Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
Výrobca
Novartis Pharma Schweiz AG (CH)
ATC kód
M09AX09
Zdroj
SWISSMEDIC
Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na poruchy muskuloskeletálnej sústavy, ATC kód: M09AX09
Mechanizmus účinku
Onasemnogén abeparvovek je génová terapia určená na zavedenie funkčnej kópie génu prežívania motorických neurónov (SMN1) do transdukovaných buniek na vyriešenie monogénnej hlavnej príčiny ochorenia. Očakáva sa, že zabezpečením alternatívneho zdroja expresie proteínu SMN v motorických neurónoch sa podporí prežitie a funkcia transdukovaných motorických neurónov.
Onasemnogén abeparvovek je nereplikujúci sa rekombinantný AAV vektor, ktorý využíva kapsid AAV9 na zavedenie stabilného plne funkčného ľudského transgénu SMN. Preukázala sa schopnosť kapsidu AAV9 prechádzať cez hematoencefalickú bariéru a transdukovať motorické neuróny. Gén SMN1 prítomný v onasemnogéne abeparvoveku je vytvorený tak, aby zotrvával ako DNA epizóm v jadre transdukovaných buniek a očakáva sa, že bude dlhodobo stabilne exprimovaný
v postmitotických bunkách. Nie je známe, že vírus AAV9 spôsobuje u ľudí ochorenie. Transgén je zavedený do cieľových buniek ako samokomplementárna dvojvláknová molekula. Expresia transgénu je riadená konštitutívnym promótorom (cytomegalovírusom enhancovaný hybrid kuracieho β-aktínu), čo vedie ku kontinuálnej a pretrvávajúcej expresii proteínu SMN. Dôkaz mechanizmu účinku je podporený neklinickými štúdiami a údajmi biologickej distribúcie u ľudí.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Štúdia AVXS-101-CL-303 vo fáze III u pacientov s SMA 1. typu
AVXS-101-CL-303 (štúdia CL-303) je otvorená štúdia v 3. fáze s jednou skupinou skúmajúca intravenózne podanie onasemnogénu abeparvoveku v jednorazovej terapeutickej dávke
(1,1 × 10
14
vg/kg). Do štúdie bolo zaradených dvadsaťdva pacientov s SMA 1. typu a 2 kópiami SMN2. Pred liečbou onasemnogénom abeparvovekom nevyžadoval žiaden z 22 pacientov neinvazívnu ventilačnú podporu (NIV) a všetci pacienti mohli jesť výlučne perorálne (t.j., nepotrebovali neperorálnu výživu). Priemerné skóre bolo na začiatku v detskom teste pre neuromuskulárne ochorenia Detskej nemocnice vo Philadelphii (Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP-INTEND)) 32,0 (rozsah, 18 až 52). Priemerný vek 22 pacientov v čase liečby bol
3,7 mesiacov (0,5 do 5,9 mesiacov).
Z 22 zaradených pacientov prežilo 21 pacientov bez permanentnej ventilácie (t.j., prežitie bez udalosti) do veku ≥10,5 mesiaca, 20 pacientov prežilo do veku ≥14 mesiacov (primárny parameter účinnosti), a 20 pacientov prežilo bez udalosti do veku 18 mesiacov.
3 pacienti neukončili štúdiu a z nich sa u 2 vyskytla udalosť (úmrtie alebo permanentná ventilácia), čo viedlo k 90,9 % (95 % IS: 79,7 %, 100,0 %) prežitiu bez udalostí (pacient je nažive a bez permanentnej ventilácie) vo veku 14 mesiacov, pozri obrázok 1.
