Abevmy 25 mg/ml Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká a imunomodulátory, cytostatiká, iné cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01FG01 Abevmy je biologicky podobný liek.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky (EMA) http://www.ema.europa.eu. Mechanizmus účinku Bevacizumab sa viaže na vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF), čo je kľúčový aktivátor vaskulogenézy a angiogenézy, čím inhibuje väzbu VEGF na receptory Flt-1 (VEGFR-1) a KDR (VEGFR-2) na povrchu endoteliálnych buniek. Neutralizácia biologickej aktivity VEGF spôsobuje regresiu vaskularizácie nádorov, normalizuje zvyšné cievne zásobovanie nádoru a bráni tvorbe nového cievneho zásobovania nádoru a tak inhibuje rast nádoru. Farmakodynamické účinky Podávanie bevacizumabu alebo rodičovskej myšej protilátky xenotransplantátovým modelom na štúdium rakoviny u holých myší viedlo k rozsiahlej protinádorovej aktivite v prípade rakoviny u ľudí, vrátane karcinómu hrubého čreva, prsníka, pankreasu a prostaty. Progresia metastatickej choroby bola inhibovaná a mikrovaskulárna permeabilita sa znížila. Klinická účinnosť Metastatický karcinóm hrubého čreva alebo konečníka (mCRC) Bezpečnosť a účinnosť odporúčanej dávky (5 mg/kg bw, každé dva týždne) v prípade metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka sa skúmali v troch randomizovaných, kontrolovaných klinických skúšaniach v kombinácii s chemoterapiou prvej línie na báze fluórpyrimidínu. Bevacizumab sa kombinoval s dvomi režimami chemoterapie: AVF2107g: Týždenný rozvrh irinotekanu/bolus 5-fluóruracil/kyselina folinová (IFL) počas 4 týždňov 6-týždňového cyklu (Saltzov režim). AVF0780g: V kombinácii s bolusom 5-fluóruracil/kyselina folinová (5-FU/FA) počas 6 týždňov 8-týždňového cyklu (Roswell-Parkov režim). AVF2192g: V kombinácii s bolusom 5-FU/FA počas 6 týždňov 8-týždňového cyklu (Roswell-Parkov režim) u pacientov, ktorí neboli optimálnymi kandidátmi na liečbu prvej línie irinotekanom. Uskutočnili sa tri ďalšie štúdie s bevacizumabom u pacientov s mCRC: zamerané na prvú líniu (NO16966), druhú líniu bez predchádzajúcej liečby bevacizumabom (E3200) a na druhú líniu s predchádzajúcou liečbou bevacizumabom po progresii ochorenia v prvej línii (ML18147). V týchto štúdiách bol bevacizumab podávaný v nasledujúcich dávkovacích schémach v kombinácii s FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatina), XELOX (kapecitabín/oxaliplatina) a fluórpyrimidín/irinotekan a fluórpyrimidín/oxaliplatina: NO16966: Bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg bw podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s perorálnym kapecitabínom a intravenóznou oxaliplatinou (XELOX) alebo bevacizumab v dávke 5 mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenóznou oxaliplatinou (FOLFOX-4). E3200: Bevacizumab v dávke 10 mg/kg bw podávanej raz za 2 týždne v kombináciis leukovorínom a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenóznou oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientov neliečených bevacizumabom. ML18147: Bevacizumab v dávke 5,0 mg/kg bw podávanej raz za 2 týždne alebo bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg bw podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s fluórpyrimidínom / irinotekanom alebo s fluórpyrimidínom/oxaliplatinou u pacientov s progresiou ochorenia po liečbe bevacizumabom v prvej línii. Použitie chemoterapie obsahujúcej irinotekan alebo oxaliplatinu bolo zmenené v závislosti od použitia oxaliplatiny alebo irinotekanu v prvej línii liečby. AVF2107g Toto bola III. fáza randomizovanej, dvojito zaslepeného, kontrolovaného klinického skúšania, pri ktorom sa hodnotil bevacizumab v kombinácii s IFL ako liečba prvej línie metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka. 813 pacientov bolo randomizovaných na liečbu IFL + placebo (skupina 1) alebo IFL + bevacizumab (5 mg/kg, každé 2 týždne, skupina 2). Tretia skupina so 110 pacientmi dostávala bolus 5-FU/FA + bevacizumab (skupina 3). Výber pacientov bol v skupine 3 ukončený, pretože ako bolo vopred špecifikované, bezpečnosť bevacizumabu s režimom IFL už bola stanovená a posúdená ako prijateľná. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia. Celkový priemerný vek bol 59,4 rokov; celkový stav pacienta hodnotený podľa škály ECOG bol u 56,6 % pacientov 0, u 43 % pacientov hodnota 1 a u 0,4 % pacientov hodnota 2. 15,5 % pacientov podstúpilo predtým rádioterapiu a 28,4 % pacientov podstúpilo chemoterapiu. Premennou primárnej účinnosti v skúšaní bolo celkové prežívanie (Overall Survival, OS). Pridanie bevacizumabu k IFL viedlo k štatisticky významnému zvýšeniu OS, prežívania bez progresie (progression-free survival, PFS) a celkovej miery odpovede (overall response rate, ORR) (pozri tabuľku 4). Klinický prínos vzhľadom na OS sa pozoroval vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov vrátane pacientov, u ktorých bol definovaný vek, pohlavie, stav výkonnosti, miesto primárneho nádoru, počet postihnutých orgánov a dĺžka metastatického ochorenia. Výsledky účinnosti bevacizumabu v kombinácii s IFL-chemoterapiou sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4: Výsledky účinnosti skúšania AVF2107g AVF2107g Skupina 1 IFL + placebo Skupina 2 IFL + bevacizumab a Počet pacientov 411 402 Celkové prežívanie Medián (mesiace) 15,6 20,3 95 % IS 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Pomer rizika b 0,660(p-hodnota = 0,00004). Prežívanie bez progresie ochorenia Medián (mesiace) 6,2 10,6 Pomer rizika 0,54(p-hodnota < 0,0001). Celková miera odpovede Miera (%) 34,8 44,8 (p-hodnota = 0,0036) a 5 mg/kg každé 2 týždne. bVzhľadom na kontrolnú skupinu. U 110 pacientov randomizovaných do 3. skupiny (5-FU/FA + bevacizumab) skôr, ako bola táto skupina zrušená, bola stredná hodnota OS 18,3 mesiacov a stredná hodnota PFS ochorenia bola 8,8 mesiacov. AVF2192g Toto bola II. fáza randomizovaného, dvojito zaslepeného, kontrolovaného klinického skúšania, pri ktorom sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s 5-FU/FA ako liečby prvej línie metastatického karcinómu hrubého čreva a konečníka u pacientov, ktorí neboli optimálnymi kandidátmi na liečbu prvej línie irinotekanom. 105 pacientov bolo randomizovaných do skupiny 5-FU/FA + placebo a 104 pacientov do skupiny 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg, každé 2 týždne). Liečba pokračovala až do progresie ochorenia. Pridanie bevacizumabu 5 mg/kg každé dva týždne k 5-FU/FA viedlo k vyššej miere objektívnej odpovede, k významne dlhšiemu PFS ochorenia a trend dlhšieho prežitia sa porovnával s 5-FU/FA chemoterapiou samotnou. AVF0780g Toto bola II. fáza randomizovaného kontrolovaného otvoreného klinického skúšania, ktoré skúmalo bevacizumab v kombinácii s 5-FU/FA ako liečbu prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu. Priemerný vek bol 64 rokov. 19 % pacientov podstúpilo predtým chemoterapiu a 14 % pacientov podstúpilo rádioterapiu. 71 pacientov bolo randomizovaných na liečbu bolusom 5-FU/FA alebo 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg každé 2 týždne). Tretia skupina s 33 pacientmi dostávala bolus 5-FU/FA + bevacizumab (10 mg/kg každé 2 týždne). Pacienti boli liečení až do progresie ochorenia. Primárnym výsledkom skúšania bola miera objektívnej odpovede a PFS ochorenia. Pridanie bevacizumabu 5 mg/kg každé dva týždne k 5-FU/FA viedlo k vyššej miere objektívnej odpovede, k dlhšiemu PFS ochorenia a trend dlhšieho prežitia sa porovnával s 5-FU/FA chemoterapiou samotnou (pozri tabuľku 5). Tieto údaje o účinnosti sú zhodné s výsledkami skúšania AVF2107g. Údaje o účinnosti zo skúšaní AVF0780g a AVF2192g, skúmajúcich bevacizumab v kombinácii s 5- FU/FA- chemoterapiou, sú zhrnuté v tabuľke 5. Tabuľka 5: Výsledky účinnosti skúšaní AVF0780g a AVF2192g AVF0780g AVF2192g 5-FU/FA 5-FU/FA +bevacizumab a 5-FU/FA +bevacizumab b 5-FU/FA +placebo 5-FU/FA +bevacizumab Počet pacientov 36 35 33 105 104 Celkové prežívanie Medián (mesiace) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 95 % IS 10,35 –16,95 13,63 –19,32 Pomer rizika c - 0,52 1,01 0,79 p-hodnota 0,073 0,978 0,16 Prežívanie bez progresie ochorenia Medián (mesiace) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 Pomer rizika 0,44 0,69 0,5 p-hodnota - 0,0049 0,217 0,0002 Celková miera odpovede Miera (percentá) 16,7 40,0 24,2 15,2 26 95 % IS 7,0 − 33,5 24,4 − 57,8 11,7 – 42,6 9,2 – 23,9 18,1 – 35,6 p-hodnota 0,029 0,43 0,055 Dĺžka odpovede Medián (mesiace) NR 9,3 5,0 6,8 9,2 25 – 75 percent (mesiace) 5,5 – NR 6,1 – NR 3,8 – 7,8 5,59 – 9,17 5,88 – 13,01 a 5 mg/kg každé 2 týždne. b 10 mg/kg každé 2 týždne. c Vzhľadom na kontrolnú skupinu NR = Nedosiahlo sa. NO16966 Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené (vzhľadom k bevacizumabu) klinické skúšanie III. fázy skúmajúce bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s perorálnym kapecitabínom a intravenóznou oxaliplatinou (XELOX), alebo bevacizumab v dávke mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenóznou oxaliplatinou (FOLFOX-4). Skúšanie pozostávalo z dvoch častí: z úvodnej nezaslepenej časti s 2 skupinami (časť I), v ktorej boli pacienti randomizovaní do dvoch rôznych liečebných skupín (XELOX a FOLFOX-4) a z následnej časti s faktoriálnym dizajnom 2 x 2 so 4 skupinami (časť II), v ktorej boli pacienti náhodne zaradení do štyroch liečebných skupín (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). V časti II bola liečba pridelená dvojito zaslepeným spôsobom vzhľadom k bevacizumabu. V časti II skúšania bolo do každej zo 