Angusta 25 mikrogramov tablety

Farmakoterapeutická skupina: Iné gynekologiká, uterotoniká, prostaglandíny, ATC kód: G02AD06 Mechanizmus účinku Mizoprostol je syntetický analóg Prostaglandínu E1 (PGE1), prirodzene sa vyskytujícej uterotonickej látky.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Preukázalo sa, že prostaglandíny série F a E zvyšujú aktivitu kolagenázy vo fibroblastoch krčka maternice u králikov in vitro a spôsobujú dozrievanie krčka a kontrakcie maternice in vivo. Tieto farmakodynamické účinky sa považujú za mechanizmus účinku relevantný pre klinický účinok Angusty. Analógy PGE majú tiež viaceré ďalšie účinky, napr. uvoľnenie svalov priedušiek a trachey, zvýšenú sekréciu hlienov a zníženie sekrécie kyseliny a pepsínu v žalúdku, zvýšenie prietoku krvi v obličkách, zvýšenie cirkulačných koncentrácií adrenokortikotropného hormónu a prolaktínu. Tieto farmakodynamické účinky sa považujú pri krátkodobej liečbe za klinicky nevýznamné. Klinická účinnosť a bezpečnosť Dávkovanie 25 µg každé 2 hodiny Poznatky o účinnosti a bezpečnosti sú založené na metaanalýze 4 klinických skúšaní, kde bolo 637 žien vystavených režimu dávkovania perorálne podávaného mizoprostolu 20 – 25 µg každé 2 hodiny. Porovnávací liek Počet skúšaní Vystavenie perorálnemu mizoprostolu20 alebo 25 µg za 2 hodiny Oxytocín 2 169 žien Dinoprostón 1) 2 (jedno dvojito zaslepené) 468 žien (365 v dvojito zaslepenom skúšaní) 1) Dinoprostón podávaný vaginálne V troch skúšaniach (596 žien) bolo hlavné kritérium na zaradenie obdobie tehotenstva. V prípade jedného skúšania (41) žien bolo hlavným kritériom zaradenia obdobie tehotenstva a predpôrodné prasknutie membrán (PROM – prelabour rupture of membrans). Dvojito zaslepené skúšanie Dodd 2006 sa považovalo za kľúčové a je podrobne opísané ďalej. Dodd 2006 bolo randomizované dvojito zaslepené, dvojito maskované, aktívne kontrolované (vaginálne podávaný gél dinoprostónu) skúšanie (N=365/376). Ženy vo vysokom štádiu tehotenstva (> 36 týždňov + 6 dní) s jedným tehotenstvom v cefalickej prezentácii bez komplikácií a Bishopovým skóre <7 boli vhodné na zaradenie. Primárne koncové ukazovatele bolo nedosiahnutie prirodzeného pôrodu do 24 hodín, hyperstimulácia maternice so zmenou srdcovej frekvencie plodu (FHR – fetal heart rate) a cisárske rezy. Medzi perorálne podávaným mizoprostolom a vaginálne podávaným dinoprostónom s ohľadom na nedosiahnutie prirodzeného pôrodu po 24 hodinách neboli žiadne štatisticky významné rozdiely (perorálne podávaný mizoprostol 168/365 (46,0 %) v porovnaní s dinoprostónom 155/376 (41,2 %); relatívne riziko 1,12, 95 % interval spoľahlivosti 0,95 až 1,32; P = 0,134). V skupine s perorálne podávaným mizoprostolom bolo nižšie riziko (štatisticky nevýznamné) hyperstimulácie maternice so zmenami srdcovej frekvencie plodu, cisárskeho rezu a nízkeho Apgarovej skóre. Bolo štatisticky významné nižšie riziko hyperstimulácie maternice bez zmien srdcovej frekvencie plodu u žien liečených perorálne podávaným mizoprostolom. Nebol žiaden rozdiel v sekundárnych výsledkoch, ako napríklad pH pupočnej šnúry a strata krvi. Dávkovanie 50 µg každé 4 hodiny Poznatky o účinnosti a bezpečnosti sú založené na metaanalýze 23 klinických skúšaní, kde bolo 2 515 žien vystavených režimu dávkovania perorálne podávaného mizoprostolu 50 µg za 4 hodiny. Porovnávací liek Počet skúšaní Vystavenie perorálnemu mizoprostolu 50 µg za 4 hodiny Placebo 3 (dve dvojito zaslepené) 247 žien (97 v dvojito zaslepených skúšaniach) Oxytocín 2 91 žien Dinoprostón 1) 3 155 žien Vaginálne podávaný mizoprostol 10 (tri dvojito zaslepené) 867 žien (215 v dvojito zaslepených skúšaniach) Iné porovnávacie lieky 2) 5 (jedno dvojito zaslepené) 1 155 žien (32 v dvojito zaslepenom skúšaní) Dinoprostón podávaný vaginálne alebo intracervikálne Titrovaný perorálne