Obrázok 1 Čas (mesiace) do úmrtia alebo permanentnej ventilácie na základe súhrnných údajov zo štúdií s intravenózne podávaným onasemnogénom abeparvovekom (CL-101, CL-302, CL-303, kohorta s 2 kópiami v CL-304)
+Cenzurované
Vek (mesaice)
Štúdia
Pravdepodobnosť prežitia bez udalosti
S počtom ohrozených pacientov
PNCR = kohorta s prirodzeným vývojom v pediatrickom neuromuskulárnom klinickom výskume. NeuroNext = kohorta s prirodzeným vývojom organizácie Network for Excellence in Neuroscience Clinical Trials
V prípade 14 pacientov v štúdii CL-303, ktorí dosiahli sledovaný míľnik – sedenie bez pomoci aspoň počas 30 sekúnd pri akejkoľvek návšteve počas štúdie, bol medián veku, keď k tomu prvýkrát došlo, 12,6 mesiaca (rozsah: 9,2 až 18,6 mesiaca). Trinásť pacientov (59,1%) dosiahlo míľnik sedenia bez pomoci aspoň počas 30 sekúnd pri návšteve v 18 mesiaci (primárny parameter, p < 0,0001). Jeden pacient dosiahol míľnik sedenia bez pomoci počas 30 sekúnd vo veku 16 mesiacov, ale tento míľnik sa nepotvrdil pri návšteve v 18 mesiaci. Dosiahnutie míľnikov vo vývine potvrdené videom u pacientov v štúdii CL-303 sú zhrnuté v tabuľke 4. Traja pacienti (13,6 %) nedosiahli žiadne motorické míľniky
a ďalší 3 pacienti (13,6 %) dosiahli pred poslednou návštevou v rámci štúdie v 18 mesiacoch veku ako maximálny motorický míľnik ovládanie hlavy.
Tabuľka 4 Medián času do dosiahnutia motorických míľnikov zdokumentovaných videom v štúdii CL-303
Míľnik zdokumentovaný videom
Počet pacientov, ktorí dosiahli míľnikn/N (%)
Medián veku do dosiahnutia míľniku(mesiace)
95% interval spoľahlivosti
Ovládanie hlavy
17/20* (85,0)
6,8
(4,77; 7,57)
Prevalenie z chrbta na boky
13/22 (59,1)
11,5
(7,77; 14,53)
Sedenie bez opory počas 30 sekúnd (Bayley)
14/22 (63,6)
12,5
(10,17; 15,20)
Sedenie bez opory aspoň počas 10 sekúnd (WHO)
14/22 (63,6)
13,9
(11,00; 16,17)
* U dvoch pacientov bolo pri vstupnej klinickej prehliadke hlásené ovládanie hlavy.
Jeden pacient (4,5 %) bol tiež schopný chodiť s pomocou vo veku 12,9 mesiaca. Na základe prirodzeného vývoja ochorenia by sa v prípade pacientov, ktorí spĺňali kritériá vstupu do štúdie, neočakávalo, že budú schopní sedieť bez opory. Okrem toho bolo 18 z 22 pacientov vo veku 18 mesiacov nezávislých od ventilačnej podpory.
Zlepšenia motorickej funkcie boli tiež pozorované na skóre CHOP-INTEND, pozri obrázok 2. Dvadsaťjeden pacientov (95,5 %) dosiahlo skóre CHOP-INTEND ≥ 40, štrnásť pacientov (63,6 %) dosiahlo skóre CHOP-INTEND ≥ 50 a 9 pacientov (40,9 %) dosiahlo skóre CHOP-INTEND ≥ 58. Pacienti s neliečenou SMA 1. typu takmer nikdy nedosiahnu skóre CHOP-INTEND ≥ 40. Dosiahnutie motorického míľnika sa pozorovalo u niekoľkých pacientov napriek nemennému stavu skóre CHOP- INTEND. Medzi skóre CHOP-INTEND a dosiahnutím motorických míľnikov sa nepozorovala zjavná korelácia.
Obrázok 2 Skóre CHOP-INTEND motorickej funkcie v štúdii CL-303 (N=22)
60
Skóre CHOP-INTEND
50
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Vek (mesiace)
Štúdia AVXS-101-CL-302 vo fáze III u pacientov s SMA 1. typu
AVXS-101-CL-302 (štúdia CL-302) je otvorená štúdia v 3.fáze, s jednou skupinou skúmajúca intravenózne podanie onasemnogénu abeparvoveku v jednorazovej terapeutickej dávke
(1,1 × 10
14
vg/kg). Do štúdie bolo zaradených tridsaťtri pacientov s SMA 1. typu a 2 kópiami SMN2. Pred liečbou s onasemnogénom abeparvovekom hlásilo 9 pacientov (27,3 %) ventilačnú podporu a 9 pacientov (27,3 %) hlásilo podporu výživy. Priemerné skóre bolo na začiatku v CHOP-INTEND
škále u 33 pacientov 27,9 (rozsah, 14 až 55). Priemerný vek 33 pacientov v čase liečby bol 4,1 mesiacov (rozsah, 1,8 do 6,0 mesiacov).
