ADATAM 0,5 mg/0,4 mg Tvrdá kapsula

Farmakoterapeutická skupina: urologiká, antagonisty alfa-adrenergických receptorov, ATC kód: G04CA52 Dutasterid/tamsulozín je kombinácia dvoch liečivých látok: dutasteridu, duálneho inhibítora 5-α-reduktázy (5 ARI) a tamsulozíniumchloridu, antagonistu α1a a α1d adrenergických receptorov.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tieto dve účinné látky majú komplementárny mechanizmus účinku, ktorý rýchlo zlepšuje príznaky ochorenia, prietok moču a znižuje riziko akútnej retencie moču (ARM) a nutnosť chirurgického výkonu v súvislosti s BHP. Dutasterid inhibuje oba izoenzýmy 5-α-reduktázy (typ 1 a typ 2), ktoré sú zodpovedné za premenu testosterónu na dihydrotestosterón (DHT). DHT je androgén primárne zodpovedný za rast prostaty a rozvoj BHP. Tamsulozín inhibuje α1a a α1d adrenergické receptory v hladkej svalovine prostaty a hrdle močového mechúra. Približne 75 % α1-receptorov v prostate je subtyp α1a. Súbežné podávanie dutasteridu s tamsulozínom Nasledovné údaje vyjadrujú informácie dostupné z liečby súčasne podávaného dutasteridu a tamsulozínu. Vo štvorročnej multicentrickej medzinárodnej randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii prebiehajúcej v paralelných skupinách bol hodnotený dutasterid 0,5 mg/deň (n = 1 623), tamsulozín 0,4 mg/deň (n = 1 611) alebo kombinácia dutasteridu 0,5 mg s tamsulozínom 0, 4 mg (n = 1 610) u mužských pacientov so stredne závažnými až závažnými príznakmi BHP, s objemom prostaty ≥30 ml a hodnotami PSA v rozmedzí 1,5-10 ng/ml. Približne 53 % pacientov bolo už skôr liečených inhibítorom 5-alfa reduktázy alebo antagonistom alfa1-adrenergických receptorov. Primárnym koncovým parametrom účinnosti počas prvých dvoch rokov štúdie bola zmena v Medzinárodnej stupnici symptómov prostaty (International Prostate Symptom Score, IPSS), v 8-položkovom dotazníku založenom na AUA-SI s doplňujúcou otázkou na kvalitu života. Sekundárne parametre účinnosti po 2 rokoch liečby zahŕňali rýchlosť maximálnu rýchlosť prietoku moču (Qmax) a objem prostaty. V hodnotení zmeny v skóre IPSS dosiahla kombinovaná liečba signifikantné zlepšenie oproti dutasteridu od 3. mesiaca a oproti tamsulozínu od 9. mesiaca. V hodnotení zmeny Qmax dosiahla kombinovaná liečba signifikantné zlepšenie od 6. mesiaca v porovnaní s dutasteridom aj tamsulozínom. Kombinácia dutasteridu a tamsulozínu vedie k výraznejšiemu zlepšeniu príznakov ako jednotlivé samostatné zložky lieku. Po dvoch rokoch liečby bolo u súbežného podávania preukázané štatisticky významné priemerné zlepšenie skóre symptómov od pôvodnej hodnoty o -6,2 jednotky. Adjustované priemerné zlepšenie rýchlosti prietoku moču oproti východiskovej hodnote bolo 2,4 ml/s pri súčasnom podávaní, 1,9 ml/s v prípade dutasteridu a 0,9 ml/s v prípade tamsulozínu. Adjustované priemerné zlepšenie BHP Impact Indexu (BII) z východiskovej hodnoty bolo -2,1 jednotky pri súčasnom podávaní, -1,7 v prípade dutasteridu a -1,5 v prípade tamsulozínu. Pri súčasnom podávaní bolo toto zlepšenie rýchlosti prietoku moču a BII v porovnaní s oboma liekmi v monoterapii štatisticky významné. Zníženie celkového objemu prostaty a objemu prechodnej zóny po 2 rokoch liečby bolo štatisticky významné pri súčasnom