NUBEQA 300 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinná liečba, antiandrogény: ATC kód: L02BB06 Mechanizmus účinku Darolutamid je inhibítorom androgénneho receptora (AR) s flexibilnou polárne substituovanou pyrazolovou štruktúrou, ktorá sa s vysokou afinitou priamo viaže na oblasť receptora viažucu ligand. Darolutamid kompetitívne inhibuje väzbu androgénu, nukleárnu translokáciu AR a transkripciu sprostredkovanú AR. Hlavný metabolit, keto-darolutamid, vykazoval in vitro aktivitu podobnú ako darolutamid. Liečba darolutamidom znižuje proliferáciu nádorových buniek prostaty, čo vedie k silnej protinádorovej aktivite. Farmakodynamické účinky Po perorálnom podaní 600 mg darolutamidu dvakrát denne sa v porovnaní s placebom nepozorovalo predĺženie priemerného intervalu QTcF (t. j. viac ako 10 ms). Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť sa stanovili v 3 randomizovaných, placebom kontrolovaných multicentrických štúdiách fázy III u pacientov s nmCRPC (ARAMIS) a mHSPC (ARANOTE a ARASENS). Všetci pacienti súbežne dostávali agonistu alebo antagonistu hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón (LHRH) alebo mali bilaterálnu orchiektómiu. Nemetastatický karcinóm prostaty rezistentný na kastráciu (nmCRPC) – liečba darolutamidom Účinnosť a bezpečnosť darolutamidu sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej multicentrickej štúdii fázy III (ARAMIS) u pacientov s nemetastatickým karcinómom prostaty (stanoveným konvenčným zobrazením CT, kostným skenovaním, NMR) rezistentným na kastráciu s časom do zdvojnásobenia prostatického špecifického antigénu (PSADT) ≤ 10 mesiacov. Pacienti boli zaradení do štúdie, ak mali 3 zvýšenia hladiny prostatického špecifického antigénu (PSA) oproti nadiru, ktoré sa namerali v minimálne 1 týždňových odstupoch počas androgén deprivačnej liečby, PSA ≥ 2 ng/ml pri skríningu a kastračnej hladine testosterónu v sére < 1,7 nmol/l. Do štúdie mohli byť zaradení pacienti so záchvatmi v anamnéze. Do skupiny s darolutamidom bolo zaradených 12 pacientov (0,21 %) so záchvatmi v anamnéze. Pacienti s nekontrolovanou hypertenziou alebo nedávnou (v posledných 6 mesiacoch) cievnou mozgovou príhodou, infarktom myokardu, ťažkou/nestabilnou angínou pektoris, koronárnym/periférnym arteriálnym bypassom, kongestívnym zlyhaním srdca triedy III alebo IV podľa asociácie New York Heart Association (NYHA) boli vylúčení zo štúdie. Pacienti s predchádzajúcou liečbou AR inhibítormi druhej generácie ako sú enzalutamid, apalutamid a darolutamid alebo inhibítory enzýmu CYP17 ako je abiraterón-acetát, ako aj pacienti, ktorí dostávali systémový kortikosteroid v dávke vyššej ako ekvivalent 10 mg prednizónu/deň v dobe počas 28 dní pred randomizáciou, boli vylúčení zo štúdie. Celkom bolo randomizovaných 1 509 pacientov v pomere 2:1 na užívanie 600 mg darolutamidu perorálne dvakrát denne (n = 955) alebo zodpovedajúceho placeba (n = 554). Do štúdie mohli byť zaradení pacienti s prítomnosťou panvových lymfatických uzlín < 2 cm v krátkej osi pod aortálnym rozdvojením. Neprítomnosť alebo prítomnosť metastáz bola hodnotená nezávislým centrálnym rádiologickým hodnotením. Do týchto analýz bolo zahrnutých 89 pacientov, ktorí boli retrospektívne identifikovaní s metastázami na začiatku štúdie. Randomizácia bola stratifikovaná podľa PSADT (≤ 6 mesiacov alebo > 6 mesiacov) a podľa liečby zameranej na osteoklasty pri vstupe do štúdie (áno alebo nie). Nasledujúce demografické charakteristiky pacientov a charakteristiky ochorenia boli medzi liečebnými skupinami vyvážené. Medián veku bol 74 rokov (rozsah 48 - 95) a 9 % pacientov bolo vo veku 85 rokov alebo starších. Distribúcia podľa etnickej príslušnosti bola 79 % biela, 13 % ázijská a 3 % čierna. Väčšina pacientov mala v čase diagnózy Gleasonovo skóre 7 alebo vyššie (73 %). Medián PSADT bol 4,5 mesiaca. 