4 liečebných skupín randomizovaných približne 350 pacientov. Tabuľka 6: Liečebné režimy v skúšaní NO16966 (mCRC) Liečba Počiatočná dávka Dávkovacia schéma FOLFOX-4alebo FOLFOX- 4+ bevacizumab oxaliplatina 85 mg/m 2 intravenózne2 h oxaliplatina v 1. deň leukovorín 200 mg/m 2 intravenózne2 h leukovorín v 1. a 2. deň 5-fluóruracil 400 mg/m 2 intravenóznebolus, 600 mg/m 2 intravenózne 22 h 5-fluóruracil intravenózne bolus/infúzia, vždy v 1. a 2. deň placebo alebo bevacizumab 5 mg/kg intravenózne.30 – 90 min. 1. deň, pred FOLFOX-4, raz za 2týždne XELOX aleboXELOX +bevacizumab oxaliplatina kapecitabín 130 mg/m 2 intravenózne2 h1000 mg/m 2 perorálne dvakrát denne oxaliplatina v 1. deň kapecitabín perorálne dvakrát denne počas 2 týždňov (po ktorých nasleduje 1 týždeň bez liečby) placebo alebo bevacizumab 7,5 mg/kg intravenózne30 – 90 min. 1. deň, pred XELOX, raz za 3 týždne 5-fluóruracil:intravenózne bolusová injekcia podaná ihneď po leukovoríne Primárnym ukazovateľom účinnosti v skúšaní bola dĺžka PFS ochorenia. V tomto skúšaní boli dva primárne ciele: preukázať, že liečba s XELOX nie je menej účinná ako liečba s FOLFOXOM-4 a preukázať, že liečba bevacizumabom v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou FOLFOX- 4 alebo XELOX je účinnejšia ako samotná chemoterapia. Oba primárne ciele boli splnené: Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali XELOX nebola liečba menej účinná oproti skupinám, ktoré dostávali FOLFOX-4, a to z hľadiska PFS ochorenia a OS v populácii pacientov, ktorí boli podľa protokolu štúdie vhodní pre zaradenie do štúdie. Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali bevacizumab bola liečba účinnejšia ako v skupinách, ktoré dostávali samotnú chemoterapiu, a to z hľadiska PFS ochorenia v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat, ITT) pacientov (tabuľka 7). Sekundárne analýzy PFS ochorenia, ktoré vychádzali z odpovedí na liečbu potvrdili významne väčší klinický prínos u pacientov liečených bevacizumabom (analýzy sú uvedené v tabuľke 7), ktorý sa zhoduje so štatisticky významným prínosom zisteným v súhrnnej analýze. Tabuľka 7: Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej vyššiu účinnosť liečby (ITT populácia, skúšanie NO16966) Cieľový ukazovateľ (mesiace) FOLFOX-4alebo XELOX+ placebo (n = 701) FOLFOX-4alebo XELOX+ bevacizumab (n = 699) p-hodnota Primárny cieľový ukazovateľ Medián PFS** 8,0 9,4 0,0023 Pomer rizika (97,5 % IS) a 0,83 (0,72 – 0,95) Sekundárne cieľové ukazovatele Medián PFS (počas liečby)** 7,9 10,4 < 0,0001 Pomer rizika (97,5 % IS) 0,63 (0,52 – 0,75) Celková miera odpovede (posúdenie skúšajúcim lekárom)** 49,2 % 46,5 % Medián celkového prežívania* 19,9 21,2 0,0769 Pomer rizika (97,5 % IS) 0,89 (0,76 – 1,03) * Analýza OS v čase uzávierky klinických údajov k 31. januáru 2007 ** Primárna analýza v čase uzávierky klinických údajov k 31. januáru 2006 a Vzhľadom na kontrolnú skupinu V podskupine pacientov liečenými s FOLFOX bol medián PFS 8,6 mesiacov u pacientov liečených placebom a 9,4 mesiacov u pacientov liečených bevacizumabom, HR = 0,89; 97,5 % IS = [0,73; 1,08], p-hodnota = 0,1871, zhodné výsledky boli v podskupine pacientov liečenými s XELOX, 7,4 mesiacov oproti 9,3 mesiacom, HR = 0,77; 97,5 % IS = [0,63; 0,94]; p-hodnota = 0,0026. Medián OS bol 20,3 mesiacov u pacientov liečených placebom a 21,2 mesiacov u pacientov liečených bevacizumabom v podskupine pacientov liečenými s FOLFOX, HR = 0,94; 97,5 % IS = [0,75; 1,16]; p-hodnota = 0,4937, zhodné výsledky boli v podskupine pacientov liečenými s XELOX,19,2 mesiacov oproti 21,4 mesiacom, HR = 0,84; 97,5 % IS = [0,68; 1,04]; p-hodnota = 0,0698. ECOG E3200 Toto skúšanie bolo randomizované, aktívne kontrolované, otvorené skúšanie III. fázy skúmajúce bevacizumab v dávke 10 mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenózne oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom po predchádzajúcej liečbe (druhá línia liečby). V skupinách, ktoré dostávali chemoterapiu, sa v režime FOLFOX-4 používali rovnaké dávky a dávkovacia schéma ako je uvedené v tabuľke 6 pre skúšanie NO16966. Primárnym ukazovateľom účinnosti v skúšaní bolo OS, definované ako doba trvajúca od randomizácie do úmrtia z akejkoľvek príčiny. Randomizovaných bolo osemstodvadsaťdeväť pacientov (292 do skupiny s FOLFOX-4, 293 do skupiny s bevacizumabom + FOLFOX-4 a 244 do skupiny s bevacizumabom v monoterapii). Pridanie bevacizumabu k FOLFOX-4 viedlo k štatisticky významnému predĺženiu prežívania. Zistili sa aj štatisticky významné zlepšenia v PFS ochorenia a v objektívnej miere odpovede (pozri tabuľku 8). Tabuľka 8: Výsledky účinnosti skúšania E3200 E3200 FOLFOX-4 FOLFOX-4 + bevacizumab a Počet pacientov 292 293 Celkové prežívanie Medián (mesiace) 10,8 13,0 95 % IS 10,12 – 11,86 12,09 – 14,03 Pomer rizika b 0,751(p-hodnota = 0,0012). Prežívanie bez progresie ochorenia Medián (mesiace) 4,5 7,5 Pomer rizika 0,518(p-hodnota < 0,0001). Miera objektívnej odpovede Miera 8,6 % 22,2 % (p-hodnota < 0,0001) a 10 mg/kg bw každé 2 týždne b Vzhľadom na kontrolnú skupinu Nezistil sa žiadny významný rozdiel v dĺžke OS medzi pacientmi, ktorí dostávali bevacizumab v monoterapii a pacientmi liečenými s FOLFOX-4. PFS ochorenia a miera objektívnej odpovede boli horšie v skupine pacientov liečených bevacizumabom v monoterapii v porovnaní so skupinou pacientov liečených s FOLFOX-4. ML18147 Toto skúšanie bolo randomizované, kontrolované, otvorené skúšanie III. fázy skúmajúce bevacizumab v dávke 5,0 mg/kg podávanej raz za 2 týždne alebo v dávke 7,5 mg/kg podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou fluórpyrimidín oproti samotnej chemoterapii obsahujúcej fluórpyrimidín u pacientov s mCRC, ktorí progredovali po chemoterapii obsahujúcej bevacizumab v prvej línii. Pacienti s histologicky potvrdeným mCRC a s progresiou ochorenia boli randomizovaní v pomere 1:1 v priebehu 3 mesiacov po vysadení liečby bevacizumabom prvej línie, aby dostávali chemoterapiu obsahujúcu fluórpyrimidín/oxaliplatinu alebo fluórpyrimidín/irinotekan (chemoterapia bola zmenená v závislosti od chemoterapie prvej línie) s bevacizumabom alebo bez neho. Liečba sa podávala až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity. Primárnym meradlom výsledkov bolo OS definované ako doba trvajúca od randomizácie do úmrtia z akejkoľvek príčiny. Randomizovaných bolo 820 pacientov. Pridanie bevacizumabu k chemoterapii obsahujúcej fluórpyrimidín viedlo k štatisticky významnému predĺženiu prežívania u pacientov s mCRC, ktorí progredovali po liečbe prvej línie obsahujúcej bevacizumab (ITT = 819) (pozri tabuľku 9). Tabuľka 9: Výsledky účinnosti zo skúšania ML18147 (ITT populácia) ML18147 chemoterapia obsahujúca fluórpyrimidín/irinotekan alebo fluórpyrimidín/oxaliplatinu chemoterapia obsahujúca fluórpyrimidín/irinotekan alebo fluórpyrimidín/oxaliplatinu+ bevacizumab a Počet pacientov 410 409 Celkové prežívanie Medián (mesiace) 9,8 11,2 Pomer rizika (95 % intervalspoľahlivosti) 0,81 (0,69; 0,94)(p-hodnota = 0,0062) Prežívanie bez progresie ochorenia Medián (mesiace) 4,1 5,7 Pomer rizika (95 % intervalspoľahlivosti) 0,68 (0,59; 0,78)(p-hodnota < 0,0001) Miera objektívnej odpovede (ORR) Pacienti zahrnutí do analýzy 406 404 Miera 3,9 % 5,4 % (p-hodnota = 0,3113) a 5,0 mg/kg raz za 2 týždne alebo 7,5 mg/kg raz za 3 týždne Pozorovali sa aj štatisticky významné zlepšenia PFS. Miera objektívnej odpovede bola nízka v obidvoch terapeutických skupinách a rozdiel nebol významný. V štúdii E3200 sa podávala dávka bevacizumabu ekvivalentná týždennej dávke 5 mg/kg u pacientov, ktorí nedostávali predtým bevacizumab, zatiaľ čo v štúdii ML 18147 sa podávala dávka ekvivalentná týždennej dávke 2,5 mg/kg bevacizumabu u pacientov, ktorí boli preliečení bevacizumabom. Porovnanie údajov o účinnosti a bezpečnosti z týchto 2 štúdií je limitované rozdielmi v oboch štúdiách, hlavne v populáciách pacientov, predchádzajúcom podávaní bevacizumabu a režimoch chemoterapie. Dávka ekvivalentná týždennej dávke 5 mg/kg aj 2,5 mg/kg preukázala štatisticky významný prínos na OS (HR 0,751 v štúdii E3200, HR 0,81 v štúdii ML18147) a PFS (HR 0,518 v štúdii E3200; HR 0,68 v štúdii ML18147). Z hľadiska bezpečnosti bol vyšší celkový výskyt nežiaducich účinkov stupňa 3 – 5 v štúdii E3200 v porovnaní so štúdiou ML18147. Metastatický karcinóm prsníka (mBC) Na preskúmanie liečebného účinku bevacizumabu podľa merania primárneho „endpointu“ PFS v kombinácii s dvoma jednotlivými chemoterapeutikami boli dizajnované dve rozsiahle klinické skúšania III. fázy. Klinicky významné a štatisticky signifikantné zlepšenie PFS sa pozorovalo v obidvoch klinických skúšaniach. Nižšie sú uvedené súhrnné výsledky PFS pri jednotlivých chemoterapeutikách zaradených do indikácie: Štúdia E2100 (paklitaxel) Predĺženie mediánu PFS o 5,6 mesiaca, HR 0,421 (p < 0,0001, 95 % IS 0,343; 0,516) Štúdia AVF3694g (kapecitabín) Predĺženie mediánu PFS o 2,9 mesiaca, HR 0,69 (p = 0,0002, 95 % IS 0,56; 0,84). Ďalšie podrobnosti o jednotlivých klinických štúdiách a výsledkoch sú uvedené nižšie. ECOG E2100 Skúšanie E2100 bolo otvorené, randomizované, aktívnou látkou kontrolované, multicentrické klinické skúšanie, ktoré hodnotilo bevacizumab v kombinácii s paklitaxelom, ako liečbu lokálne recidivujúceho alebo metastatického karcinómu prsníka u pacientov, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu pre lokálne recidivujúce alebo metastatické ochorenie. Pacienti boli randomizovaní buď na liečbu samotným paklitaxelom (90 mg/m 2 podávaných 1 hodinu formou i.v. infúzie raz za týždeň počas