podávaní v porovnaní s monoterapiou tamsulozínom. Primárnym koncovým parametrom účinnosti v 4 rokoch liečby bol čas do prvého výskytu ARM alebo potreby chirurgického výkonu z dôvodu BHP. Po 4 rokoch liečby znižovala kombinovaná liečba štatisticky významne riziko ARM alebo chirurgického výkonu z dôvodu BHP (65,8 % zníženie rizika p <0,001 [95 % CI 54,7 % až 74,1 %]) v porovnaní s monoterapiou tamsulozínom. Incidencia ARM alebo chirurgického výkonu v dôsledku BHP do 4. roku liečby bola 4,2 % v skupine s kombinovanou liečbou a 11,9 % pri liečbe tamsulozínom (p <0,001). V porovnaní s monoterapiou dutasteridom znižovala kombinovaná liečba riziko ARM alebo chirurgického výkonu v dôsledku BHP o 19,6 % (p = 0,18 [95 % CI -10,9 % až 41,7 %]). Incidencia ARM alebo chirurgického výkonu v dôsledku BHP do 4. roka bola pri liečbe dutasteridom 5,2 %. Sekundárne koncové parametre účinnosti po 4 rokoch liečby zahŕňali čas do klinickej progresie (definovanej ako súhrn týchto parametrov: zhoršenie IPSS o ≥4 body, ARM súvisiacej s BHP, inkontinencia, infekcia močových ciest (IMC) a renálna insuficiencia), zmenu v IPSS (International Prostate Symptom Score), maximálna rýchlosť prietoku moču (Qmax) a objem prostaty. IPSS je 8-položkový dotazník založený na AUA-SI s doplňujúcou otázkou na kvalitu života. Výsledky po 4 rokoch liečby sú zhrnuté nižšie: Parameter Časový úsek Kombinácia Dutasterid Tamsulozín ARM alebochirurgický výkon v Incidencia v 48 mesiacoch 4,2 5,2 11.9a dôsledku BHP (%) Klinická progresia* 48. mesiac 12,6 17,8b 21,5a (%) IPSS (jednotky) [východisková hodnota] [16,6] [16,4] [16,4] 48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote) -6,3 -5,3b -3,8a Qmax (ml/sec) [východisková hodnota] [10,9] [10,6] [10,7] 48. mesiac (zmena oprotivýchodiskovej hodnote) 2,4 2,0 0.7a Objem prostaty (ml) [východisková hodnota] [54,7] [54,6] [55,8] 48. mesiac (zmena oprotivýchodiskovej hodnote) -27,3 -28,0 +4,6a Objem tranzitórnej [východisková hodnota] [27,7] [30,3] [30,5] zóny prostaty (ml)# 48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote) -17,9 -26,5 18,2a BHP Impact Index [východisková hodnota] [5,3] [5,3] [5,3] (BII) (jednotky) 48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote) -2,2 -1,8b -1,2a IPSS otázka 8 [východisková hodnota] [3,6] [3,6] [3,6] (zdravotný stav súvisiaci s BHP) 48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote) -1,5 -1,3b -1,1a (jednotky) Východiskové hodnoty sú priemerné hodnoty a zmeny od východiskového stavu sú upravené priemerné zmeny. * Klinická progresia bola definovaná ako súhrn týchto parametrov: zhoršenie IPSS o ≥4 body, ARM súvisiacej s BHP, inkontinencia, IMC a renálna insuficiencia. # Merané na vybraných pracoviskách skúšania (13 % randomizovaných pacientov) Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie (p <0,001) pri porovnaní s tamsulozínom v 48. mesiaci Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie (p <0,001) pri porovnaní s dutasteridom v 48. mesiaci Dutasterid V troch dvojročných, multicentrických, medzinárodných, placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách, ktoré skúmali primárnu účinnosť, sa hodnotilo podávanie dutasteridu v dávke 0,5 mg denne alebo placeba 4 325 subjektom - mužom so