Z 33 zaradených pacientov (účinnosť v populácii, ktorá dokončila liečbu) dostal jeden pacient (3 %) dávku mimo vekového rozsahu zadaného v protokole a preto nebol zahrnutý v populácii podľa liečebného zámeru (intent-to-treat, ITT). Z 32 pacientov v ITT populácii zomrel počas štúdie jeden pacient (3 %) v dôsledku progresie choroby.
Z 32 pacientov v ITT populácii dosiahlo 14 pacientov (43,8 %) sledovaný míľnik – sedenie bez pomoci aspoň počas 10 sekúnd pri akejkoľvek návšteve a vrátane návštevy v 18. mesiaci (primárny parameter účinnosti). Medián veku, keď bol prvýkrát dosiahnutý tento míľnik, bol 15,9 mesiaca (rozsah, 7,7 do 18,6 mesiaca). Tridsaťjeden pacientov (96,9 %) v ITT populácii prežilo bez permanentnej ventilácie (t.j., prežitie bez udalosti) do ≥ 14 mesiacov veku (sekundárny parameter účinnosti).
Ďalšie dosiahnutie míľnikov vo vývine potvrdené videom u pacientov v populácii, v ktorej sa skúmala účinnosť a ktorá dokončila liečbu v štúdii CL-302 pri akejkoľvek návšteve a vrátane návštevy
v 18. mesiaci sú zhrnuté v tabuľke 5.
Tabuľka 5 Medián času do dosiahnutia motorických míľnikov zdokumentovaných videom v štúdii CL-302 (účinnosť v populácii, ktorá dokončila liečbu)
Míľnik zdokumentovaný videom
Počet pacientov, ktorí dosiahli míľnikn/N (%)
Medián veku do dosiahnutia míľniku(mesiace)
95% interval spoľahlivosti
Ovládanie hlavy
23/30* (76,7)
8,0
(5,8; 9,2)
Prevalenie z chrbta na boky
19/33 (57,6)
15,3
(12,5; 17,4)
Sedenie bez opory aspoň počas 30 sekúnd
16/33 (48,5)
14,3
(8,3; 18,3)
* U 3 pacientov bolo pri vstupnej klinickej prehliadke hlásené ovládanie hlavou.
Jeden pacient (3 %) dosiahol motorické míľniky lezenie, státie s pomocou, samostatné státie, chôdza s pomocou a samostatná chôdza vo veku 18 mesiacov.
Z 33 zaradených pacientov dosiahlo 24 pacientov (72,7 %) skóre CHOP-INTEND ≥ 40, 14 pacientov (42,4 %) dosiahlo skóre CHOP-INTEND ≥ 50, a 3 pacienti (9,1 %) dosiahli skóre CHOP-INTEND
≥ 58 (pozri obrázok 3). Pacienti s neliečenou SMA 1. typu takmer nikdy nedosiahnu skóre CHOP-INTEND ≥ 40.
Skóre CHOP-INTEND
Obrázok 3 Skóre CHOP-INTEND motorickej funkcie v štúdii CL-302 (účinnosť v populácii, ktorá dokončila liečbu; N=33)*
Vek (mesiace)
*Poznámka: Celkové skóre programovo vypočítané pre jedného pacienta ( ) v 7. mesiaci (celkové skóre = 3) sa považuje za neplatné. Neboli hodnotené všetky položky a celkové skóre sa má nastaviť na chýbajúce (t.j. nie je vypočítané).
Štúdia AVXS-101-CL-101 vo fáze I u pacientov s SMA 1. typu
Výsledky pozorované v štúdii CL-303 sú podporené štúdiou AVXS-101-CL-101 (štúdia CL-101) a štúdiou v 1. fáze u pacientov s SMA 1. typu, v ktorej sa onasemnogén abeparvovek podával ako jednorazová intravenózna infúzia u 12 pacientov s hmotnosťou 3,6 kg až 8,4 kg (vo veku 0,9 až 7,9 mesiaca). Vo veku 14 mesiacov sa udalosť nevyskytla u žiadneho z liečených pacientov; t. j.
prežili bez permanentnej ventilácie v porovnaní s 25 % pacientov v kohorte s prirodzeným vývojom. Na konci štúdie (24 mesiacov po podaní dávky) sa udalosť nevyskytla u žiadneho z liečených pacientov v porovnaní s menej ako 8 % pacientov v štúdii skúmajúcej prirodzený vývoj ochorenia, pozri obrázok 1.