podávaný mizoprostol, vyššia dávka perorálne podávaného mizoprostolu, kombinácie oxytocínu a gélu PGE a Foleyho katéter Hlavným kritériom zaradenia do všetkých troch skúšaní kontrolovaných placebom bolo PROM. V jednom skúšaní porovnávajúcom liek s oxytocínom bolo hlavným kritériom zaradenia PROM (55 žien) a v ďalšom skúšaní bolo hlavným kritériom zaradenia vysoké štádium tehotenstva (36 žien). Všetky tri skúšania porovnávajúce liek s dinoprostónom (podávaným vaginálne alebo intracervikálne) boli otvorené. V jednom skúšaní bolo hlavným kritériom zaradenia PROM (31 pacientok), pričom hlavným kritériom zaradenia bolo vysoké štádium tehotenstva (124 žien) v prípade ďalších dvoch skúšaní. Tri skúšania porovnávajúce liek s vaginálne podávaným mizoprostolom boli dvojito zaslepené (vystavených bolo 215 žien). V jednom dvojito zaslepenom skúšaní bolo hlavným kritériom zaradenia PROM (51 žien). V ďalších dvoch dvojito zaslepených skúšaniach bolo hlavným kritériom zaradenia vysoké štádium tehotenstva (164 žien). Zvyšných sedem skúšaní boli otvorené skúšania s hlavným kritériom zaradenia vysoké štádium tehotenstva (652 žien). Ďalších 5 skúšaní (1 155 žien) porovnávalo liek s rôznymi porovnávacími liekmi, ako je titrovaný mizoprostol, vyššia dávka mizoprostolu, kombinácie oxytocínu a gélu PGE a Foleyho katéter. Tieto skúšania podporili len bezpečnosť. Dvojito zaslepené skúšania Bennett 1998 a Levy 2007 sa považovali za kľúčové a sú podrobne opísané ďalej. Bennett 1998 bolo randomizované dvojito zaslepené, aktívne kontrolované (vaginálne podávaný mizoprostol) skúšanie (N = 104/102) porovnávajúce perorálne a vaginálne podávaný mizoprostol 50 μg každé 4 hodiny u žien vo vysokom štádiu tehotenstva s nepoškodenými membránami. Skúšanie bolo stratifikované pre nízke (<7) alebo vysoké (≥7) Bishopovo skóre. Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas od vyvolania do prirodzeného pôrodu. Ďalšie koncové ukazovatele boli výskyt nadmernej aktivity maternice vedúci k abnormálnej srdcovej frekvencii plodu (FHR), úmrtnosť novorodenca (merané podľa acidobázickej analýzy krvi z pupočnej šnúry a kritéria ACOG pre asfyxiu pri narodení), cisársky rez, vedľajšie účinky na gastrointestinálny trakt matky a spokojnosť pacientky. Čas od vyvolania pôrodu po pôrod bol štatisticky významne kratší pri vaginálne podávanom mizoprostole ako pri perorálne podávanom mizoprostole (14,1 hodiny v porovnaní s 17,9 hodiny, p = 0,004). V prípade iných ukazovateľov, ako je riziko hyperstimulácie maternice s rizikom zmien srdcovej frekvencie plodu a cisársky rez bolo riziko nižšie (štatisticky nevýznamné) v skupine s perorálne podávaným mizoprostolom. Bolo štatisticky nižšie riziko hyperstimulácie maternice bez zmien srdcovej frekvencie plodu v skupine s perorálne podávaným mizoprostolom. Levy 2007 bolo dvojito zaslepené skúšanie (N = 64/66) skúmajúce dávkovanie 50 µg každé 4 hodiny v porovnaní s placebom u žien s predpôrodným prasknutím membrán (PROM). Primárny koncový ukazovateľ bol pôrod do 24 hodín od PROM. Čas do pôrodu bol štatisticky významne kratší pri perorálne podávanom mizoprostole v porovnaní so samotným placebom s len miernym (štatisticky nevýznamným) zvýšením frekvencie hyperstimulácie maternice. V prípade iných ukazovateľov pre bezpečnosť, ako je riziko cisárskeho rezu, sa zdalo byť riziko menšie v skupine s perorálne podávaným mizoprostolom (štatisticky nevýznamné). Žiadny novorodenec nemal Apgarovej skóre nižšie ako 7 po 5 minútach. Klinické skúšanie (AZ-201) podporuje bezpečnosť a účinnosť Angusty na vyvolanie pôrodu. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky klinických skúšaní s Angustou vo všetkých podskupinách populácie detí a dospievajúcich na vyvolanie pôrodu pre schválenú indikáciu (informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2 ).