troch zo štyroch týždňov), alebo v kombinácii s bevacizumabom (10 mg/kg podávaných formou i.v. infúzie raz za dva týždne). Povolená bola predošlá hormonálna terapia na liečbu metastatického ochorenia. Adjuvantná terapia taxánmi bola povolená len vtedy, ak sa skončila najmenej 12 mesiacov pred zaradením do skúšania. Zo 722 pacientov v skúšaní mala väčšina pacientov HER2-negatívne ochorenie (90 %), pričom malý počet pacientov mal neznámy (8 %) alebo potvrdený HER2-pozitívny stav (2 %), a pacienti boli predtým liečení trastuzumabom, alebo sa u nich liečba trastuzumabom nepokladala za vhodnú. Okrem toho 65 % pacientov predtým dostávalo adjuvantnú chemoterapiu zahŕňajúcu u 19 % predošlú liečbu taxánmi a u 49 % predošlú liečbu antracyklínmi. Pacienti s metastázami v centrálnom nervovom systéme, vrátane predtým liečených alebo resekovaných lézií mozgu, boli vylúčení. V skúšaní E2100 boli pacienti liečení až do progresie ochorenia. V situáciách, v ktorých bolo potrebné predčasné prerušenie chemoterapie, sa v liečbe bevacizumabom ako jediným liekom pokračovalo až do progresie ochorenia. Charakteristiky pacientov boli podobné vo všetkých skupinách v rámci štúdie. Primárnym „endpointom“ tomto skúšaní bolo PFS ochorenia na základe vyhodnotenia progresie ochorenia skúšajúcim. Okrem toho bolo vykonané aj nezávislé hodnotenie primárneho „endpointu“. Výsledky skúšania sú uvedené v tabuľke 10. Tabuľka 10: Výsledky účinnosti zo skúšania E2100 Prežívanie bez progresie ochorenia Hodnotenie skúšajúcim* Nezávislé hodnotenie Paklitaxel(n = 354) Paclitaxel/ Bevacizumab (n = 368) Paklitaxel(n = 354) Paclitaxel/ Bevacizumab (n = 368) Medián PFS (mesiace) 5,8 11,4 5,8 11,3 HR (95 % IS) 0,421(0,343; 0,516) 0,483(0,385; 0,607) p-hodnota < 0,0001 < 0,0001 Miera odpovede (u pacientov s merateľným ochorením) Hodnotenie skúšajúcim Nezávislé hodnotenie Paklitaxel(n = 273) Paclitaxel/ Bevacizumab (n = 252) Paklitaxel(n = 243) Paclitaxel/ Bevacizumab (n = 229) % pacientov sobjektívnou odpoveďou 23,4 48,0 22,2 49,8 p-hodnota < 0,0001 < 0,0001 * primárna analýza Celkové prežívanie Paklitaxel(n = 354) Paclitaxel/ Bevacizumab (n = 368) Medián OS (mesiace) 24,8 26,5 HR (95 % IS) 0,869(0,722; 1,046) p-hodnota 0,1374 Klinická prospešnosť bevacizumabu meraná pomocou PFS sa pozorovala vo všetkých skúšaných vopred špecifikovaných podskupinách (zahŕňajúcich interval bez prejavov ochorenia, počet metastatických ložísk, predošlú adjuvantnú chemoterapiu a stav estrogénových receptorov(ER)). AVF3694g Štúdia AVF3694g bolo multicentrické, randomizované, placebom kontrolované klinické skúšanie fázy III dizajnované na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s chemoterapiou plus placebom ako liečby prvej línie u pacientov s HER2-negatívnym metastatickým alebo lokálne recidivujúcim karcinómom prsníka. Chemoterapia bola zvolená podľa zváženia skúšajúceho lekára pred randomizáciou v pomere 2:1, aby pacienti dostávali buď chemoterapiu plus bevacizumab alebo chemoterapiu plus placebo. Výber chemoterapie zahŕňal kapecitabín, taxán (paklitaxel viazaný na proteíny, docetaxel), liečivá na báze antracyklínu (doxorubicín/cyklofosfamid, epirubicín/cyklofosfamid, 5-fluóruracil /doxorubicín/cyklofosfamid, 5-fluóruracil/epirubicín/cyklofosfamid), ktoré sa podávali každé tri týždne. Bevacizumab alebo placebo sa podávali v dávke 15 mg/kg každé tri týždne. Do tohto klinického skúšania bola začlenená aj zaslepená liečebná fáza, voliteľná otvorená fáza po progresii ochorenia a fáza následného sledovania prežívania. Počas zaslepenej liečebnej fázy dostávali pacienti chemoterapiu a liek (bevacizumab alebo placebo) každé 3 týždne až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo do úmrtia pacienta. Pri zdokumentovanej progresii ochorenia tí pacienti, ktorí prešli do voliteľnej otvorenej fázy, mohli dostávať v otvorenom podávaní bevacizumab spolu so širokým spektrom liekov druhej línie. Štatistické analýzy boli vyhodnotené nezávisle 1) u pacientov, ktorí dostávali kapecitabín v kombinácii s bevacizumabom alebo placebom; 2) u pacientov, ktorí dostávali chemoterapiu na báze taxánov alebo antracyklínov, ktorí dostávali kapecitabín v kombinácii s bevacizumabom alebo placebom. Primárnym „endpointom“ klinického skúšania bolo PFS hodnotené skúšajúcim lekárom. Zároveň, primárny „endpoint“ bol hodnotený nezávislou revíznou komisiou (IRC). Výsledky tejto štúdie z analýz stanovených záverečným protokolom z hľadiska PFS ochorenia a miery odpovede pre nezávislú skupinu kapecitabínu štúdie AVF3694g sú uvedené v tabuľke 11. Výsledky z exploračnej analýzy OS, do ktorých je zaradených aj ďalších 7 mesiacov predĺženého sledovania (približne 46 % pacientov zomrelo), sú tiež uvedené. Percento pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v otvorenej fáze, bolo 62,1 % v skupine kapecitabín + placebo a 49,9 % v skupine kapecitabín + bevacizumab. Tabuľka 11: Výsledky účinnosti skúšania AVF3694g: – kapecitabín a a bevacizumab/placebo (kap + bevacizumab/pl) Čas prežívania bez progresie ochorenia b Hodnotenie skúšajúcim Nezávislé hodnotenie kap + pl (n = 206) kap + bevacizumab (n = 409) kap + pl (n = 206) kap + bevacizumab (n = 409) Medián PFS(mesiace) 5,7 8,6 6,2 9,8 Pomer rizika oproti skupine s placebom (95 % IS) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86) p-hodnota 0,0002 0,0011 Miera odpovede (u pacientov s merateľným ochorením) b kap + pl (n = 161) kap + bevacizumab (n = 325) % pacientov sobjektívnou odpoveďou 23,6 35,4 p-hodnota 0,0097 Celkové prežívanie b HR (95 % IS) 0,88 (0,69; 1,13) p-hodnota (exploračná) 0,33 a 1 000 g/m 2 perorálne dvakrát denne počas 14 dní podávané každé tri týždne b Stratifikovaná analýza, ktorá zahŕňala všetky prípady progresie ochorenia a úmrtia, okrem tých, pri ktorých sa liečba nešpecifikovaná v protokole (non-protocol therapy – NPT) začala pred zdokumentovaním progresie ochorenia – údaje o týchto pacientoch boli cenzurované pri poslednom hodnotení nádoru pred začiatkom NPT. V nestratifikovanej analýze PFS (hodnotená skúšajúcim lekárom) neboli cenzurované údaje pre liečbu nešpecifikovanú v protokole začatú pred zdokumentovaním progresie ochorenia. Výsledky tejto analýzy boli takmer zhodné s výsledkami primárneho PFS. Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC) Liečba prvej línie neskvamózneho NSCLC v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu pridaného k chemoterapii na báze platiny ako liečby prvej línie u pacientov s neskvamóznym nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) sa sledovalav skúšaniach E4599 a BO17704. Prínos OS bol preukázaný v skúšaní E4599 s dávkou bevacizumabu 15 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 3 týždne. Skúšanie BO17704 preukázalo, že obidve dávky bevacizumabu, 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 3 týždne a 15 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 3 týždne, zvýšili PFS ochorenia a mieru celkovej odpovede. E4599 Skúšanie E4599 bolo otvorené, randomizované, aktívnou látkou kontrolované, multicentrické klinické skúšanie, ktoré sledovalo bevacizumab ako liečbu prvej línie u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIb s malígnym pleurálnym výpotkom), metastatickým alebo recidivujúcim NSCLC s iným histologickým nálezom ako nálezom prevažne skvamóznych buniek. Pacienti boli randomizovaní do skupiny, ktorá dostávala bevacizumab pridaný k chemoterapii na báze platiny (paklitaxel 200 mg/m 2 a karboplatinu AUC=6,0; oba intravenóznou infúziou) (PC) v deň 1 každého 3-týždňového cyklu až do 6 cyklov alebo PC v kombinácii s bevacizumabom v dávke15 mg/kg telesnej hmotnosti, intravenóznou infúziou deň 1 každého 3-týždňového cyklu. Po ukončení šiestich cyklov chemoterapie karboplatinou-paklitaxelom alebo po predčasnom ukončení chemoterapie, pacienti liečení bevacizumabom +karboplatinou + paklitaxelom pokračovali v liečbe bevacizumabom v monoterapii každé 3 týždne až do progresie ochorenia. 878 pacientov bolo randomizovaných do dvoch ramien. Z pacientov, ktorí dostávali liečbu počas skúšania, 32,2 % (136/422) pacientov dostalo 7 – 12 dávok bevacizumabu a 21,1 % (89/422) pacientov dostalo 13 alebo viac dávok bevacizumabu. Primárny cieľ skúšania bola dĺžka prežívania. Výsledky sú v tabuľke 12. Tabuľka 12: Výsledky účinnosti skúšania E4599 Skupina 1karboplatina/paklitaxel Skupina 2 karboplatina/paklitaxel + bevacizumab15 mg/kg každé 3 týždne Počet pacientov 444 434 Celkové prežívanie Medián (mesiace) 10,3 12,3 Pomer rizika 0,80 (p=0,003)95 % IS (0,69; 0,93) Prežívanie bez progresie ochorenia Medián (mesiace) 4,8 6,4 Pomer rizika 0,65 (< 0,0001)95 % IS (0,56; 0,76) Celková miera odpovede Miera (percentá) 12,9 29,0 (p < 0,0001) V exploratívnej analýze bola miera prínosu bevacizumabu k OS menej výrazná v podskupine pacientov, ktorí nemali adenokarcinóm v histologickom náleze. BO17704 Skúšanie BO17704 bolo randomizované, dvojito slepé skúšanie bevacizumabu III. fázy, kde bol bevacizumab pridaný k cisplatine a gemcitabínu versus placebo, cisplatina a gemcitabín u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIb s metastázami v supraklavikulárnych lymfatických uzlinách alebo s malígnym pleurálnym alebo perikardiálnym výpotkom), metastatickým alebo recidivujúcim neskvamóznym NSCLC, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo PFS ochorenia, sekundárnym cieľovým ukazovateľom v skúšaní bola dĺžka OS. Pacienti boli randomizovaní do skupiny, ktorá dostávala chemoterapiu na báze platiny, cisplatinu 80 mg/ m 2 intravenóznou infúziou v deň 1 a gemcitabín 1 250 mg/m 2 intravenóznou infúziou v deň 1 a 8 každého 3-týždňového cyklu až do 6 cyklov (CG) s placebom alebo CG s bevacizumabom v dávke 7,5 alebo 15 mg/kg telesnej hmotnosti intravenóznou infúziou v deň 1 každého 3-týždňového cyklu. Pacienti v ramenách s bevacizumabom mohli dostať bevacizumab v monoterapii každé 3 týždne až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity. Výsledky skúšania ukázali, že 94 % (277/296) vhodných pacientov pokračovalo v 7. cykle v monoterapii bevacizumabom. Vysoký podiel pacientov (približne 62 %) následne prešiel na liečbu rôznymi protinádorovými liekmi nešpecifikovanými v protokole, ktoré mohli mať vplyv na výsledok analýzy OS. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 13. Tabuľka 13: Výsledky účinnosti skúšania BO17704 cisplatina/gemcitabín+ placebo cisplatina/gemcitabín+ bevacizumab7,5 mg/kg každé 3 týždne cisplatina/gemcitabín+ bevacizumab15 mg/kg každé 3 týždne Počet pacientov 347 345 351 Prežívanie bez progresie ochorenia Medián (mesiace) 6,1 6,7 6,5 (p = 0,0026) (p = 0,0301) Pomer rizika 0,75 0,82 [0,62; 0,91] [0,68; 0,98] Najlepšia celková 20,1 % 34,1 % 30,4 % (p = 0,0023) miera odpovede a (p < 0,0001) a pacienti s merateľným ochorením na začiatku štúdie Celkové prežívanie Medián (mesiace) 13,1 13,6 13,4 (p = 0,4203) (p = 0,7613) Pomer rizika 0,93 1,03 [0,78; 1,11] [0,86; 1,23] Liečba prvej línie neskvamózneho NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGFR v kombinácii s erlotinibom JO25567 Štúdia JO25567 bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia fázy II, uskutočnená v Japonsku s cieľom posúdiť účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu pridaného k erlotinibu u pacientov s neskvamóznym NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGFR (delécia v exone 19 alebo mutácia L858R v exone 21), ktorí nedostali predtým systémovú liečbu na toto ochorenie, ak bolo v štádiu IIIB/IV alebo pri jeho recidíve. Primárnym sledovaným parametrom bolo PFS, ktoré sa hodnotilo nezávislým posúdením. Medzi sekundárne sledované parametre boli zahrnuté OS, podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu, podiel pacientov, u ktorých neprišlo k progresii (miera kontroly ochorenia), trvanie odpovede na liečbu a bezpečnosť. Hodnotenie stavu mutácie EGFR bolo stanovené u každého pacienta pred jeho skríningovým vyšetrením, 154 pacientov bolo randomizovaných do skupín, ktoré dostávali buď erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg perorálne denne + bevacizumab 15 mg/kg intravenózne každé 3 týždne) alebo erlotinib v monoterapii (150 mg perorálne denne) až do progresie ochorenia (PD) alebo neakceptovateľnej toxicity. V prípade, že neprišlo k progresii ochorenia, prerušenie jednej zložky študijnej liečby v ramene s erlotinibom + bevacizumabom neviedlo k prerušeniu ďalšej zložky študijnej liečby, tak ako to bolo stanovené v protokole. Výsledky účinnosti v štúdii sú uvedené v tabuľke 14. Tabuľka 14: Výsledky účinnosti skúšania JO25567 Erlotinib N = 77 # erlotinib + bevacizumab N = 75 # PFS^ (mesiace) Medián 9,7 16,0 HR (95 % IS)p-hodnota 0,54 (0,36; 0,79)0,0015 Celková miera odpovedeMiera (n)p-hodnota 63,6 % (49) 69,3 % (52) 0,4951 Celkové prežívanie* (mesiace) Medián 47,4 47,0 HR (95 % IS)p-hodnota 0,81 (0,53; 1,23)0,3267 # Celkovo bolo randomizovaných 154 pacientov (stav spôsobilosti 0 alebo 1 hodnotený podľa škály ECOG). Napriek tomu 2 z randomizovaných pacientov ukončili účasť v štúdii pred užitím ktorejkoľvek študijnej liečby ^ Zaslepené nezávislé hodnotenie (primárna analýza stanovená protokolom) * Exploračná analýza: finálna analýza OS pri zbere údajov k 31. októbru 2017, približne 59 % pacientov zomrelo. IS: interval spoľahlivosti; HR: Hazard ratio/pomer rizika z nestratifikovanej Cox analýzy regresie; NR: (not reached) = nedosiahnuté. Pokročilý a/alebo metastatický karcinóm z obličkových buniek (mRCC) Bevacizumab v kombinácii s interferónom alfa-2a v prvej línii liečby pokročilého a/alebo metastatického karcinómu obličiek (BO17705) Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené skúšanie III. fázy, zamerané na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinácii s interferónom (IFN) alfa-2a oproti samotnému IFN alfa-2a v prvej línii liečby mRCC. 649 randomizovaných pacientov (641 z nich bolo liečených) malo stav výkonnosti podľa Karnofského (Karnofsky Performance Status, KPS) ≥ 70 %, nemalo žiadne metastázy do CNS a malo adekvátnu funkciu orgánov. U pacientov s primárnym karcinómom obličky bola vykonaná nefrektómia. Bevacizumab 10 mg/kg bol podávaný raz za 2 týždne až do progresie ochorenia. IFN alfa-2a bol podávaný až 52 týždňov alebo až do progresie ochorenia v odporúčanej počiatočnej dávke 9 MIU trikrát týždenne, pričom bolo povolené zníženie dávky na 3 MIU trikrát týždenne v 2 krokoch. Pacienti boli stratifikovaní podľa krajiny a Motzerovho skóre a liečebné skupiny boli dobre vyvážené z hľadiska prognostických faktorov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo OS a sekundárne cieľové ukazovatele skúšania zahŕňali PFS ochorenia. Pridanie bevacizumabu k IFN alfa-2a významne predĺžilo PFS a zvýšilo mieru objektívnej odpovede nádoru na liečbu. Tieto výsledky potvrdila nezávislá rádiologická kontrola. Predĺženie OS, ako primárneho cieľového ukazovateľa, o 2 mesiace však nebolo významné (HR = 0,91). Vysoký podiel pacientov (približne 63 % liečených IFN/placebom; 55 % liečených bevacizumabom/IFN) dostával po ukončení skúšania rôzne nešpecifikované protinádorové lieky, vrátane antineoplastických liekov, čo mohlo ovplyvniť analýzu OS. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 15. Tabuľka 15: Výsledky účinnosti skúšania BO17705 BO17705 placebo + IFN a bv b + IFN a Počet pacientov 322 327 Prežívanie bez progresie ochoreniaMedián (mesiace)Pomer rizika 95 % IS 5,4 10,2 0,630,52; 0,75(p-hodnota < 0,0001) Miera objektívnej odpovede (%)u pacientov s merateľným ochorenímNMiera odpovede 289 306 12,8 % 31,4 % (p-hodnota < 0,0001) Celkové prežívanie Medián (mesiace) Pomer rizika 95 % IS 21,3 23,3 0,910,76; 1,10(p-hodnota 0,3360) a interferón alfa-2a 9 MIU 3-krát týždenneb bevacizumab 10 mg/kg raz za 2 týždne Exploračný multivariantný Coxov regresný model využívajúci spätnú selekciu premenných naznačil silnú súvislosť medzi nasledujúcimi východiskovými prognostickými faktormi a prežívaním, a to nezávisle od liečby: pohlavie, počet bielych krviniek, počet krvných doštičiek, úbytok telesnej hmotnosti v priebehu 6 mesiacov pred zaradením do skúšania, počet metastatických miest, súčet najdlhšieho priemeru cieľových lézií, Motzerovo skóre. Úprava vzhľadom na tieto východiskové faktory viedla k hodnote hazard ratio 0,78 (95 % IS [0,63;0,96], p = 0,0219), ktorá svedčí o 22 % znížení rizika úmrtia u pacientov v skupine s bevacizumabom + IFN alfa-2a v porovnaní so skupinou s IFN alfa-2a. U deväťdesiatich siedmich (97) pacientov v skupine s IFN alfa-2a a 131 pacientov v skupine s bevacizumabom bola dávka IFN alfa-2a znížená z 9 MIU na 6 alebo 3 MIU trikrát týždenne tak, ako to bolo vopred špecifikované v protokole. Zníženie dávky IFN alfa-2a zrejme neovplyvnilo účinnosť kombinácie bevacizumabu a IFN alfa-2a založenej na miere PFS ochorenia v priebehu času, čo sa potvrdilo v analýze podskupín. u 131 pacientov v skupine s bevacizumabom + IFN alfa-2a, u ktorých bola počas skúšania dávka IFN alfa-2a znížená a udržiavaná na 6 alebo 3 MIU, bola miera PFS ochorenia 73 % po 6 mesiacoch, 52 % po 12 mesiacoch a 21 % po 18 mesiacoch v porovnaní so 61 %, 43 % a 17 % v celkovej populácii pacientov, ktorí dostávali bevacizumab + IFN alfa-2a. AVF2938 Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené, klinické skúšanie II. fázy skúmajúce bevacizumab 10 mg/kg podávaný raz za 2 týždne a rovnakú dávku bevacizumabu v kombinácii s erlotinibom 150 mg denne u pacientov s metastatickým svetlobunkovým RCC. Celkovo bolo randomizovaných na liečbu 104 pacientov, z toho 53 pacientov bolo randomizovaných na liečbu bevacizumabom 10 mg/kg raz za 2 týždne plus placebom a 51 pacientov na liečbu bevacizumabom 10 mg/kg raz za 2 týždne plus erlotinibom 150 mg denne. Analýza primárneho cieľového ukazovateľa nepreukázala žiadny rozdiel medzi skupinou s bevacizumabom + placebom a skupinou s bevacizumabom + erlotinibom (medián PFS 8,5 oproti 9,9 mesiacom). Siedmi pacienti v každej skupine dosiahli objektívnu odpoveď. Pridanie erlotinibu k bevacizumabu neviedlo k zlepšeniu OS (HR = 1,764; p = 0,1789), dĺžky objektívnej odpovede (6,7 oproti 9,1 mesiaca) alebo času do progresie ochorenia príznakov (HR = 1,172; p = 0,5076). AVF0890 Toto skúšanie bolo randomizované skúšanie II. fázy zamerané na porovnanie účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu oproti placebu. Celkovo 116 pacientov bolo randomizovaných na liečbu bevacizumabom v dávke 3 mg/kg raz za 2 týždne (n = 39), v dávke 10 mg/kg raz za 2 týždne (n = 37) alebo placebom (n = 40). Priebežná analýza ukázala, že v skupine s dávkou 10 mg/kg v porovnaní so skupinou s placebom došlo k významnému predĺženiu času do progresie ochorenia (pomer rizika, 2,55; p< 0,001). v skupine s dávkou 3 mg/kg bol oproti skupine s placebom malý rozdiel hraničnej významnosti v čase do progresie ochorenia (pomer rizika, 1,26; p=0,053). Štyria pacienti dosiahli objektívnu (čiastočnú) odpoveď, pričom všetci dostávali bevacizumab v dávke 10 mg/kg; celková miera odpovede (overall response rate, ORR) pre skupinu s dávkou 10 mg/kg bola 10 %. Epiteliálny karcinóm vaječníkov, karcinóm fallopiovej trubice a primárny peritoneálny karcinóm Prvá línia liečby