V 24 mesiaci sledovania po podaní dávky bolo 10 z 12 pacientov schopných sedieť bez pomoci
≥ 10 sekúnd, 9 pacientov bolo schopných sedieť bez pomoci ≥ 30 sekúnd a 2 pacienti boli schopní stáť a chodiť bez pomoci. Jeden z 12 pacientov pred dosiahnutím veku 24 mesiacov nedosiahol schopnosť ovládania hlavy ako maximálny motorický míľnik. Desať z 12 pacientov zo štúdie CL-101 bolo ďalej sledovaných v dlhodobej štúdii (až 6,6 roka po podaní dávky) a všetkých 10 pacientov bolo k 23. máju 2021 nažive a bez permanentnej ventilácie. Všetci pacienti si zachovali predtým dosiahnuté míľniky, alebo dosiahli nové míľniky, napríklad sedenie s oporou, státie s pomocou a samostatné chodenie.
Piati z 10 pacientov dostávali súbežnú liečbu nusinersenom alebo risdiplamom v niektorom bode počas dlhodobej štúdie. Zachovanie účinnosti a dosiahnutie míľnikov preto nemožno u všetkých pacientov pripísať výlučne onasemnogénu abeparvoveku. Míľnik státia s pomocou dosiahli nanovo
2 pacienti, ktorí nedostali nusinersen alebo risdiplam v žiadnom bode pred dosiahnutím tohto míľnika.
Štúdia AVXS-101-CL-304 vo fáze III u pacientov s presymptomatickou SMA
Štúdia CL-304 je globálna, otvorená štúdia v 3. fáze s jednou skupinou a jednorazovým intravenóznym podávaním onasemnogénu abeparvoveku u presymptomatických novorodencov do veku 6 týždňov s 2 (kohorta 1, n = 14) alebo 3 (kohorta 2, n = 15) kópiami SMN2.
Kohorta 1
14 liečení pacienti s 2 kópiami SMN2 boli sledovaní do veku 18 mesiacov. Všetci pacienti prežili bez udalosti do veku ≥ 14 mesiacov bez permanentnej ventilácie.
Všetkých 14 pacientov dosiahlo sedenie bez pomoci v trvaní aspoň 30 sekúnd pri akejkoľvek návšteve až do návštevy vo veku 18 mesiacov (primárny parameter účinnosti), vo veku od 5,7 do 11,8 mesiaca a s 11 zo 14 pacientov, ktorí dosiahli sedenie bez pomoci vo veku 279 dní alebo skôr, čo je
99. percentil pre vývoj tohto míľnika. Piati pacienti (64,3 %) dosiahli míľnik samostatnej chôdze. Všetkých 14 pacientov dosiahlo pri akejkoľvek návšteve až do návštevy vo veku 18 mesiacov skóre CHOP-INTEND ≥ 58. Žiaden pacient nevyžadoval ventilačnú podporu ani podporu výživy počas štúdie.
Kohorta 2
15 liečení pacienti s 3 kópiami SMN2 boli sledovaní do veku 24 mesiacov. Všetci pacienti prežili bez udalosti do veku 24 mesiacov bez permanentnej ventilácie.
Všetkých 15 pacientov bolo schopných stáť bez pomoci aspoň 3 sekundy (primárny parameter účinnosti), vo veku od 9,5 do 18,3 mesiaca, so 14 z 15 pacientov, ktorí dosiahli státie bez pomoci vo veku 514 dní alebo skôr, čo je 99. percentil pre vývoj tohto míľnika. Štrnásti pacienti (93,3 %) boli schopní prejsť aspoň päť krokov bez pomoci. Všetkých 15 pacientov dosiahlo škálové skóre ≥ 4 v subtestoch hrubej a jemnej motoriky Bayley-III (Bayley-III Gross and Fine Motor Subtests) v rámci 2 štandardných odchýlok od priemeru pre vek pri akejkoľvek návšteve po vstupnom vyšetrení až do veku 24 mesiacov. Žiaden pacient nevyžadoval ventilačnú podporu ani podporu výživy počas štúdie.
