (mesiace)Medián [95 % CI] c RozmedzieMiera pokračujúcej remisie d , % [95 % CI]Po 24 mesiacoch 15,2 [7,0; 24,0] 11,5 [6,2; 24,0] 0,0+; 24,0 0,0+; 24,0 44,8 (32,9; 55,9) 41,2 (29,2; 52,9) Medián času sledovania DOR(mesiace) Medián [95 % CI] 23,0 [22,8; 23,1] 22,9 [22,8; 23,0] Rozmedzie 0,0+; 24,0 0,0+; 24,0 CI = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; NR = nedosiahnuté; + označuje cenzurovanú hodnotu a Podľa kritérií Lugano 2014, ako zhodnotené IRC b Dvojstranný 95 % interval spoľahlivosti na základe presnej Clopperovej-Pearsonovej metódy c Medián, Q1, Q3 sa odhadujú z KM odhadov limitu lieku d Na základe KM odhadov trvania odpovede Obrázok 4 Trvanie odpovede podľa hodnotenia IRC, súbor s údajmi účinnosti kohorty TRANSCEND-MCL CENZUROVANÉ 67 0 49 3 41 6 35 9 31 12 29 15 24 18 24 21 1 24 0 27 Pravdepodobnosť pokračovania odpovede (%) 100 80 60 40 20 0 CR/PR Skupina s odpoveďou: CR/PR Trvanie odpovede (mesiace) CR = kompletná odpoveď; PR = parciálna odpoveď. PD/Úmrtia po začatí protinádorovej liečby sa považovali za udalosti Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Breyanzi vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe neoplaziem zrelých B-buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).