9 % pacientov podstúpilo orchiektómiu, 25 % pacientov podstúpilo prostatektómiu a 50 % pacientov podstúpilo aspoň jednu predchádzajúcu rádioterapiu. 76 % pacientov dostalo viac ako jednu predchádzajúcu hormonálnu liečbu. Pacienti mali pri vstupe do štúdie stav výkonnosti podľa Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) skóre 0 (69 %) alebo 1 (31 %). Liečba darolutamidom pokračovala až do rádiografickej progresie ochorenia hodnotenej konvenčným zobrazovaním (CT, scintigrafia skeletu, NMR) zaslepeným centrálnym hodnotením, neprijateľnej toxicity alebo odstúpenia zo štúdie. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez metastáz (MFS). Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli: celkové prežívanie (OS), čas do progresie bolesti, čas do začatia prvej cytotoxickej chemoterapie karcinómu prostaty a čas do prvej symptomatickej kostnej príhody (definované ako výskyt niektorého z nasledujúcich stavov: externá rádioterapia na zmiernenie kostných príznakov, nová symptomatická patologická zlomenina kosti, kompresia miechy alebo ortopedický chirurgický zákrok súvisiaci s nádorom). Liečba darolutamidom viedla k zlepšeniu MFS v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 3 a obrázok 1). Výsledky MFS boli konzistentné v rámci všetkých podskupín pacientov bez ohľadu na PSADT, predchádzajúce použitie liekov cielených na kosti alebo lokoregionálne ochorenie. Ďalšie podskupiny s konzistentnými výsledkami MFS zahŕňali PSA na začiatku štúdie, Gleasonovo skóre pri diagnóze, vek, geografickú oblasť, ECOG PS na začiatku štúdie, etnikum a počet predchádzajúcich hormonálnych liečob. Po primárnej analýze MFS po odslepení štúdie, bola pacientom, ktorí dostávali placebo, ponúknutá liečba darolutamidom v otvorenej fáze štúdie s možnosťou prekríženia. Spomedzi 554 pacientov randomizovaných na placebo prešlo 170 (31 %) na liečbu darolutamidom. Analýza OS nebola upravená pre skresľujúce vplyvy prekríženia (cross-over). V čase konečnej analýzy viedla liečba darolutamidom k štatisticky významnému zlepšeniu celkového prežívania v porovnaní s placebom (medián sa nedosiahol v žiadnej skupine, pozri tabuľku 3 a obrázok 2). Liečba darolutamidom taktiež viedla k štatisticky významným oddialeniam času do progresie bolesti, času do začatia prvej cytotoxickej chemoterapie a času do prvej symptomatickej kostnej príhody v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 3). V čase finálnej analýzy bol medián trvania liečby u pacientov liečených darolutamidom 33,3 mesiaca (rozsah: 0,0 až 74,0 mesiacov) počas kombinovanej, dvojito zaslepenej a otvorenej časti. Všetky analýzy sa uskutočňovali v rámci kompletnej sady analýz. Tabuľka 3: Výsledky účinnosti zo štúdie ARAMIS Parameter účinnosti Počet (%) pacientov s príhodou Medián (mesiace) (95 % IS) Pomer rizika b (95 % interval spoľahlivosti [IS])Hodnota p (obojstranná) Darolutamid (N = 955) Placebo a (N = 554) Darolutamid (N = 955) Placebo a (N = 554) Prežívanie bez metastáz 221 (23,1 %) 216(39,0%) 40,4(34,3; NR) 18,4(15,5; 22,3) 0,413(0,341; 0,500)< 