Štúdia COAV101A12306 v 3. fáze u pacientov s SMA s hmotnosťou ≥ 8,5 kg do ≤ 21 kg
Štúdia COAV101A12306 je ukončená štúdia v 3. fáze, otvorená, s jednou skupinou, jednorazová, multicentrická, s intravenóznym podávaním onasemnogénu abeparvoveku v terapeutickej dávke (1,1 × 10
14
vg/kg) u 24 pediatrických pacientov s SMA s hmotnosťou ≥ 8,5 kg do ≤ 21 kg (medián
hmotnosti: 15,8 kg). Pacienti boli v čase podania vo veku približne 1,5 až 9 rokov. Pacienti mali 2 až 4 kópie SMN2 (dve [n=5], tri [n=18], štyri [n=1] kópie). Pred liečbou onasemnogénom abeparvovekom, 19/24 pacientov predtým dostali nusinersen s mediánom trvania 2,1 roka (rozmedzie 0,17 až 4,81 rokov), a 2/24 pacientov predtým dostali risdiplam s mediánom trvania od 0,48 roka (rozmedzie 0,11 až 0,85 rokov). Na začiatku mali pacienti priemerné skóre Hammersmithovej rozšírenej funkčnej motorickej škály (Hammersmith Functional Motor Scale - Expanded (HFMSE)) 28,3 a priemerné skóre revidovaného modulu pre horné končatiny (Revised Upper Limb Module (RULM)) 22,0. Okrem toho všetci pacienti preukázali míľniky kontroly hlavy a sedenie s oporou, dvadsaťjeden bolo schopných sedieť bez opory a šesť preukázalo najvyšší možný dosiahnuteľný míľnik samostatného státia a samostatnej chôdze.
V 52. týždni bola priemerná zmena celkového skóre HFMSE oproti východiskovej hodnote 3,7 (18/24 pacientov). Priemerný nárast v celkovom RULM skóre bol 2,0 (17/24 pacientov) v 52. týždni. Štyria pacienti dosiahli nové vývojové míľniky. Míľniky pozorované pri začiatočnej návšteve sa u vačšiny pacientov udržali do 52. týždňa. Dvaja pacienti, ktorí predtým nepreukázali dosiahnuté vývojové míľniky, preukázali zlepšenie HFMSE skóre od začiatku do 52. týždňa.
V klinických štúdiách sa onasemnogén abeparvovek neskúmal u pacientov s bialelickou mutáciou génu SMN1 a len s jednou kópiou SMN2.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s onasemnogénom abeparvovekom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe spinálnej muskulárnej atrofie pre schválenú indikáciu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť
4.2
).
⚠️ Upozornenia
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Existujúca imunita proti AAV9
Po prirodzenej expozícii môže dochádzať k tvorbe protilátok proti AAV9. Uskutočnilo sa niekoľko štúdií skúmajúcich prevalenciu protilátok AAV9 v celkovej populácii, v ktorých sa v pediatrickej populácii preukázali nízke miery predchádzajúcej expozície AAV9. Pacientov je potrebné pred podaním infúzie onasemnogénu abeparvoveku vyšetriť z hľadiska prítomnosti protilátok AAV9.
Opakované vyšetrenie možno uskutočniť, ak sú titre protilátok AAV9 vyššie ako 1:50. Doteraz nie je známe, či a za akých podmienok sa môže onasemnogén abeparvovek bezpečne a účinne podať
v prítomnosti protilátok proti AAV9 s titrom vyšším ako 1:50 (pozri časti
4.2
a
5.1
).
Pokročilá SMA
Keďže SMA vedie k progresívnemu a nevratnému poškodeniu motorických neurónov, prínos onasemnogénu abeparvoveku u symptomatických pacientov závisí od stupňa záťaže ochorením v čase liečby, pričom skoršia liečba vedie k potenciálne väčšiemu prínosu. Hoci pacienti s pokročilou symptomatickou SMA nedosiahnu rovnaký vývoj hrubej motoriky ako zdravé deti v rovnakom veku, génová substitučná liečba môže byť pre nich klinicky prínosná v závislosti od progresie ochorenia
v čase liečby (pozri časť
5.1
).