stredne ťažkými alebo ťažkými príznakmi BHP, ktorí mali objem prostaty ≥30 ml a hodnotu PSA v rozmedzí 1,5-10 ng/ml. Tieto štúdie potom pokračovali ako otvorené, rozšírené na 4 roky so všetkými pacientmi, ktorí zostali v štúdii a ktorí dostávali dutasterid v rovnakej dávke 0,5 mg^ 37 % pacientov na začiatku randomizovaných do skupiny s placebom a 40 % pacientov randomizovaných do skupiny s dutasteridom zostalo v štúdii až do 4. roka. Väčšina (71 %) z 2 340 subjektov v otvorenej štúdii dokončila tieto ďalšie dva roky otvorenej liečby. Najdôležitejšími klinickými parametrami účinnosti boli Index symptómov AUA-SI (American Urological Association Symptom Index), maximálna rýchlosť prietoku moču (Qmax) a incidencia akútnej retencie moču (ARM) a chirurgického výkonu súvisiaceho s BHP. AUA-SI je 7-položkový dotazník na príznaky súvisiace s BHP s maximálnym bodovým skóre 35. Východiskové priemerné skóre bolo približne 17. Po šiestich mesiacoch, po jednom roku a po dvoch rokoch boli v skupine užívajúcej placebo dosiahnuté priemerné zlepšenia o 2,5, 2,5 a 2,3 bodu, zatiaľ čo v skupine užívajúcej dutasterid boli dosiahnuté priemerné zlepšenia o 3,2, 3,8 a 4,5 bodu. Rozdiely medzi oboma skupinami boli štatisticky významné. Zlepšenie v AUA-SI pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej fázy liečby sa udržiavalo počas ďalších dvoch rokov v otvorenej rozšírenej štúdii. Qmax (maximálny prietok moču) Priemerná východisková hodnota Qmax v štúdiách bola približne 10 ml /s (normálne hodnoty Qmax sú ≥ 15 ml/s). Po jednom roku a dvoch rokoch liečby sa prietok v skupine užívajúcej placebo zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/s, v uvedenom poradí, zatiaľ čo v skupine užívajúcej dutasterid o 1,7 a 2,0 ml/s v uvedenom poradí. Rozdiel medzi skupinami bol štatisticky významný od 1. do 24. mesiaca. Zvýšenie maximálnej rýchlosti prietoku moču pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby sa zachovalo v priebehu ďalších 2 rokov v rozšírenej otvorenej štúdii. Akútna retencia moču a chirurgická intervencia Po dvoch rokoch liečby bola incidencia ARM v skupine užívajúcej placebo 4,2 % a oproti tomu v skupine s dutasteridom 1,8 % (57 % zníženie rizika). Tento rozdiel je štatisticky významný a znamená, že 42 pacientov sa musí liečiť dva roky (95 % CI 30-73), aby sa zabránilo jednému prípadu ARM. Incidencia chirurgického výkonu súvisiaceho s BHP po dvoch rokoch liečby bola v skupine užívajúcej placebo 4,1 % a v skupine s dutasteridom 2,2 % (48 % zníženie rizika). Tento rozdiel je štatisticky významný a znamená, že 51 pacientov sa musí liečiť dva roky (95 % CI 33-109), aby sa predišlo jednej chirurgickej intervencii. Distribúcia vlasov Účinok dutasteridu na distribúciu vlasov nebol v štúdiách fázy III klinického hodnotenia formálne študovaný, inhibítory 5-α-reduktázy by však mohli obmedziť vypadávanie vlasov a podporiť rast vlasov u subjektov s mužským typom vypadávania vlasov (mužskou androgenetickou alopéciou). Funkcia štítnej zľazy Funkcia štítnej žľazy sa hodnotila v jednoročnej štúdii u zdravých mužov. Pri užívaní dutasteridu boli hladiny voľného tyroxínu stabilné, ale na konci jednoročného podávania dutasteridu boli v porovnaní s placebom mierne zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH boli variabilné, ale mediány hladín TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) zostali v normálnom rozmedzí hodnôt (0,5-5/6 MCIU/ml), hladiny voľného tyroxínu boli stabilné v normálnom rozmedzí hodnôt a boli podobné pri podávaní dutasteridu ako aj pri podávaní placeba, zmeny TSH neboli považované za klinicky významné. V klinických štúdiách sa nedokázal nepriaznivý vplyv dutasteridu na funkciu štítnej žľazy. Neoplázia prsníka V dvojročných klinických štúdiách poskytujúcich 3 374 pacientorokov expozície dutasteridu a v čase registrácie v predĺženej dvojročnej otvorenej štúdii, boli hlásené 2 prípady rakoviny prsníka u mužov liečených dutasteridom a 1 prípad u pacienta, ktorý užíval placebo. V 4-ročných klinických štúdiách CombAT a REDUCE, ktoré poskytli 17 489 pacientorokov expozície dutasteridu a 5 027 pacientorokov expozície kombinácii dutasteridu a tamsulozínu, neboli hlásené žiadne prípady karcinómu prsníka v žiadnej z liečebných skupín. Dve prípadové kontrolné epidemiologické štúdie, jedna vykonaná v USA (n = 339 prípadov karcinómu prsníka a n = 6 780 kontrol) a druhá zo zdravotníckej databázy vo Veľkej Británii (n = 398 prípadov karcinómu prsníka a n = 3 930 kontrol), nevykazovali zvýšenie rizika rozvoja karcinómu prsníka u mužov pri užívaní 5 ARI (pozri časť 4.4 ). Výsledky prvej štúdie neidentifikovali pozitívnu súvislosť u karcinómu prsníka u mužov (relatívne rizik^ poča^ ≥1 roka užívania pred diagnózou karcinómu prsníka v porovnaní s <1 rokom užívania: 0,70: 95 % CI 0,34, 1,45). V druhej štúdii bol odhadovaný pomer rizík u karcinómu prsníka v súvislosti s užívaním 5 ARI v porovnaní s neužívaním bol 1,08: 95 % CI 0,62, 1,87). Medzi výskytom karcinómu prsníka u mužov a dlhodobým užívaním dutasteridu nebola preukázaná kauzálna súvislosť. Vplyv na mužskú fertilitu Účinky dutasteridu v dávke 0,5 mg/deň na vlastnosti spermy sa hodnotili na zdravých dobrovoľníkoch vo veku od 18 do 52 rokov (n = 27 pre dutasterid, n = 23 pre placebo) počas 52 týždňov liečby a 24 týždňov sledovania po liečbe. Po 52 týždňoch sa pozorovalo priemerné percentuálne zníženie od základnej hodnoty celkového počtu spermií, objemu spermy a pohyblivosti spermií o 23 %, 26 %, resp. 18 % v skupine s dutasteridom po porovnaní so zmenami od základných hodnôt skupiny užívajúcej placebo. Koncentrácia spermií a morfológia spermií neboli ovplyvnené. Po 24 týždňoch sledovania po liečbe zostala priemerná percentuálna zmena celkového počtu spermií v skupine s dutasteridom o 23 % nižšia ako východisková hodnota. Kým priemerné hodnoty pre všetky parametre vo všetkých časových bodoch zostali v normálnom rozsahu a nesplnili vopred definované kritérium pre klinicky významnú zmenu (30 %), dvaja pacienti v skupine s dutasteridom mali po 52 týždňoch liečby počet spermií znížený o viac ako 90 % oproti svojim východiskovým hodnotám s tým, že v 24. týždni následného sledovania došlo k čiastočnej úprave hodnôt. Možnosť zníženia mužskej fertility nie je možné vylúčiť. Kardiovaskulárne nežiaduce udalosti V štvorročnej štúdii hodnotiacej dutasterid v kombinácii s tamsulozínom u 4 844 mužov s BHP (štúdia CombAT) bola incidencia súhrnného pojmu zlyhávania srdca v skupine užívajúcej