0,000001 Celkové prežívanie 148 (15,5 %) 106(19,1 %) NR(56,1; NR) NR(46,9, NR) 0,685(0,533; 0,881)0,003048 Čas do progresie bolesti c,d 251 (26,3 %) 178(32,1%) 40,3(33,2; 41,2) 25,4(19,1; 29,6) 0,647(0,533; 0,785)0,000008 Čas do začatia prvej cytotoxickejchemoterapie 127 (13,3 %) 98 (17,7%) NR(NR, NR) NR(NR, NR) 0,579(0,444; 0,755)< 0,000044 Čas do prvej symptomatickejkostnej príhody 29 (3,0%) 28 (5,1%) NR(NR, NR) NR(NR, NR) 0,484(0,287; 0,815)0,005294 a Vrátane 170 pacientov ktorí prešli v otvorenej fáze štúdie na liečbu darolutamidom. b Pomer rizika < 1 v prospech darolutamidu. c V prípade MFS a času do progresie bolesti sa za konečnú analýzu považuje analýza vykonaná v čase primárneho ukončenia. d Pacient hlásil výsledok na základe hodnotenia dotazníka Brief Pain Inventory-Short Form (Stručný dotazník intenzity bolesti) NR: Nedosiahnuté (not reached). Liečba darolutamidom tiež viedla k dlhšiemu prežívaniu bez progresie (PFS, medián 36,8 oproti 14,8 mesiaca, HR = 0,380, nominálna hodnota p < 0,000001) a dlhšiemu času do progresie PSA (medián 29,5 oproti 7,2 mesiaca, HR = 0,164, nominálna hodnota p < 0,000001). Konzistentnosť účinku sa pozorovala vo všetkých mierach prežívania (MFS, OS a PFS). Pacienti s rizikom Mesiace od randomizácie Darolutamid Placebo Darolutamid (n = 955) Placebo (n = 554) Pravdepodobnodť prežívania bez metastáz (%) Obrázok 1: Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez metastáz (ARAMIS) Pacienti s rizikom Mesiace od randomizácie Darolutamid Placebo Darolutamid (n = 955) Placebo (n = 554) Pravdepodobnodť celkového prežívania (%) Obrázok 2: Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania (ARAMIS) Pacienti, ktorí dostávali darolutamid v štúdii ARAMIS (dvojito zaslepená časť), preukázali významne vyššiu potvrdenú mieru odpovede PSA (definovanú ako ≥ 50 % zníženie oproti východiskovým hodnotám) v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo, 84,0 % oproti 7,9 % (rozdiel = 76,1 %, p < 0,000001 (nominálna hodnota p, len pre informáciu)). Metastatický, hormonálne citlivý karcinóm prostaty (mHSPC) – liečba darolutamidom Účinnosť a bezpečnosť darolutamidu sa hodnotila v multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III (ARANOTE) u pacientov s mHSPC. Celkom bolo randomizovaných 669 pacientov v pomere 2:1 na užívanie 600 mg darolutamidu perorálne dvakrát denne (n = 446) alebo zodpovedajúceho placeba (n = 223). Liečba darolutamidom alebo podávanie placeba pokračovali až do progresie ochorenia, zmeny protinádorovej liečby, neprijateľnej toxicity, smrti alebo odstúpenia zo štúdie. Prítomnosť metastáz bola hodnotená nezávislým centrálnym rádiologickým hodnotením. Pacienti len s regionálnym zasiahnutím lymfatickej uzliny (M0) boli zo štúdie vylúčení. Randomizácia bola stratifikovaná podľa prítomnosti viscerálnych metastáz a použitia predchádzajúcej lokálnej liečby. Pacienti s predchádzajúcou liečbou AR inhibítormi druhej generácie ako sú enzalutamid, apalutamid a darolutamid alebo inhibítory enzýmu CYP17 ako je abiraterón-acetát alebo chemoterapie vrátane docetaxelu boli vylúčení zo štúdie. Nasledujúce demografické charakteristiky pacientov a charakteristiky ochorenia boli medzi liečebnými skupinami vyvážené. Medián veku bol 70 rokov (rozsah 43 - 93) a 4,2 % bolo vo veku 85 rokov alebo starších. Distribúcia podľa etnickej príslušnosti bola 56,2 % biela, 31,2 % ázijská a 9,7 % čierna alebo afroamerická a 2,8 % iná. Väčšina pacientov