karcinómu vaječníkov Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v liečbe prvej línie u pacientov s epiteliálnym karcinómom vaječníkov, karcinómom fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom sa skúmali v dvoch klinických skúšaniach fázy III (GOG-0218 a BO17707), ktoré posudzovali účinnosť pridania bevacizumabu ku karboplatine a paklitaxelu v porovnaní so samostatným chemoterapeutickým režimom. GOG-0218 Štúdia GOG-0218 bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia fázy III s troma skupinami, ktorá posudzovala vplyv pridania bevacizumabu k schválenému chemoterapeutickému režimu (karboplatina a paklitaxel) u pacientov s pokročilým (štádiá IIIB, IIIC a IV podľa klasifikácie FIGO, verzia z roku 1988) epiteliálnym karcinómom vaječníkov (EOC), karcinómom Fallopiovej trubice (FTC) alebo primárnym peritoneálnym karcinómom (PPC). Pacienti, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo predchádzajúcu systémovú protinádorovú liečbu na karcinóm vaječníkov (napr. chemoterapiu, liečbu monoklonálnymi protilátkami, liečbu inhibítormi tyrozínkinázy alebo hormonálnu liečbu) alebo predchádzajúcu rádioterapiu brucha alebo panvy, boli vylúčení zo štúdie. Celkovo 1 873 pacientov bolo randomizovaných v rovnakom pomere do nasledujúcich troch skupín: Skupina CPP: Päť cyklov placeba (so začiatkom v druhom cykle) v kombinácii s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg/m2) počas 6 cyklov nasledovaných podávaním samotného placeba až do 15 mesiacov liečby Skupina CPB15: Päť cyklov bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týždne so začiatkom v druhom cykle) v kombinácii s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg/m2) počas 6 cyklov nasledovaných podávaním samotného placeba až do 15 mesiacov liečby Skupina CPB15+: Päť cyklov bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týždne so začiatkom v druhom cykle) v kombinácii s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg/m 2 ) počas 6 cyklov nasledovaných kontinuálnym podávaním bevacizumabu v monoterapii (15 mg/kg každé 3 týždne) až do 15 mesiacov liečby. Väčšina pacientov zaradených do štúdie boli belosi (87 % vo všetkých troch skupinách); medián veku bol 60 rokov v skupinách CPP a CPB15 a 59 rokov v skupine CPB15+; a 29 % pacientov v skupine CPP alebo CPB15 a 26 % v skupine CPB15+ bolo vo veku nad 65 rokov. Celkovo približne 50 % pacientov malo východiskové skóre GOG PS 0, 43 % malo GOG PS skóre 1 a 7 % malo GOG PS skóre 2. Väčšina pacientov mala EOC (82 % v CPP a CPB15, 85 % v CPB15+), po ktorom nasleduje PPC (16 % v CPP, 15 % v CPB15, 13 % v CPB15+) a FTC (1 % v CPP, 3 % v CPB15, 2 % v CPB15+). Väčšina pacientov mala histologicky serózny adenokarcinóm (85 % v CPP a CPB15, 86 % v CPB15+). Celkovo približne 34 % pacientov bolo vo FIGO štádiu III s optimálne zmenšeným nádorom a s výrazným reziduálnym ochorením, 40 % vo FIGO štádiu III so suboptimálne zmenšeným nádorom a 26 % pacientov bolo v štádiu IV. Primárny cieľový ukazovateľ bol PFS založený na hodnotení progresie ochorenia skúšajúcim na základe rádiologických snímok alebo hladín CA 125 alebo symptomatického ochorenia podľa protokolu. Okrem toho sa uskutočnila vopred špecifikovaná analýza údajov cenzurovaných pre udalosti CA-125 progresie, rovnako ako aj nezávislé posúdenie PFS stanoveného rádiologickými snímkami. Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ, ktorým bolo zlepšenie PFS. V porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou (karboplatina a paklitaxel) ako liečbou prvej línie sa u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v dávke 15 mg/kg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou a s následným pokračovaním v podávaní samotného bevacizumabu (CPB15+) zaznamenalo klinicky a štatisticky významné predĺženie PFS. U pacientov, ktorí dostali len bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou a nepokračovali v podávaní samotného bevacizumabu (CPB15), sa nepozoroval žiadny klinicky významný prínos v PFS. Výsledky tejto klinickej štúdie sú zhrnuté v tabuľke 16. Tabuľka 16: Výsledky účinnosti zo skúšania GOG-0218 Prežívanie bez progresie 1 Medián PFS (mesiace) Pomerrizika (95 % IS) 2 (p-hodnota 3,4 ) CPP (n = 625) 10,6 CPB15 (n = 625) 11,60,89 (0,78, 1,02)0,0437 CPB15+ (n = 623) 14,70,70 (0,61, 0,81)< 0,0001 Miera objektívnej odpovede 5 % pacientov s objektívnou CPP (n = 396) CPB15 (n = 393) CPB15+ (n = 403) odpoveďou 63,4 66,2 66,0 p-hodnota 0,2341 0,2041 Celkové prežívanie 6 Medián OS (mesiace) Pomer CPP (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15+ (n = 623) rizika (95 % IS) 2 p-hodnota 3 40,6 38,8 43,8 1,07 (0,91; 1,25) 0,88 (0,75; 1,04) 0,2197 0,0641 Skúšajúci posúdil analýzu PFS špecifikovanú protokolom GOG (necenzurovaná pre CA-125 progresie ani pre NPT pred progresiou ochorenia) s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 25. február 2010. Vzhľadom na kontrolnú skupinu; stratifikovaný pomer rizika. Jednostranná log-rank p-hodnota Za podmienky hranice p-hodnoty 0,0116. Pacienti s merateľným ochorením na začiatku. Finálna analýza OS uskutočnená po úmrtí 46,9 % pacientov. Uskutočnili sa vopred špecifikované analýzy, pričom všetky mali dátum ukončenia zhromažďovania údajov 29. september 2009. Výsledky týchto vopred špecifikovaných analýz sú nasledovné: Protokolom špecifikovaná analýza PFS hodnotená skúšajúcim (bez cenzurovania pre progresiu CA-125 alebo neprotokolovej liečby [NPT]) preukázala stratifikovaný pomer rizika 0,71 (95 % IS: 0,61 – 0,83, jednostranná log-rank p-hodnota < 0,0001), keď sa CPB15+ porovnáva s CPP, s mediánom PFS 10,4 mesiaca v CPP skupine a 14,1 mesiaca v CPB15+ skupine. Primárna analýza PFS hodnotená skúšajúcim (cenzurovaná pre progresiu CA-125 a NPT) preukázala stratifikovaný pomer rizika 0,62 (95 % IS: 0,52 – 0,75, jednostranná log-rankp-hodnota < 0,0001), keď sa CPB15+ porovnáva s CPP, s mediánom PFS 12 mesiacov v CPP skupine a 18,2 mesiaca v CPB15+ skupine. Analýza PFS stanovená nezávislou hodnotiacou komisiou (cenzurovaná pre NPT) preukázala stratifikovaný pomer rizika 0,62 (95 % IS: 0,50 – 0,77, jednostranná log-rank p-hodnota <0,0001), keď sa CPB15+ porovnáva s CPP, s mediánom PFS 13,1 mesiaca v CPP skupine a 19,1 mesiaca v CPB15+ skupine. Analýzy podskupín PFS podľa štádia ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia sú zosumarizované v tabuľke 17. Tieto výsledky preukazujú masívnosť analýzy PFS tak, ako je to uvedené v tabuľke 16. Tabuľka 17: Výsledky PFS 1 podľa stavu ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia zo štúdie GOG-0218 Randomizovaní pacienti s optimálne zmenšeným ochorením v štádiu III 2,3 CPP (n = 219) CPB15(n = 204) CPB15+(n = 216) Medián PFS (mesiace) 12,4 14,3 7,5 Pomer rizika (95 % IS) 4 0,81(0,62; 1,05) 0,66(0,50; 0,86) Randomizovaní pacienti so suboptimálne zmenšeným ochorením v štádiu III 3 CPP (n = 253) CPB15(n = 256) CPB15+(n = 242) Medián PFS (mesiace) 10,1 10,9 13,9 Pomer rizika (95 % IS) 4 0,93 (0,77; 1,14) 0,78 (0,63; 0,96) Randomizovaní pacienti v štádiu IV CPP (n = 153) CPB15(n = 165) CPB15+(n = 165) Medián PFS (mesiace) 9,5 10,4 12,8 Pomer rizika (95 % IS) 4 0,90 (0,70; 1,16) 0,64 (0,49; 0,82) 1 Skúšajúci posúdil analýzu PFS špecifikovanú protokolom GOG (necenzurovaná pre CA-125 progresie ani pre NPT pred progresiou ochorenia) s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 25. februára 2010. 2S výrazným reziduálnym ochorením. 3,7 % celkovej randomizovanej populácie pacientov malo ochorenie v štádiu IIIB. Vzhľadom na kontrolnú skupinu. BO17707 (ICON7) Štúdia BO17707 bola multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otvorená klinická štúdia fázy III s dvoma skupinami porovnávajúca vplyv pridania bevacizumabu ku karboplatine a paklitaxelu u pacientov s epiteliálnym karcinómom vaječníkov, karcinómom Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom s FIGO štádiom I alebo IIA (len 3. stupeň alebo histologický nález svetlých buniek; n = 142) alebo s FIGO štádiom IIB – IV (všetky stupne a všetky histologické typy, n = 1 386) po chirurgickom zákroku (NCI-CTCAE v.3). V tejto štúdii bola použitá klasifikácia štádií FIGO, verzia z roku 1988. Pacienti, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo predchádzajúcu systémovú protinádorovú liečbu na karcinóm vaječníkov (napr. chemoterapiu, liečbu monoklonálnymi protilátkami, liečbu inhibítormi tyrozínkinázy alebo hormonálnu liečbu) alebo predchádzajúcu rádioterapiu brucha alebo panvy, boli vylúčení zo štúdie. Celkovo bolo 1 528 pacientov randomizovaných v rovnakom pomere do nasledujúcich dvoch skupín: Skupina CP: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m2) počas 6 cyklov trvajúcich 3 týždne Skupina CPB7,5+: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m2) počas 6 cyklov trvajúcich 3 týždne spolu s bevacizumabom (7,5 mg/kg každé 3 týždne) po dobu 12 mesiacov (bevacizumab sa začal podávať v druhom cykle chemoterapie, ak liečba začala v priebehu 4 týždňov od chirurgického zákroku alebo v prvom cykle, ak liečba začala neskôr ako 4 týždne po chirurgickom zákroku). Väčšina pacientov zaradených do štúdie boli belosi (96 %); medián veku bol 57 rokov v oboch liečených skupinách, 25 % pacientov v každej liečenej skupine bolo vo veku 65 rokov alebo viac a približne 50 % pacientov malo ECOG PS 1; 7 % pacientov v každej liečenej skupine malo ECOG PS 2. Väčšina pacientov mala EOC (87,7 %), po ktorom nasleduje PPC (6,9 %) a FTC (3,7 %) alebo zmes troch pôvodov (1,7 %). Väčšina pacientov mala FIGO štádium III (obidve skupiny 68 %), po ktorom nasledovalo FIGO štádium IV (13 % a 14 %), FIGO štádium II (10 % a 11 %) a FIGO štádium I (9 % a 7 %). Väčšina pacientov v každej liečenej skupine (74 % a 71 %) mala na začiatku klinickej štúdie slabo diferencované (stupeň 3) (NIC-CTCAE v.3) primárne nádory. Incidencia každého histologického podtypu EOC bola podobná medzi liečenými skupinami; 69 % pacientov v každej liečenej skupine mala serózny adenokarcinóm histologického typu. Primárny cieľový ukazovateľ bol PFS hodnotený skúšajúcim pomocou RECIST. Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ, ktorým bolo zlepšenie PFS. V porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou (karboplatina a paklitaxel) ako liečbou prvej línie sa u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou a s následným pokračovaním v podávaní bevacizumabu po dobu 18 cyklov zaznamenalo štatisticky významné predĺženie PFS. Výsledky tejto klinickej štúdie sú zhrnuté v tabuľke 18. Tabuľka 18: Výsledky účinnosti zo skúšania BO17707 (ICON7) Prežívanie bez progresieochorenia CP CPB7,5+ (n = 764) (n = 764) Medián PFS (mesiace) 2 16,9 19,3 Pomer rizika [95 % IS] 2 0,86 (0,75; 0,98)(p-hodnota = 0,0185) Miera objektívnej odpovede 1 CP CPB7,5+ (n = 277) (n = 272) Miera odpovede 54,9 % 64,7 % (p-hodnota = 0,0188) Celkové prežívanie 3 CP CPB7,5+ (n = 764) (n = 764) Medián (mesiace) 58,0 57,4 Pomer rizika [95 % IS] 0,99 [0, 85; 1, 15](p-hodnota = 0, 8910 1 U pacientov s ochorením merateľným na začiatku štúdie 2 Skúšajúci posúdil analýzu PFS s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 30. november 2010. 3 Finálna analýza OS uskutočnená po úmrtí 46,7 % pacientov s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 31. marec 2013. Primárna analýza PFS hodnotená skúšajúcim s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 28. február 2010 preukázala nestratifikovaný pomer rizika 0,79 (95 % IS: 0,68 – 0,91, dvojstranná log-rank hodnota 0,0010) s mediánom PFS 16,0 mesiacov v CP skupine a 18,3 mesiacov v CPB7,5+ skupine. Analýzy podskupín PFS podľa štádia ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia sú zosumarizované v tabuľke 19. Tieto výsledky preukazujú masívnosť primárnej analýzy PFS tak, ako je to uvedené v tabuľke 18. Tabuľka 19: Výsledky PFS 1 podľa stavu ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia zo štúdie BO17707 (ICON7) Randomizovaní pacienti s optimálne zmenšeným ochorením v štádiu III 2,3 Medián PFS (mesiace) Pomerrizika (95 % IS) 4 CP(n = 368)17,7 CPB7,5+ (n = 383) 19,30,89 (0,74; 1,07) Randomizovaní pacienti so suboptimálne zmenšeným ochorením v štádiu III 3 Medián PFS (mesiace) Pomer rizika (95 % IS) 4 CP(n = 154)10,1 CPB7,5+(n = 140)16,90,67 (0,52; 0,87) Randomizovaní pacienti v štádiu IV Medián PFS (mesiace) Pomer rizika (95 % IS) 4 CP (n = 97)10,1 CPB7,5+(n = 104)13,50,74 (0,55; 1,01) 1 Skúšajúci posúdil analýzu PFS s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 30. november 2010. 2 S výrazným reziduálnym ochorením alebo bez neho. 3 5,8 % celkovej randomizovanej populácie pacientov malo ochorenie v štádiu IIIB. 4 Vzhľadom na kontrolnú skupinu. Recidivujúci karcinóm vaječníkov Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v liečbe recidivujúceho epiteliálneho karcinómu vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárneho peritoneálneho karcinómu sa sledovali v troch klinických skúšaniach fázy III (AVF4095g, MO22224 a GOG-0213) s rôznymi populáciami pacientov a chemoterapeutickými režimami. AVF4095g hodnotilo účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s karboplatinou a gemcitabínom a následne samostatne podávaného bevacizumabu u pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu. GOG-0213 hodnotilo účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom a následne samostatne podávaného bevacizumabu u pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu. MO22224 hodnotilo účinnosť bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s paklitaxelom, topotekanom alebo pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom u pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom rezistentným na platinu. AVF4095g Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v liečbe pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, karcinómom Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu pre recidivujúce ochorenie alebo predchádzajúcu liečbu bevacizumabom, sa skúmali v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní fázy III (AVF4095g). Klinická štúdia porovnávala účinnosť pridania bevacizumabu k chemoterapii obsahujúcej karboplatinu a gemcitabín a pokračovania v monoterapii bevacizumabom až do progresie so samotnou karboplatinou a gemcitabínom. Do klinickej štúdie boli zaradení len pacienti s histologicky potvrdeným karcinómom vaječníkov, primárnym peritoneálnym karcinómom alebo karcinómom Fallopiovej trubice s recidívou > 6 mesiacov po chemoterapii obsahujúcej platinu a ktorí nedostávali chemoterapiu pre recidivujúce ochorenie a ktorí nedostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo inými inhibítormi VEGF alebo látkami cielenými na receptory VEGF. Celkovo bolo 484 pacientov s merateľným ochorením randomizovaných v pomere 1:1 na podávanie: karboplatiny (AUC4, 1. deň) a gemcitabínu (1 000 mg/m2 1. a 8. deň) súbežne s placebom každé 3 týždne počas 6 až 10 cyklov nasledovaných podávaním samotného placeba (každé 3 týždne) až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity karboplatiny (AUC4, 1. deň) a gemcitabínu (1 000 mg/m 2 1. a 8. deň) súbežne s bevacizumabom (15 mg/kg 1. deň) každé 3 týždne počas 6 až 10 cyklov nasledovaných podávaním samotného bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týždne) až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity Primárny koncový ukazovateľ bolo PFS vychádzajúce z posúdenia skúšajúceho pomocou modifikácie RECIST 1,0. Ďalšie koncové ukazovatele zahŕňali objektívnu odpoveď, trvanie odpovede, OSa bezpečnosť. Uskutočnilo sa aj nezávislé hodnotenie primárneho koncového ukazovateľa. Výsledky tejto klinickej štúdie sú zhrnuté v tabuľke 20. Tabuľka 20: Výsledky účinnosti zo skúšania AVF4095g Prežívanie bez progresie Hodnotenie skúšajúcim Nezávislé posúdenie acebo + C/G (n= 242) cizumab + C/G (n = 242) acebo + C/G (n = 242) Bevacizumab + C/G (n = 242) Necenzurované pre NPT Medián PFS (mesiace) 8,4 12,4 8,6 12,3 Pomer rizika (95 % IS) 0,524 (0,425; 0,645) 0,480 (0,377; 0,613) p-hodnota < 0,0001 < 0,0001 Cenzurované pre NPT Medián PFS (mesiace) 8,4 12,4 8,6 12,3 Pomer rizika (95 % IS) 0,484 (0,388; 0,605) 0,451 (0,351; 0,580) p-hodnota < 0,0001 < 0,0001 Miera objektívnej odpovede Hodnotenie skúšajúcim Nezávislé posúdenie acebo + C/G (n= 242) cizumab + C/G (n = 242) acebo + C/G (n = 242) Bevacizumab + C/G (n = 242) % pacientovs objektívnou odpoveďou 57,4 % 78,5 % 53,7 % 74,8 % p-hodnota < 0,0001 < 0,0001 Celkové prežívanie acebo + C/G (n = 242) cizumab + C/G (n = 242) Medián OS (mesiace) 32,9 33,6 Pomer rizika (95 % IS) 0,952(0,771; 1,176) p-hodnota 0,6479 Analýza podskupiny PFS v závislosti od recidívy od poslednej terapie platinou je sumarizovaná v tabuľke 21. Tabuľka 21: Prežívanie bez progresie podľa času od poslednej liečby platinou do recidívy Hodnotenie skúšajúcim Čas od poslednej liečby platinou do recidívy Placebo + C/G (n = 242) Bevacizumab + C/G (n = 242) 6 – 12 mesiacov (n = 202) Medián 8,0 11,9 Pomer rizika (95 % IS) 0,41 (0,29 – 0,58) > 12 mesiacov (n = 282) Medián 9,7 12,4 Pomer rizika (95 % IS) 0,55 (0,41 – 0,73) GOG-0213 Štúdia GOG-0213 bolo randomizované, kontrolované, otvorené klinické skúšanie fázy III, v ktorom sa posudzovala bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v liečbe pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu bez predchádzajúcej chemoterapie v liečbe recidívy. Neboli aplikované žiadne exklúzne kritériá pre predchádzajúcu anti-angiogénnu liečbu. Štúdia hodnotila účinnosť pridania bevacizumabu ku karboplatine + paklitaxelu a následné podávanie bevacizumabu ako samostatnej liečby až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity v porovnaní s liečbou karboplatina + paklitaxel. Celkovo bolo 673 pacientov randomizovaných rovnakým pomerom do dvoch nasledujúcich skupín liečby: Skupina CP: karboplatina (AUC5) a paklitaxel (175 mg/m2 intravenózne) každé 3 týždne počas 6 až 8 cyklov. Skupina CPB: karboplatina (AUC5) a Paklitaxel (175 mg/m2 intravenózne) súbežne s bevacizumabom (15 mg/kg deň) každé 3 týždne počas 6 až 8 cyklov nasledovaných podávaním samotného bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týždne) až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Väčšina pacientov v oboch skupinách s CP (80,4 %) a v skupine s CPB (78,9 %) boli belosi. Medián veku bol v skupine s CP 60,0 roka a v skupine s CPB 59,0 roka. Väčšina pacientov (CP: 64,6 %; CPB: 68,8 %) bola vo veku menej ako 65 rokov. Väčšina pacientov v oboch skupinách liečby mala východiskové skóre GOG PS 0 (CP: 82,4 %: CPB; 80,7) alebo 1 (CP: 16,7 %: CPB; 18,1 %). Východiskové skóre GOG PS 2 bolo hlásené u 0,9 % pacientov v skupine CP a u 1,2 % pacientov v skupine s CPB. Primárny cieľový ukazovateľ bolo OS. Hlavným sekundárnym cieľovým ukazovateľom bolo PFS ochorenia. Výsledky sú v tabuľke 22. Tabuľka 22: Výsledky účinnosti 1,2 zo skúšania GOG-0213 Primárny cieľový ukazovateľ Celkové prežívanie (OS) CP(n = 336) CPB (n = 337) Medián OS (mesiace) 37,3 42,6 Pomer rizika (95 % IS) (eCRF) a 0,823 (IS: 0,680; 0,996) p-hodnota 0,0447 Pomer rizika (95 % IS) (registračný formulár) b 0,838 (IS: 0,693; 1,014) p-hodnota 0,0683 Sekundárny cieľový ukazovateľ PFS ochorenia (PFS) CP(n = 336) CPB (n = 337) Medián PFS (mesiace) 10,2 13,8 Pomer rizika (95 % IS) 0,613 (IS: 0,521; 0,721) p-hodnota < 0,0001 1 Finálna analýza. 