Ošetrujúci lekár si má byť vedomý, že prínos liečby je významne znížený u pacientov s výraznou svalovou slabosťou a respiračným zlyhaním, u pacientov na permanentnej ventilácii a u pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať.
Profil prínosu a rizika onasemnogénu abeparvoveku u pacientov s pokročilou SMA, udržiavaných nažive pomocou permanentnej ventilácie a bez schopnosti prosperovať, nie je stanovený.
Reakcie súvisiace s infúziou a anafylaktické reakcie
Počas a/alebo v priebehu podania infúzie onasemnogén abeparvoveku sa vyskytli reakcie súvisiace s infúziou, vrátane anafylaktických reakcií (pozri časť
4.8
). U pacientov je potrebné pozorne sledovať klinické prejavy a príznaky reakcií súvisiacich s infúziou. Ak sa vyskytne reakcia, infúzia sa má prerušiť a má sa zahájiť príslušná liečba. Na základe klinického hodnotenia a štandardných postupov sa podávanie môže opatrne obnoviť.
Imunogenita
Imunitná odpoveď na kapsid AAV9 sa objaví po infúzii onasemnogénu abeparvoveku vrátane tvorby protilátok proti kapsidu AAV9 a imunitnej odpovede sprostredkovanej T-bunkami napriek imunomodulačnému režimu odporúčanému v časti 4.2 (pozri tiež časť nižśie Systémová imunitná
odpoveď).
Hepatotoxicita
Imunitne sprostredkovaná hepatotoxicita sa vo všeobecnosti prejavuje ako zvýšené hladiny ALT a/alebo AST. Akútne závažné poškodenie pečene a akútne zlyhanie pečene, vrátane prípadov úmrtí, boli hlásené pri použití onasemnogénu abeparvoveku zvyčajne do 2 mesiacov po infúzii a to aj napriek podávaniu kortikosteroidov pred a po infúzii. Imunitne sprostredkovaná hepatotoxicita môže vyžadovať úpravu imunomodulačného režimu vrátane dlhšieho trvania, zvýšenej dávky alebo predĺženia znižovania kortikosteroidov (pozri časť
4.8
).
Riziká a prínosy liečby onasemnogénom abeparvovekom sa majú starostlivo zvážiť u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie pečene.
Pacienti s už existujúcou poruchou funkcie pečene alebo akútnou vírusovou infekciou pečene môžu mať vyššie riziko akútneho závažného poškodenia pečene (pozri časť
4.2
).
Údaje z malej štúdie u detí s hmotnosťou ≥8,5 kg do ≤21 kg (vo veku približne 1,5 až 9 rokov), uvádzajú vyššiu frekvenciu zvýšenia hladín AST alebo ALT (u 23 z 24 pacientov) v porovnaní s frekvenciami zvýšenia hladín AST/ALT pozorovaných v iných štúdiách u pacientov
s hmotnosťou <8,5 kg (u 31 z 99 pacientov) (pozri časť
4.8
).
Podanie vektora AAV často vedie k zvýšeniu hladín aminotransferáz.
Vyskytlo sa akútne závažné poškodenie pečene a akútne zlyhanie pečene s onasemnogénom abeparvovekom. Boli hlásené prípady závažného zlyhania pečene s následkom úmrtia (pozri časť
4.8
).
Pred infúziou je potrebné u všetkých pacientov vyhodnotiť funkciu pečene klinickým vyšetrením a laboratórnymi testami (pozri časť
4.2
).
Na zmiernenie potenciálneho zvýšenia hladín aminotransferáz je potrebné všetkým pacientom podať systémový kortikosteroid pred infúziou a po infúzii onasemnogénu abeparvoveku (pozri časť
4.2
).
V pravidelných intervaloch najmenej 3 mesiace po infúzii a kedykoľvek, ak je to klinicky indikované sa má monitorovať funkcia pečene (pozri časť
4.2
).
Pacienti so zhoršujúcimi sa výsledkami testov funkcie pečene a/alebo prejavmi alebo príznakmi akútneho ochorenia sa majú okamžite klinicky vyšetriť a starostlivo monitorovať.