kombinovanú liečbu (14/1610; 0,9 %) vyššia ako v oboch skupinách s monoterapiou: dutasterid (4/1 623; 0, 2 %) a tamsulozín (10/1611, 0,6 %). V samostatnej štvorročnej štúdii hodnotiacej 8 231 mužov vo veku 50 až 75 rokov s predchádzajúcou negatívnou biopsiou pre karcinóm prostaty a východiskovou hodnotou PSA v rozmedzí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužov vo veku 50 až 60 rokov, alebo 3 ng/ml až 10,0 ng/ml v prípade mužov starších ako 60 rokov (štúdia REDUCE) bola vyššia incidencia súhrnného pojmu zlyhávania srdca u subjektov užívajúcich dutasterid v dávke 0,5 mg jedenkrát denne (30/4 105; 0,7 %) v porovnaní so subjektmi užívajúcimi placebo (16/4 126; 0,4 %). Post-hoc analýza tejto štúdie ukázala vyššiu incidenciu súhrnného pojmu zlyhávania srdca u subjektov užívajúcich dutasterid súčasne s antagonistom alfa1-adrenergických receptorov (12/1 152; 1,0 %) v porovnaní so subjektmi užívajúcimi dutasterid bez antagonistu alfa1-adrenergických receptorov (18/2 953; 0,6 %), placebo s antagonistom alfa1-adrenergických receptorov (1/1 399, <0,1 %), alebo placebo bez antagonistu alfa1-adrenergických receptorov (15/2727, 0,6 %). Pri metaanalýze 12 randomizovaných, placebom alebo komparátorom kontrolovaných klinických štúdií (n = 18 802) hodnotiacich riziko vzniku kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí vyplývajúcich z užívania dutasteridu (v porovnaní s kontrolami) nebolo zistené žiadne konzistentné, štatisticky významné zvýšenie rizika zlyhania srdca (RR 1,05; 95 % CI: 0,71; 1,57), akútneho infarktu myokardu (RR 1,00, 95 % CI: 0,77; 1,30), alebo cievnej mozgovej príhody (RR 1,20; 95% CI: 0,88, 1,64). Rakovina prostaty a nádory vysokého stupňa V štvorročnom porovnaní placeba a dutasteridu u 8 231 mužov vo veku 50 až 75 rokov s predchádzajúcou negatívnou biopsiou pre karcinóm prostaty a východiskovou hodnotou PSA v rozmedzí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužov vo veku 50 až 60 rokov, alebo 3 ng/ml až 10 ng/ml v prípade mužov starších ako 60 rokov (štúdia REDUCE) boli k dispozícii údaje z ihlovej biopsie (primárne vyžadovanej protokolom) u 6 706 subjektov na analýzu pre stanovenie Gleasonovho skóre. V tejto štúdii bol u 1 517 subjektov diagnostikovaný karcinóm prostaty. Väčšina karcinómov prostaty detegovateľných biopsiou v oboch liečebných skupinách bola diagnostikovaná ako karcinóm nízkeho stupňa (Gleasonovo skóre 5-6, 70%). V skupine s dutasteridom (n = 29; 0,9 %) bola vyššia incidencia karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8-10 v porovnaní so skupinou s placebom (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). V 1. a 2. roku bol počet subjektov s karcinómom s Gleasonovým skóre 8-10 podobný ako v skupine liečenej dutasteridom (n = 17; 0,5 %) a v skupine s placebom (n = 18; 0,5 %). V 3. a 4. roku bolo v skupine liečenej dutasteridom (n = 12; 0,5 %) diagnostikovaných viac karcinómov s Gleasonovým skóre 8-10 v porovnaní so skupinou s placebom (n = 1; <0,1 %) (p = 0,0035). K dispozícii nie sú žiadne dostupné údaje týkajúce sa vplyvu dutasteridu na riziko karcinómu prostaty u mužov po 4 rokoch. Percento subjektov, ktorým bol diagnostikovaný karcinóm prostaty s Gleasonovým skóre 8-10, bolo počas obdobia