mala v čase diagnózy Gleasonovo skóre 8 alebo vyššie (68,3 %). Pri vstupe do štúdie malo 49,8 % stav ECOG PS 0, 47,2 % malo stav ECOG PS 1 a 3,0 % malo stav ECOG PS 2. Výskyt ochorenia bol u 72,5 % pacientov de novo a 21,7 % pacientov malo recidivujúce ochorenie. Pri vstupe do štúdie malo 3,8 % pacientov M1a (len neregionálne metastázy lymfatických uzlín), 77,1 % malo M1b (kostné metastázy s metastázami lymfatických uzlín alebo bez nich) a 19,1 % malo M1c (viscerálne metastázy s metastázami lymfatických uzlín alebo bez nich alebo s kostnými metastázami alebo bez nich). Východiskový medián hladiny PSA bol 21,3 µg/l. 70,6 % pacientov malo ochorenie s veľkým objemom a 29,4 % malo ochorenie s malým objemom. Ochorenie s veľkým objemom bolo definované ako prítomnosť viscerálnych metastáz alebo 4 alebo viacerých kostných lézií, pričom aspoň 1 metastáza bola mimo chrbtice a panvových kostí. Do štúdie mohli byť zaradení pacienti so záchvatmi v anamnéze a 1 pacient (0,2 %) bol zaradený do ramena s darolutamidom. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez rádiologickej progresie ochorenia (radiological progression free survival, rPFS). Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli celkové prežívanie (overall survival, OS), čas do začatia ďalšej protinádorovej liečby, čas do progresie karcinómu prostaty rezistentného na kastráciu, čas do progresie PSA, nedetekovateľné miery PSA a čas do progresie bolesti. Progresia bolesti sa hodnotila pomocou výsledku hláseného pacientom (patient-reported outcome, PRO) v krátkom formulári stručného zoznamu bolesti (Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) a bola definovaná ako najmenej 2-bodové zhoršenie od minimálnych hodnôt alebo zahájenie používania krátkodobo alebo dlhodobo účinkujúcich opioidov na liečbu malígneho ochorenia ≥ 7 za sebou nasledujúcich dní. Uzávierka údajov pre analýzu rPFS bola 7. júna 2024. Po primárnej analýze rPFS, po odslepení štúdie, bola pacientom užívajúcim placebo ponúknutá liečba v otvorenom ramene s darolutamidom (možnosť prechodu). Zo 63 pacientov, ktorí boli v čase uzávierky údajov pre primárnu analýzu stále liečení placebom, 60 (95 %) prešlo na liečbu darolutamidom. Uzávierka údajov pre konečnú OS analýzu bola 10. januára 2025. OS analýza nebola upravená o mätúce účinky prechodu. Tabuľka 4: Výsledky účinnosti zo štúdie ARANOTE Parameter účinnosti Počet (%) pacientov s príhodou Medián (mesiace) (95 % IS) Pomer rizika a (95 % interval spoľahlivosti [IS])Hodnota p (jednostranná) b Darolutamid (N = 446) Placebo (N = 223) Darolutamide (N=446) Placebo (N=223) Prežívanie bez 128 (28,7 %) 94 (42,2 %) A 25,0 0,541 rádiografickej (A, A) (19,0; A) (0,413; 0,707) progresie < 0,0001 ochorenia c Celkové 115 (25,8 %) 70 (31,4 %) A A 0,776 prežívanie d (A, A) (A, A) (0,577; 1,045) a Pomer rizika < 1 v prospech darolutamidu. b Na základe stratifikovaného log-rank testu. c Uzávierka údajov pre analýzu rPFS bola 7. júna 2024. d Hodnota p pre OS nedosiahla v čase konečnej analýzy OS vopred definovanú hraničnú hodnotu pre štatistickú významnosť. Uzávierka údajov bola 10. januára 2025. A: Hodnotu nie je možné odhadnúť kvôli cenzurovaným údajom. Počet pacientov s rizikom Mesiace Plánovaná liečba 1: Darolutamid 2: Placebo Cenzurované Pravdepodobnosť prežívania bez rádiologickej progresie ochorenia Obrázok 3: Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez rádiografickej progresie ochorenia; mHSPC (ARANOTE) a