V prípade podozrenia na poškodenie pečene sa odporúča okamžitá konzultácia s pediatrickým gastroenterológom alebo hepatológom, úprava odporúčaného imunomodulačného režimu
a ďalšie testovania (napr. albumín, protrombínový čas, PTT a INR).
Hladinu AST/ALT/celkového bilirubínu je potrebné kontrolovať týždenne počas prvého mesiaca po infúzii onasemnogénu abeparvoveku a počas celého obdobia znižovania kortikosteroidov. O znižovaní prednizolónu sa nemá uvažovať, pokiaľ nie sú hladiny AST/ALT nižšie ako 2 × ULN a kým sa všetky vyšetrenia (napr. celkový bilirubín) nevrátia do normálneho rozsahu (pozri časť
4.2
). Ak je pacient klinicky stabilný s nezanedbateľnými nálezmi na konci obdobia znižovania kortikosteroidov, má sa naďalej monitorovať funkcia pečene každé dva týždne počas ďalšieho mesiaca.
Trombocytopénia
V klinických štúdiách s onasemnogénom abeparvovekom sa pozorovalo prechodné zníženie počtu trombocytov, ktoré v niektorých prípadoch spĺňalo kritériá trombocytopénie. Vo väčšine prípadov sa najnižšia hodnota počtu trombocytov pozorovala v prvom týždni po infúzii onasemnogénu abeparvoveku.
Prípady po uvedení lieku na trh s počtom trombocytov <25 x 10
9
/l sa vyskytli do troch týždňov po podaní.
Pred infúziou onasemnogénu abeparvoveku je potrebné stanoviť počet trombocytov a starostlivo ho monitorovať počas prvých troch týždňov po infúzii a potom pravidelne; počas prvého mesiaca aspoň jedenkrát za týždeň a počas druhého a tretieho mesiaca každý druhý týždeň, kým sa počet trombocytov nevráti na východiskovú úroveň.
Údaje z malej štúdie u detí s hmotnosťou ≥8,5 kg do ≤21 kg (vo veku približne 1,5 až 9 rokov), uvádzajú vyššiu frekvenciu trombocytopénie (u 20 z 24 pacientov) v porovnaní s frekvenciami trombocytopénie pozorovanými v iných štúdiách u pacientov s hmotnosťou <8,5 kg (u 22 z
99 pacientov) (pozri časť
4.8
).
Zvýšená hladina troponínu-I
Po infúzii onasemnogénu abeparvoveku sa pozorovalo zvýšenie hladiny srdcového troponínu-I (pozri časť
4.8
). Zvýšená hladina troponínu-I zistená u niektorých pacientov môže naznačovať potenciálne poškodenie tkaniva myokardu. Na základe týchto zistení a pozorovanej srdcovej toxicity u myší je potrebné pred infúziou onasemnogénu abeparvoveku stanoviť hladinu troponínu-I a monitorovať ju, ako je klinicky indikované. V prípade potreby zvážte konzultáciu s kardiológom.
Trombotická mikroangiopatia
Bolo hlásených niekoľko prípadov trombotickej mikroangiopatie (TMA-thrombotic microangiopathy) s onasemnogénom abeparvovekom (pozri časť
4.8
). Prípady sa vo všebecnosti vyskytli počas prvých dvoch týždňov po podaní infúzie onasemnogénu abeparvoveku. TMA je akútne a život ohrozujúce ochorenie charakterizované trombocytopéniou a mikroangiopatickou hemolytickou anémiou. Boli hlásené prípady úmrtí. Pozorovalo sa aj akútne poškodenie obličiek. V niektorých prípadoch bola hlásená súbežná aktivácia imunitného systému (napr. infekcie, očkovanie) (informácie o podávaní očkovania, pozri časti
4.2
a
4.5
).
Trombocytopénia je kľúčovým znakom TMA, preto je potrebné starostlivo monitorovať počet trombocytov počas prvých troch týždňov po infúzii a potom pravidelne (pozri podčasť ‘Trombocytopénia’). V prípade trombocytopénie je potrebné bezodkladne vykonať ďalšie vyšetrenie, vrátane diagnostického testovania hemolytickej anémie a renálnej dysfunkcie. Ak pacienti vykazujú klinické prejavy, príznaky alebo laboratórne nálezy zodpovedajúce TMA, je potrebné okamžite kontaktovať špecialistu na liečbu TMA, ak je klinicky indikovaná. Opatrovateľov je potrebné informovať o prejavoch a príznakoch TMA a poučiť, aby vyhľadali urgentnú lekársku starostlivosť, ak sa takéto príznaky objavia.