2 Hodnotenie tumoru a odpovede na liečbu stanovili skúšajúci použitím kritérií GOG RECIST (Revidovaná verzia odporúčaní na hodnotenie tumorov RECIST (verzia 1.1)). Eur J Cancer. 2009;45: 228Y247). a Hazard ratio sa odhadovalo pomocou Coxového modelu proporčného rizika stratifikovaného podľa dĺžky obdobia bez liečby platinou pred zaradením do štúdie, podľa eCRF (elektronická verzia Case Report Form) a sekundárne podľa chirurgického debulkingu nádoru s odpoveďou Áno/Nie (Áno=randomizovaný podstúpiť cytoredukciu alebo randomizovaný nepodstúpiť cytoredukciu; Nie= nevhodný adept alebo nesúhlasil s cytoredukciou). bstratifikovaný podľa trvania obdobia bez liečby pred zaradením do tejto štúdie podľa registračného formulára a stavu sekundárneho chirurgického debulkingu Áno/Nie. Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ, ktorým bolo zlepšenie OS. Liečba bevacizumabom v dávke 15 mg/kg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou (karboplatina a paklitaxel) počas 6 až 8 cyklov, následne bevacizumabom do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity znamenala, podľa údajov získaných z eCRF, klinicky a štatisticky významné zlepšenie OS v porovnaní s liečbou karboplatinou a paklitaxelom samotným. MO22224 Štúdia MO22224 hodnotila bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v kombinácii s chemoterapiou v liečbe recidivujúceho epiteliálneho karcinómu vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárneho peritoneálneho karcinómu rezistentného na platinu. Táto štúdia bola dizajnovaná ako otvorená, randomizovaná štúdia fázy III s dvoma ramenami hodnotiaca bevacizumab plus chemoterapiu (CT+BV) oproti samotnej chemoterapii (CT). Do tejto štúdie bolo zaradených celkovo 361 pacientov a bola im podávaná chemoterapia (paklitaxel, topotekan alebo pegylovaný lipozomálny doxorubicín (PLD)) buď samotná, alebo v kombinácii s bevacizumabom: Skupina s CT (samotná chemoterapia): Paklitaxel 80 mg/m2 vo forme 1 hodinu trvajúcej i.v. infúzie v 1., 8., 15. a 22. deň každé4 týždne. Topotekan 4 mg/m2 vo forme 30 minút trvajúcej i.v. infúzie v 1., 8. a 15. deň každé 4 týždne. Alternatívne sa mohla podať dávka 1,25 mg/m2 počas 30 minút v 1. – 5. deň každé 3 týždne. PLD 40 mg/m2 vo forme i.v. infúzie s rýchlosťou 1 mg/min iba v 1. deň každé 4 týždne. Po 1. cykle sa liečivo mohlo podávať vo forme 1 hodinu trvajúcej infúzie. Skupina s CT+BV (chemoterapia plus bevacizumab): Zvolená chemoterapia bola kombinovaná s bevacizumabom 10 mg/kg i.v. raz za 2 týždne (alebo s bevacizumabom 15 mg/kg raz za 3 týždne, ak sa použil v kombinácii s topotekanom 1,25 mg/m 2 v 1. – 5. deň každé 3 týždne). Pacienti vhodní pre zaradenie do štúdie mali epiteliálny karcinóm vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárny peritoneálny karcinóm, ktorý progredoval v priebehu < 6 mesiacov od predchádzajúcej liečby platinou pozostávajúcej z minimálne 4 cyklov liečby s platinou. Pacienti mali mať očakávané prežitie ≥ 12 týždňov a pred zaradením do štúdie nesmeli mať rádioterapiu panvy alebo brucha.Väčšina pacientov mala štádium ochorenia FIGO IIIC alebo IV. Väčšina pacientov v oboch ramenách mala stav výkonnosti (performance status-ECOG PS) 0 (CT: 56,4 % oproti CT + BV: 61,2 %).Percento pacientov s ECOG PS 1 alebo ≥ 2 bolo 38,7 % a 5,0 % v ramene CT, a 29,8 % a 9,0 % v ramene CT+BV. Informácie o rase sú k dispozícii u 29,3 % pacientov a takmer všetci sú belosi. Medián veku pacientov bol 61,0 (rozsah: 25 – 84) rokov. Celkovo 16 (4,4 %) pacientov bolo vo veku> 75 rokov. Pomer prerušenia liečby vzhľadom na nežiaduce účinky bol 8,8 % v ramene CT a 43,6 % v ramene CT+BV (väčšina nežiaducich účinkov bola 2. alebo 3. stupňa) a medián času do ukončenia liečby bol 5,2 mesiaca v ramene CT+BV v porovnaní s 2,4 mesiacom v ramene CT. Pomer prerušenia liečby pacientov vo veku ≥ 65 rokov vzhľadom na nežiaduce účinky bol 8,8 % v ramene CT a 50,0 % v ramene CT+BV. Pomer rizika pre PFS bol 0,47 (95 % IS: 0,35; 0,62) v skupine pacientov < 65 rokov a 0,45 (95 % IS: 0,31, 0,67) v skupine pacientov vo veku ≥ 65 rokov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo PFS ochorenia a sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali počet objektívnych odpovedí na liečbu a OS. Výsledky sú v tabuľke 23. Tabuľka 23: Výsledky účinnosti zo skúšania MO22224 Primárny cieľový ukazovateľ Prežívanie bez progresie ochorenia* Chemoterapia (n = 182) CT + BV (n = 179) Medián (mesiace) 3,4 6,7 Pomer rizika (95 % IS) 0,379 [0,296; 0,485] p-hodnota < 0,0001 Sekundárne cieľové ukazovatele Počet objektívnych odpovedí na liečbu** Chemoterapia (n = 144) CT + BV (n = 142) % pacientov s objektívnou odpoveďou na liečbu 18 (12,5 %) 40 (28,2 %) p-hodnota 0,0007 Celkové prežívanie (záverečná analýza)*** CT(n = 182) CT + BV (n = 179) Medián OS (mesiace) 13,3 16,6 Pomer rizika (95 % IS) 0,870 (0,678; 1,116) p-hodnota 0,2711 Všetky analýzy uvedené v tejto tabuľke sú stratifikované analýzy. * Primárna analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 14. november 2011. ** Randomizovaní pacienti s merateľným ochorením na začiatku skúšania. ***Záverečná analýza OS sa uskutočnila po zaznamenaní 266 úmrtí, čo predstavuje 73,7 % zaradených pacientov. Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ, ktorým bolo zlepšenie PFS. v porovnaní s pacientmi s recidivujúcim ochorením rezistentným na platinu, ktorí boli liečení samotnou chemoterapiou (paklitaxel, topotekan alebo PLD), sa u pacientov, ktorí boli liečení bevacizumabom v dávke 10 mg/kg raz za 2 týždne (alebo 15 mg/kg raz za 3 týždne, ak sa používal v kombinácii s topotekanom v dávke 1,25 mg/m 2 v 1. – 5. deň každé 3 týždne) v kombinácii s chemoterapiou a ktorí pokračovali v liečbe bevacizumabom až do progresie ochorenia alebo do prejavov neprijateľnej toxicity, dosiahlo štatisticky významné zlepšenie PFS. Exploratívne analýzy PFS a OS analýzy v jednotlivých kohortách podľa chemoterapie (paklitaxel, topotekan alebo PLD) sú zhrnuté v tabuľke 24. Tabuľka 24: Exploratívne analýzy prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežitia (OS) podľa kohort chemoterapie CT CT + BV Paklitaxel n = 115 Medián PFS (mesiace) 3,9 9,2 Pomer rizika (95 % IS) 0,47 [0,31; 0,72] Medián OS (mesiace) 13,2 22,4 Pomer rizika (95 % IS) 0,64 [0,41; 0,99] Topotekan n = 120 Medián PFS (mesiace) 2,1 6,2 Pomer rizika (95 % IS) 0,28 [0,18; 0,44] Medián OS (mesiace) 13,3 13,8 Pomer rizika (95 % IS) 1,07 [0,70; 1,63] PLD n = 126 Medián PFS (mesiace) 3,5 5,1 Pomer rizika (95 % IS) 0,53 [0,36; 0,77] Medián OS (mesiace) 14,1 13,7 Pomer rizika (95 % IS) 0,91 [0,61; 1,35] Karcinóm krčku maternice GOG-0240 Účinnosť a bezpečnosť bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou (paklitaxel a cisplatina alebo paklitaxel a topotekan) v liečbe pacientov s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčku maternice sa hodnotila v randomizovanej, 4-ramennej, otvorenej, multicentrickej štúdii fázy III GOG-0240. Celkovo bolo randomizovaných do skupín 452 pacientov, kde dostávali: Paklitaxel 135 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 24 hodín v 1. deň a cisplatinu 50 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie v 2. deň, každé 3 týždne alebo Paklitaxel 175 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 3 hodín v 1. deň a cisplatinu 50 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie v 2. deň (každé 3 týždne) alebo Paklitaxel 175 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 3 hodín v 1. deň a cisplatinu 50 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie v 1. deň (každé 3 týždne) Paklitaxel 135 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 24 hodín v 1. deň a cisplatinu 50 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie v 2. deň plus bevacizumab 15 mg/kg vo forme intravenóznej infúzie v 2. deň (každé 3 týždne), alebo Paklitaxel 175 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 3 hodín v 1. deň a cisplatinu 50 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie v 2. deň plus bevacizumab 15 mg/kg vo forme intravenóznej infúzie v 2. deň (každé 3 týždne), alebo Paklitaxel 175 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 3 hodín v 1.deň a cisplatinu 50 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie v 1. deň plus bevacizumab 15 mg/kg vo forme intravenóznej infúzie v 1. deň (každé 3 týždne) Paklitaxel 175 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 3 hodín v 1. deň a topotekan 0,75 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút v 1. – 3. deň (každé 3 týždne) Paklitaxel 175 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 3 hodín v 1. deň a topotekan 0,75 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút v 1. – 3.deň plus bevacizumab 15 mg/kg vo forme intravenóznej infúzie v 1. deň (každé 3 týždne) Pacienti, ktorí spĺňali kritériá pre zaradenie mali pretrvávajúci, rekurentný alebo metastatický nádor dlaždicových buniek, adenoskvamózny karcinóm alebo adenokarcinóm krčku maternice a nemohli podstúpiť liečbu chirurgickým zákrokom a/alebo radiačnú terapiu a tiež nedostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo inými inhibítormi VEGF alebo látkami cielenými na receptory VEGF. Priemerný vek v skupine užívajúcej samotnú chemoterapiu bol 46,0 rokov (rozpätie: 20 – 83) a 48,0 rokov (rozpätie: 22 – 85) v skupine užívajúcej chemoterapiu + bevacizumab; s 9,3 % pacientov v skupine užívajúcej samotnú chemoterapiu a 7,5 % pacientov v skupine užívajúcej chemoterapiu +bevacizumab, ktorí boli vo veku nad 65 rokov. Z celkového počtu 452 pacientov randomizovaných na začiatku bola väčšina pacientov belochov (80,0 % v skupine užívajúcej samotnú chemoterapiu a 75,3 % v skupine chemoterapia + bevacizumab), mala nádor dlaždicových buniek (67,1 % v skupine samotnej chemoterapie a 69,6 % v skupine chemoterapia + bevacizumab), mala pretrvávajúce/rekurentné ochorenie (83,6 % v skupine samotnej chemoterapie a 82,8 % v skupine chemoterapia + bevacizumab), mala 1 – 2 metastatické ložiská (72 % v skupine samotnej chemoterapie a 76,2 % v skupine chemoterapia + bevacizumab), mala postihnuté lymfatické uzliny (50,2 % v skupine samotnej chemoterapie a 56,4 % v skupine chemoterapia + bevacizumab) a neužívali platinu v období 6 mesiacov (72,5 % v skupine samotnej chemoterapie a 64,4 % v skupine chemoterapia + bevacizumab). Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bolo OS. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali PFS ochorenia a mieru objektívnej odpovede. Výsledky primárnej a následnej analýzy liečby bevacizumabom a porovnanie druhov liečby v štúdii sú zobrazené v uvedenom poradí v tabuľke 25 a tabuľke 26. Tabuľka 25: Výsledky účinnosti liečby bevacizumabom zo štúdie GOG-0240 Chemoterapia (n = 225) Chemoterapia +bevacizumab (n = 227) Primárny cieľový ukazovateľ Celkové prežívanie – primárna analýza 6 Medián (mesiace) 1 12,9 16,8 Pomer rizika [95 % IS] 0,74 [0,58; 0,94](p-hodnota 5 = 0,0132) Celkové prežívanie – následná analýza 7 Medián (mesiace) 1 13,3 16,8 Pomer rizika [95 % IS] 0,76 [0,62; 0,94](p-hodnota 5,8 = 0,0126) Sekundárne cieľové ukazovatele Prežívanie bez progresie – primárna analýza 6 Medián PFS (mesiace) 1 6,0 8,3 Pomer rizika [95 % IS] 0,66 [0,54; 0,81](p-hodnota 5 < 0,0001) Najlepšia celková odpoveď – primárna analýza 6 Pacienti (Miera odpovede 2 ) 76 (33,8 %) 103 (45,4 %) 95 % IS pre mieru odpovede 3 [27,6 %, 40,4 %] [38,8 %, 52,1 %] Rozdiel v miere odpovede 11,60 % 95 % IS pre rozdiel v miere odpovede 4 [2,4 %, 20,8 %] p-hodnota (Chi-kvadrát test) 0,0117 Kaplan-Meierov odhad Pacienti a percento pacientov s celkovou najlepšou odpoveďou vo forme buď potvrdenej CR alebo PR; percento bolo vypočítané zo skupiny pacientov s merateľným ochorením pri vstupe do štúdie 3 95 % IS pre jednovzorkový binomický test za použitia metódy Pearson-Clopper 4Približne 95 % IS na určenie rozdielu dvoch hodnôt za použitia metódy Hauck-Anderson log-rank test (stratifikovaný) Primárna analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 12. december 2012 a bola považovaná za konečnú Následná analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 7. marec 2014 Zobrazené p-hodnoty majú výlučne popisný charakter Tabuľka 26: Výsledky celkového prežívania zo štúdie GOG-0240 podľa druhu liečby Porovnanieliečby Iný faktor Celkové prežívanie – primárna analýza 1 Pomer rizika (95 % IS) Celkové prežívanie – následná analýza 2 Pomer rizika (95 % IS) Bevacizumab vs. bez bevacizumabu Cisplatina + paklitaxel 0,72 (0,51; 1,02)(17,5 vs. 14,3 mesiaca; p = 0,0609) 0,75 (0,55; 1,01)(17,5 vs. 15,0 mesiacov; p = 0,0584) Topotekan + paklitaxel 0,76 (0,55; 1,06)(14,9 vs. 11,9 mesiaca; p = 0,1061) 0,79 (0,59; 1,07)(16,2 vs. 12,0 mesiacov; p = 0,1342) Topotekan + paklitaxel vs. cisplatina + paklitaxel Bevacizuma b 1,15 (0,82; 1,61)(14,9 vs. 17,5 mesiaca; p = 0,4146) 1,15 (0,85; 1,56)(16,2 vs. 17,5 mesiaca; p = 0,3769) Bez bevacizumabu 1,13 (0,81; 1,57)(11,9 vs. 14,3 mesiaca; p = 0,4825) 1,08 (0,80; 1,45)(12,0 vs. 15,0 mesiaca; p = 0,6267) Primárna analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 12. december 2012 a bola považovaná za konečnú Následná analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 7. marec 2014 a všetky zobrazené p- hodnoty majú výlučne popisný charakter Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim bevacizumabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v indikáciách karcinómu prsníka, adenokarcinómu hrubého čreva a konečníka, karcinómu pľúc (malobunkový a nemalobunkový karcinóm), karcinómu obličiek a obličkovej panvičky (okrem nefroblastómu, nefroblastomatózy, sarkómu zo svetlých buniek, mezoblastického nefrómu, karcinómu obličkovej drene a rabdoidného nádoru obličky), karcinómu vaječníkov (okrem rabdoidného tumoru a tumorov zárodočných buniek), karcinómu vajíčkovodov (okrem rabdomyosarkómu tumoru a tumorov zo zárodočných buniek), peritoneálneho karcinómu (okrem blastómov a sarkómov), karcinómu krčku maternice a tela maternice. Glióm vysokého stupňa malignity (High-grade glióm) Protinádorová aktivita sa nepozorovala v dvoch predchádzajúcich štúdiách u celkovo 30 detí vo veku staršom ako 3 roky s relapsom alebo progresívnym gliómom vysokého stupňa malignity pri liečbe bevacizumabom a irinotekanom (CPT-11). Nie sú dostatočné informácie na stanovenie bezpečnosti a účinnosti bevacizumabu u detí s novodiagnostikovaným gliómom vysokého stupňa malignity. V štúdii s jednou skupinou (PBTC-022) bolo 18 detí s rekurentným alebo progresívnym nepontínnym gliómom vysokého stupňa malignity (vrátane 8 s glioblastómom [WHO stupeň IV], 9 s anaplastickým astrocytómom [stupeň III] a 1 s anaplastickým oligodendrogliómom [stupeň III]) liečených bevacizumabom (10 mg/kg) dva týždne a potom bevacizumabom v kombinácii s CPT-11 (125 – 350 mg/m2) jedenkrát každé dva týždne až do progresie. Nezaznamenali sa žiadne objektívne (čiastočné alebo úplné) rádiologické odpovede (MacDonaldove kritériá). Toxicita a nežiaduce reakcie zahŕňali arteriálnu hypertenziu a únavu rovnako ako ischémiu CNS s akútnym neurologickým deficitom. V skupine retrospektívnych jednorazových inštitúcií bolo postupne (2005 až 2008) 12 detí s relapsom alebo progresívnym gliómom vysokého stupňa malignity (3 s WHO stupňom IV, 9 so stupňom III) liečených bevacizumabom (10 mg/kg) a irinotekanom (125 mg/m²) každé 2 týždne. Nepozorovali sa žiadne úplné odpovede a pozorovali sa 2 čiastočné odpovede (MacDonaldove kritériá). V randomizovanej štúdii II. fázy (BO25041), do ktorej bolo zaradených celkovo 121 pacientov vo veku ≥ 3 roky do <18 rokov s novodiagnostikovaným supratentoriálnym alebo infratentoriálnym cerebelárnym alebo pedunkulárnym gliómom vysokého stupňa malignity (HGG), liečených pooperačne rádioterapiou (RT) a adjuvantne temozolomidom (T) s bevacizumabom alebo bez neho: 10 mg/kg každé 2 týždne intravenóznou infúziou. Štúdia nedosiahla primárny cieľový ukazovateľ preukázať významné predĺženie EFS (prežívanie bez udalostí) (hodnotené komisiou Central Radiology Review Committee (CRRC)), keď bol bevacizumab v jednej skupine liečby pridaný k RT/T alebo so samostatným RT/T (HR 1,44; 95 % IS: 0,90; 2,30). Tieto výsledky sa zhodovali s výsledkami získanými z iných analýz citlivosti a klinicky relevantných podskupín. Výsledky pre všetky sekundárne cieľové ukazovatele (skúšajúcimi hodnotené EFS, ORR a OS) boli konzistentné v tom, že nepreukázali zlepšenie v súvislosti s pridaním bevacizumabu do skupiny RT/T v porovnaní so skupinou so samotným RT/T. Pridanie bevacizumabu k RT/T nepreukázalo v štúdii BO25041 klinický prínos u 60 hodnotiteľných pacientov v detskom veku s novodiagnostikovaným supratentoriálnym alebo infratentoriálnym cerebelárnym alebo pedunkulárnym gliómom vysokého stupňa malignity (HGG). (Pre informácie o pediatrickom použití pozri časť 4.2 ). Sarkóm mäkkého tkaniva V randomizovanej štúdii II. fázy (BO20924) bolo celkovo 154 pacientov, vo veku viac ako mesiacov a menej ako 18 rokov s novodiagnostikovaným metastatickým rabdomyosarkómom a sarkómom mäkkého tkaniva okrem rabdomyosarkómu, liečených štandardnou liečbou (indukčná liečba IVADO/IVA s lokálnou liečbou alebo bez nej, s následnou udržiavacou liečbou vinorelbínom a cyklofosfamidom) a bevacizumabom alebo bez bevacizumabu (2,5 mg/kg/týždeň) s celkovým trvaním liečby približne 18 mesiacov. V čase finálnej primárnej analýzy nepreukázal primárny cieľový ukazovateľ EFS (prežívanie bez udalostí), podľa nezávislého centrálneho posúdenia, štatisticky významný rozdiel medzi dvoma ramenami liečby s HR (Hazard Ratio) 0,93 (95 % IS: 0,61; 1,41; p-hodnota 0,72). Podľa nezávislého centrálneho posúdenia bol rozdiel v ORR (miera odpovede cieľového ukazovateľa) 18 % (IS: 0,6 %; 35,3 %) medzi dvoma ramenami liečby v malom počte pacientov s hodnotiteľným tumorom na začiatku liečby, ktorí mali potvrdenú odpoveď na liečbu pred použitím akejkoľvek lokálnej liečby a to nasledovne: 27/75 pacientov (36,0 %; 95 % IS: 25,2 %,47,9 %) v ramene s chemoterapiou a 34/63 pacientov (54,0 %; 95 % IS: 40,9 %; 66,6 %) v ramene s bevacizumabom a chemoterapiou. Finálne analýzy celkového prežívania (OS) u tejto populácie pacientov nepreukázali žiadny významný klinický prínos pridania bevacizumabu k chemoterapii. Pridanie bevacizumabu k štandardnej liečbe v klinickom skúšaní BO20924 nepreukázalo klinický prínos u 71 hodnotiteľných pacientov v detskom veku (vek od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov) s metastatickým rabdomyosarkómom a sarkómom mäkkého tkaniva okrem rabdomyosarkómu. (Informácie o pediatrickom použití, pozri časť 4.2 ). Výskyt nežiaducich udalostí, vrátane nežiaducich a závažných nežiaducich udalostí 3. stupňa, bol podobný v oboch ramenách liečby. V žiadnom ramene sa nevyskytol nežiaduci účinok, ktorý by viedol k úmrtiu; všetkým úmrtiam bola pripísaná súvislosť s progresiou ochorenia. Pridanie bevacizumabu k viacerých typom štandardnej liečby sa javilo v tejto pediatrickej populácii ako dobre znášané.