a Miera rPFS po 12 mesiacoch bola 83,1 % (95 % IS, 79,5 % až 86,7 %) v ramene s darolutamidom oproti 74,1 % (95 % IS, 68,0 % až 80,2 %) v ramene s placebom. Miera rPFS po 24 mesiacoch bola 70,3 % (95 % IS, 65,7 % až 74,9 %) v ramene s darolutamidom oproti 52,1 % (95 % IS, 44,7 % až 59,5 %) v ramene s placebom. Uzávierka údajov bola 7. júna 2024. Počet pacientov s rizikom Mesiace 1: Darolutamid 2: Placebo Cenzurované Pravdepodobnosž prežívania Obrázok 4: Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania; populácia mHSPC (ARANOTE) a a Miera OS po 36 mesiacoch bola 71,4 % (95 % IS, 66,8 % až 76,0 %) v ramene s darolutamidom oproti 64,4 % (95 % IS, 57,3 % až 71,4 %) v ramene s placebom. Uzávierka údajov bola 10. januára 2025. Metastatický, hormonálne citlivý karcinóm prostaty (mHSPC) – liečba darolutamidom v kombinácii s docetaxelom Účinnosť a bezpečnosť darolutamidu v kombinácii s docetaxelom sa hodnotili v multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III (ARASENS) u pacientov s mHSPC. Celkom 1 306 pacientov bolo randomizovaných v pomere 1:1 na užívanie 600 mg darolutamidu perorálne dvakrát denne, (n = 651) alebo zodpovedajúceho placeba (n = 655), súbežne s 75 mg/m 2 docetaxelu počas 6 cyklov. Užívanie darolutamidu alebo placeba pokračovalo až do symptomatickej progresie ochorenia, zmeny protinádorovaj liečby, neprijateľnej toxicity, smrti alebo odstúpenia zo štúdie. Prítomnosť metastáz bola hodnotená nezávislým centrálnym rádiologickým hodnotením. Pacienti len s regionálnym zasiahnutím lymfatickej uzliny (M0) boli zo štúdie vylúčení. Randomizácia bola stratifikovaná podľa rozsahu ochorenia (len neregionálne metastázy lymfatických uzlín (M1a), kostné metastázy s metastázami lymfatických uzlín alebo bez nich (M1b) alebo viscerálne metastázy s metastázami lymfatických uzlín alebo bez nich alebo s kostnými metastázami alebo bez nich (M1c)) a podľa hladiny alkalickej fosfatázy (< alebo ≥ hornej hranice normálnej hodnoty) pri vstupe do štúdie. Do štúdie mohli byť zaradení pacienti s mozgovými metastázami, ale žiadni takíto pacienti zaradení neboli. Nasledujúce demografické charakteristiky pacientov a charakteristiky ochorenia boli medzi liečebnými ramenami vyvážené. Medián veku bol 67 rokov (rozsah 41 – 89) a 0,5 % pacientov bolo vo veku 85 rokov alebo starších. Rozdelenie podľa etnickej príslušnosti bolo 52 % belochov, 36 % aziatov a 4 % černochov. Väčšina pacientov mala v čase stanovenia diagnózy Gleasonovo skóre 8 alebo vyššie (78 %). 71 % pacientov malo skóre ECOG PS 0 a 29 % pacientov malo skóre ECOG PS 1.Výskyt ochorenia bol u 86,1 % pacientov de novo a 12,9 % pacientov malo recidivujúce ochorenie. Pri vstupe do štúdie mali 3 % pacientov M1a, 79,5 % malo M1b a 17,5 % malo M1c; hladina alkalickej fosfatázy bola < ULN u 44,5 % pacientov a ≥ ULN u 55,5 % pacientov; východiskový medián hladiny PSA bol 30,3 µg/l a 24,2 µg/l v skupine s darolutamidom oproti skupine s placebom, v uvedenom poradí. Do štúdie mohli byť zaradení pacienti so záchvatmi v anamnéze a 4 pacienti (0,6 %) boli zaradení do ramena s darolutamidom+docetaxelom. 77,0 % pacientov malo ochorenie s veľkým objemom a 23,0 % malo ochorenie s malým objemom. Ochorenie s veľkým objemom bolo definované ako prítomnosť viscerálnych metastáz alebo 4 alebo viacerých kostných lézií, pričom aspoň 1 metastáza bola mimo chrbtice a panvových kostí. Približne 25 % pacientov dostávalo súbežnú liečbu bisfosfonátmi alebo denosumabom. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS). Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli čas do progresie karcinómu prostaty rezistentného na kastráciu, čas do progresie bolesti, prežívanie bez symptomatickej kostnej príhody (SSE-FS), čas do prvej symptomatickej kostnej príhody (SSE), čas do začatia ďalšej protinádorovej liečby, čas do zhoršenia fyzických príznakov súvisiacich s ochorením a čas do začatia používania opioidov ≥ 7 za sebou nasledujúcich dní. Progresia bolesti sa hodnotila pomocou výsledku hláseného pacientom (PRO, patient-reported outcome) v krátkom formulári stručného zoznamu bolesti (BPI-SF, Brief Pain Inventory-Short Form) a bola definovaná ako najmenej 2-bodové zhoršenie od minimálnych hodnôt alebo zahájenie používania krátkodobo alebo dlhodobo účinkujúcich opioidov na liečbu bolesti ≥ 7 za sebou nasledujúcich dní. Medián trvania liečby bol 41,0 mesiacov (rozsah: 0,1 až 56,5 mesiacov) u pacientov liečených darolutamidom+docetaxelom a 16,7 mesiacov (rozsah: 0,3 až 55,8 mesiacov) u pacientov, ktorí dostávali placebo+docetaxel. 87,6 % a 85,5 % pacientov dostalo všetkých 6 cyklov docetaxelu a 1,5 % v ramene s darolutamidom+docetaxelom a 2,0 % v ramene s placebom+docetaxelom nedostávalo docetaxel. Tabuľka 5: Výsledky účinnosti zo štúdie ARASENS Parameter účinnosti Počet (%) pacientov s príhodou Medián (mesiace) (95 % IS) Pomer rizika b (95 % interval spoľahlivosti [IS])Hodnota p (jednostranná) c Darolutamid+ docetaxel (N = 651) Placebo+ docetaxel (N = 654) a Darolutamid+ docetaxel (N = 651) Placebo+ docetaxel (N = 654) a Celkové 229 (35,2 %) 304 (46,5 %) NR 48,9 0,675 prežívanie d (NR; NR) (44,4; NR) (0,568; 0,801) < 0,0001 a Jeden pacient v ramene s placebom bol vylúčený zo všetkých analýz. b Pomer rizík < 1 v prospech darolutamidu. c Na základe stratifikovaného log-rank testu. d Výsledky OS boli konzistentné vo všetkých podskupinách pacientov vrátane rozsahu ochorenia a hladín alkalických fosfatáz. NR: Nedosiahnuté Nasledujúce sekundárne koncové ukazovatele účinnosti ukázali štatisticky významnú výhodu v prospech pacientov v ramene s darolutamidom + docetaxelom v porovnaní s pacientmi v ramene s placebom + docetaxelom: čas do CRPC (medián NR oproti 19,1 mesiaca; HR = 0,357, p< 0,0001); čas do prvej symptomatickej kostnej príhody (medián NR oproti NR mesiacov; HR=0,712, p=0,0081); čas do začatia ďalšej protinádorovej liečby (medián NR oproti 25,3 mesiaca; HR=0,388, p<0,0001); čas do progresie bolesti (medián NR oproti 27,5 mesiaca; HR=0,792, p=0,0058); prežívanie bez symptomatickej kostnej príhody (medián 51,2 oproti 39,7 mesiaca; HR=0,609, p<0,0001). Mesiace od randomizácie Pacienti s rizikom - Darolutamid+docetaxel (N = 651) - Placebo+docetaxel (N = 654) Pravdepodobnosť celkového prežívania (%) Obrázok 5: Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania (ARASENS) a a Miera OS po 36 mesiacoch bola 72,3 % (95 % IS, 68,8 % až 75,8 %) v ramene s darolutamidom+docetaxelom oproti 63,8 % (95 % IS, 60,1 % až 67,6 %) v ramene s placebom+docetaxelom. Miera OS po 48 mesiacoch bola 62,7 % (95 % IS, 58,7 % až 66,7 %) v ramene s darolutamidom+docetaxelom oproti 50,4 % (95 % IS, 46,3 % až 54,6 %) v ramene s placebom+docetaxelom. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s darolutamidom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre malígne novotvary prostaty (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).