štúdie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) zhodné ako v skupine s dutasteridom (0,5 % v každom období liečby ), zatiaľ čo v skupine s placebom bolo percento subjektov s diagnostikovaným karcinómom prostaty s Gleasonovým skóre 8-10 nižšie počas 3. a 4. roka v porovnaní s 1. a 2. rokom (<0,1 % vs. 0,5 %) (pozri časť 4.4 ). V incidencii karcinómov s Gleasonovým skóre 7-10 nebol žiadny rozdiel (p=0,81). V dvojročnej predĺženej štúdii, ktorá dopĺňala štúdiu REDUCE, neboli identifikované žiadne nové prípady karcinómu prostaty s Gleasonovým skóre 8-10. V 4-ročnej štúdii benígnej hyperplázie prostaty (CombAT), kde vykonanie biopsie nebolo vyžadované protokolom a všetky diagnózy karcinómov prostaty boli založené na odôvodnených biopsiách, bol výskyt karcinómu prostaty s Gleasonovým skóre 8-10 (n = 8; 0,5%) v prípade dutasteridu, ( n = 11; 0,7 %), v prípade tamsulozínu a (n = 5; 0,3 %) pri kombinovanej liečbe. Štyri rôzne epidemiologické populačné štúdie (z ktorých dve boli založené na celkovej populácii 174 895, jedna na populáciu 13 892 a jedna na populáciu 38 058) ukázali, že použitie inhibítorov 5-alfa-reduktázy nie je spojené s výskytom high-grade karcinómu prostaty, s úmrtím spojeným s karcinómom prostaty alebo s celkovú úmrtnosťou. Súvislosť medzi dutasteridom a rakovinou prostaty vysokého stupňa nie je jasná. Vplyv na sexuálne funkcie Vplyv kombinácie dutasterid/tamsulozín na sexuálne funkcie sa hodnotil v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u sexuálne aktívnych mužov s BHP (n = 243 dutasterid/tamsulozín, n = 246 placebo). Štatisticky významné (p <0,001) vyššie zníženie (zhoršenie) v dotazníku Men's Sexual Health Questionnaire (MSHQ) sa pozorovalo počas 12 mesiacov v skupine, ktorej sa podávala kombinácia. Zníženie sa týkalo predovšetkým zhoršenia v oblasti ejakulácie a celkového uspokojenia skôr ako problémov v oblasti erekcie. Tieto účinky neovplyvnili vnímanie účastníkov štúdie, ktorým sa podávala kombinácia dutasteridu s tamsulozínom; bola u nich vyhodnotená štatisticky významne väčšia spokojnosť počas 12 mesiacov v porovnaní s placebom (p <0,05). V tejto štúdii sa sexuálne nežiaduce udalosti vyskytli počas 12 mesiacov liečby a približne polovica z nich odznela v priebehu 6 mesiacov po ukončení liečby. Je známe, že kombinácia dutasteridu s tamsulozínom a dutasterid v monoterapii spôsobujú nežiaduce účinky týkajúce sa sexuálnych funkcií (pozri časť 4.8 ). Ako bolo pozorované v iných klinických štúdiách, vrátane CombAT a REDUCE, výskyt nežiaducich udalostí spojených so sexuálnymi funkciami sa postupne znižuje s pokračujúcou liečbou. Tamsulozín Tamsulozín zvyšuje maximálny prietok moču. Zmierňuje obštrukciu tým, že uvoľňuje hladké svalstvo v prostate a močovej trubici, čím zlepšuje príznaky vyprázdňovania. Taktiež zlepšuje príznaky udržiavania moču, v ktorých hrá významnú úlohu nestabilita močového mechúra. Tieto účinky na príznaky udržiavania a vyprázdňovania pretrvávajú aj pri dlhodobej liečbe, takže nutnosť chirurgickej liečby alebo katetrizácie sa významne odďaľuje. Antagonisty alfa1-adrenergných receptorov môžu znižovať krvný tlak znížením periférnej rezistencie. V štúdiách s tamsulozínom sa nepozorovalo klinicky významné zníženie krvného tlaku.