Systémová imunitná odpoveď
Vzhľadom na zvýšené riziko závažnej systémovej imunitnej odpovede sa odporúča, aby boli pacienti pred infúziou onasemnogénu abeparvoveku klinicky stabilní vo svojom celkovom zdravotnom stave (napr. hydratácia a nutričný stav, neprítomnosť infekcie). Liečba sa nemá začínať, ak sú prítomné aktívne infekcie, buď akútne (ako sú akútne respiračné infekcie alebo akútna hepatitída) alebo chronické, ktoré nie sú pod kontrolou (ako je chronická aktívna hepatitída B), pokiaľ infekcia nevymizne a pacient nie je klinicky stabilný (pozri časti
4.2
a
4.4
).
Imunomodulačný režim (pozri časť
4.2
) môže ovplyvniť aj imunitnú odpoveď na infekcie (napr. respiračné), čo môže viesť k závažnejšiemu klinickému priebehu infekcie. Pacienti s infekciou boli vylúčení z účasti v klinických štúdiách s onasemnogénom abeparvovekom. Odporúča sa zvýšená pozornosť pri prevencii, monitorovaní a liečbe infekcie pred a po infúzii onasemnogénu abeparvoveku. Odporúča sa aktuálna sezónna profylaktická liečba, ktorá zabráni infekciám spôsobeným respiračným syncyciálnym vírusom (RSV). Ak je to možné, harmonogram očkovania pacienta sa má upraviť tak, aby umožnil súbežné podávanie kortikosteroidov pred infúziou a po infúzii onasemnogénu abeparvoveku (pozri časť
4.5
).
Ošetrujúci lekár si má byť vedomý možného rizika adrenálnej nedostatočnosti, ak sa liečba kortikosteroidmi predĺži alebo sa zvýši dávka.
Riziko tumorogenity ako dôsledok integrácie vektora
Existuje teoretické riziko tumorogenity v dôsledku integrácie vektorovej DNA AAV do genómu.
Onasemnogén abeparvovek sa skladá z nereplikujúceho sa vektora AAV9, ktorého DNA pretrváva prevažne v epizomálnej forme. Zriedkavé prípady integrácie náhodného vektora do ľudskej DNA sú možné s rekombinantným AAV. Klinický význam jednotlivých integračných udalostí nie je známy, ale uznáva sa, že jednotlivé integračné udalosti by mohli potencionálne prispieť k riziku tumorogenity.
Doposiaľ neboli hlásené žiadne prípady malignít spojených s liečbou onasemnogénom abeparvovekom. V prípade tumoru je potrebné kontaktovať držiteľa rozhodnutia o registrácii so žiadosťou o usmernenie týkajúce sa odberu vzoriek pacientov na testovanie.
Vylučovanie lieku
Dochádza k dočasnému vylučovaniu onasemnogénu abeparvoveku, najmä prostredníctvom telesného odpadu. Opatrovateľov a členov rodiny pacientov je potrebné informovať o nasledujúcich pokynoch na správne zaobchádzanie so stolicou pacienta:
vyžaduje sa dôkladná hygiena rúk, ak dôjde k priamemu kontaktu s telesným odpadom pacienta minimálne 1 mesiac po liečbe onasemnogénom abeparvovekom.
jednorazové plienky je potrebné uzavrieť do dvojvrstvových plastových vreciek a zlikvidovať pomocou domového odpadu (pozri časť
5.2
).
Darcovstvo krvi, orgánov, tkanív a buniek
Pacienti liečení Zolgensmou nesmú darovať krv, orgány, tkanivá alebo bunky na transplantáciu.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje 14,6 mg sodíka na 1 ml, čo zodpovedá 0,23 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu. Každá 5,5 ml injekčná liekovka obsahuje 25,3 mg sodíka a každá 8,3 ml injekčná liekovka obsahuje 38,2 mg sodíka.
PillsCard reference image