LIVTENCITY 200 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotiká, ATC kód: J05AX10. Mechanizmus účinku Maribavir je kompetitívny inhibítor proteínkinázy UL97. K inhibícii UL97 dochádza vo fáze replikácie vírusovej DNA inhibíciou serínovej/treonínovej kinázy UL97 kompetitívnou inhibíciou väzby ATP na ATP väzbové miesto kinázy bez ovplyvnenia procesu maturácie konkateméru, narúšením funkcie fosfotransferázy inhibujúc replikáciu a maturáciu CMV DNA, enkapsidáciu CMV DNA a výstup/uvoľnenie CMV DNA z jadra. Antivirotický účinok Maribavir inhiboval replikáciu ľudského CMV v testoch redukcie výťažku vírusov, DNA hybridizácie a redukcie plaku v bunkovej línii ľudských fibroblastov (MRC-5), bunkách ľudskej embryonálnej obličky (HEK) a fibroblastoch ľudskej predkožky (MRHF). Hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,03 do 2,2 µM v závislosti od bunkovej línie a koncového ukazovateľa testu. Antivírusová aktivita maribaviru v bunkovej kultúre bola testovaná aj s klinickými izolátmi CMV. Hodnoty mediánu EC50 boli v teste DNA hybridizácie 0,1 μM (n = 10, rozsah 0,03 – 0,13 μM) a v teste redukcie plaku 0,28 μM (n = 10, rozsah 0,12 – 0,56 μM). Nebol pozorovaný žiaden významný rozdiel v hodnotách EC50 medzi štyrmi genotypmi glykoproteínu B ľudského CMV (N = 2, 1, 4 a 1 pre gB1, gB2, gB3, resp. gB4). Kombinovaná antivirotická účinnosť Keď bol maribavir testovaný in vitro v kombinácii s inými antivirotikami, pri ganciklovire bol pozorovaný ich silný antagonizmus. V kombinácii s cidofovirom, foskarnetom a letermovirom nebol pozorovaný žiaden antagonizmus. Vírusová rezistencia V bunkovej kultúre Maribavir neovplyvňuje DNA polymerázu kódovanú UL54, ktorá v prípade určitých mutácií vykazuje rezistenciu voči gancikloviru/valgancikloviru, foskarnetu a/alebo cidofoviru. Mutácie zodpovedajúce za rezistenciu voči maribaviru boli identifikované na géne UL97: L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G, C480F, P521L a Y617del. Tieto mutácie spôsobujú rezistenciu v rozsahu od 3,5-násobného do > 200-násobného zvýšenia hodnôt EC50. Varianty génu UL27 (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC a 301- 311del) spôsobujú len miernu rezistenciu voči maribaviru (< 5-násobné zvýšenie EC50), pričom L335P spôsobuje vysokú rezistenciu voči maribaviru. V klinických štúdiách V štúdiách 2. fázy 202 a 203, ktoré hodnotili maribavir u 279 príjemcov HSCT alebo SOT, údaje z genotypizácie pUL97 po liečbe maribavirom ukázali mutáciu u 23 z 29 pacientov. Títo pacienti najprv dosiahli klírens virémie a neskôr sa u nich objavila rekurentná CMV infekcia počas liečby maribavirom. U 17 pacientov to bola mutácia T409M alebo H411Y a u 6 pacientov mutácia C480F. Z 25 pacientov, ktorí neodpovedali na > 14-dňovú liečbu maribavirom, malo 9 mutácie T409M alebo H411Y a 5 pacientov malo mutáciu C480F. U 39 pacientov v štúdii 202 a 43 pacientov v štúdii 203 sa vykonala doplnková genotypizácia pUL27. Jediná s rezistenciou súvisiaca substitúcia aminokyselín v pUL27, ktorá nebola detegovaná na začiatku, bola G344D. Fenotypová analýza rekombinantov pUL27 a pUL97 ukázala, že mutácie pUL97 T409M, H411Y a C480F viedli k 78-násobnému, 15-násobnému, resp. 224-násobnému zvýšeniu EC50 maribaviru oproti kmeňu divokého typu, pričom mutácia pUL27 G344D nevykazovala žiaden rozdiel EC50 maribaviru oproti kmeňu divokého typu. V štúdii 303 3. fázy, ktorá hodnotila maribavir u pacientov s fenotypovou rezistenciou voči valgancikloviru/gancikloviru, sa vykonala sekvenčná analýza DNA celých kódujúcich oblastí pUL97 a pUL27 134 párových sekvencií od pacientov liečených maribavirom. Substitúcie pUL97 vznikajúce pri liečbe, F342Y (4,5-násobok), T409M (78-násobok), H411L/N/Y (69-, 9- a 12-násobok) a/alebo C480F (224-násobok) boli zistené u 60 jedincov a súviseli s nereagovaním na liečbu (47 jedincov zlyhalo počas liečby a 13 jedincov malo relaps). Jeden pacient so substitúciou pUL27 L193F (2,6-násobne znížená citlivosť voči maribaviru) na začiatku liečby nedosiahol primárny koncový ukazovateľ. Okrem toho boli s nereagovaním na liečbu spojené nasledujúce mnohopočetné mutácie:- F342Y+T409M+H411N (78-násobok), C480F+H411L+H411Y (224-násobok), F342Y+H411Y (56-násobok), T409M+C480F (224-násobok), H411Y+C480F (224-násobok), H411N+C480F (224-násobok) a T409M+H411Y (78-násobok). Skrížená rezistencia Skrížená rezistencia bola pozorovaná medzi maribavirom a ganciklovirom/valganciklovirom (vGCV/GCV) v bunkovej kultúre a klinických štúdiách. V štúdii 303 3. fázy malo celkovo 46 pacientov v ramene s maribavirom liečbou vyvolané substitúcie spojené s rezistenciou (RAS) na liečbu priradenú skúšajúcim lekárom (IAT). Z nich 24 malo liečbou vyvolanú C480F alebo F342Y RAS, obe sú skrížene rezistentné na ganciklovir/valganciklovir aj maribavir. Z týchto 24 pacientov 1 pacient (4 %) dosiahol primárny cieľový ukazovateľ. Celkovo len deväť z týchto 46 pacientov dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ. Substitúcie pUL97 súvisiace s rezistenciou voči vGCV/GCV F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L a Y617del znižujú citlivosť voči maribaviru > 4,5-násobne. Iné dráhy rezistencie voči vGCV/GCV neboli hodnotené z hľadiska skríženej rezistencie na maribavir. Substitúcie pUL54 DNA polymerázy vedúce k rezistencii voči vGCV/GCV, cidofoviru alebo foskarnetu zostali citlivé na maribaviru. Substitúcie pUL97 F342Y a C480F sú substitúcie súvisiace s rezistenciou vyvolané liečbou maribavirom, ktoré spôsobujú > 1,5-násobné zníženie citlivosti na vGCV/GCV a sú spojené s fenotypovou rezistenciou voči vGCV/GCV. Klinický význam tejto skríženej rezistencie na vGCV/GCV pri týchto substitúciách nebol stanovený. Vírus rezistentný voči maribaviru zostal citlivý voči cidofoviru a foskarnetu. Okrem toho neboli hlásené žiadne substitúcie pUL27 súvisiace s rezistenciou na maribavir hodnotené z hľadiska skríženej rezistencie voči vGCV/GCV, cidofoviru alebo foskarnetu. Vychádzajúc z nedostatku substitúcií spojených s rezistenciou pUL27 na tieto lieky sa neočakáva skrížená rezistencia na maribavir pre substitúcie pUL27. Klinická účinnosť Účinnosť a bezpečnosť liečby LIVTENCITY v porovnaní s liečbou priradenou skúšajúcim lekárom (IAT) u 352 príjemcov HSCT a SOT s CMV infekciami, ktorí boli refraktérni voči liečbe ganciklovirom, valganciklovirom, foskarnetom alebo cidofovirom, vrátane infekcií CMV s potvrdenou rezistenciou voči 1 alebo viacerým liekom proti CMV alebo bez nej, hodnotila multicentrická, randomizovaná, otvorená, aktívne kontrolovaná štúdia nadradenosti 3. fázy (štúdia SHP620-303). Rezistentná CMV infekcia bola definovaná ako zdokumentované zlyhanie pri dosahovaní > 1 log10 zníženia hladiny CMV DNA v plnej krvi alebo plazme po 14-dňovej alebo dlhšej liečbe intravenóznym ganciklovirom/perorálnym valganciklovirom, intravenóznym foskarnetom alebo intravenóznym cidofovirom. Táto definícia sa vzťahovala na súčasnú CMV infekciu a najaktuálnejšie podávaný liek proti CMV. Pacienti boli stratifikovaní podľa typu transplantácie (HSCT alebo SOT) a hladín CMV DNA pri skríningu. Potom boli randomizovaní v pomere 2 : 1 na liečbu LIVTENCITY 400 mg dvakrát denne alebo IAT (ganciklovir, valganciklovir, foskarnet alebo cidofovir) počas 8-týždňového liečebného obdobia a 12-týždňovej sledovacej fázy. Priemerný vek účastníkov v štúdii bol 53 rokov a väčšina účastníkov boli muži (61 %), belosi (76 %) a nehispánci alebo latinoameričania (83 %) s podobnými rozdelením v oboch ramenách liečby. Základné charakteristiky sú zhrnuté v tabuľke 3 nižšie. Tabuľka 3: Súhrn základných charakteristík ochorenia študovanej populácie v štúdii 303 Charakteristika a IAT LIVTENCITY400 mg dvakrát denne (N = 117) (N = 235) IAT liečba pred randomizáciou, n (%) b Ganciklovir/valganciklovir 98 (84) 204 (87) Foskarnet 18 (15) 27 (12) Cidofovir 1 (1) 4 (2) IAT liečba po randomizácii, n (%) Foskarnet 47 (41) nedostupné Ganciklovir/valganciklovir 56 (48) nedostupné Cidofovir 6 (5) nedostupné Foskarnet + ganciklovir/valganciklovir 7 (6) nedostupné Typ transplantátu, n (%) HSCT 48 (41) 93 (40) SOT c 69 (59) 142 (60) Oblička d 32 (46) 74 (52) Pľúca d 22 (32) 40 (28) Srdce d 9 (13) 14 (10) Viaceré d 5 (7) 5 (4) Pečeň d 1 (1) 6 (4) Pankreas d 0 2 (1) Črevo d 0 1 (1) Kategória hladín CMV DNA podľa hlásenia centrálneholaboratória, n (%) e Vysoké 7 (6) 14 (6) Stredné 25 (21) 68 (29) Nízke 85 (73) 153 (65) Počiatočná symptomatická CMV infekcia f Nie 109 (93) 214 (91) Áno f 8 (7) 21 (9) CMV syndróm (len SOT), n (%)d, f, g 7 (88) 10 (48) Tkanivové invazívne ochorenie, n (%)f, d, g 1 (13) 12 (57) CMV = cytomegalovírus, DNA = deoxyribonukleová kyselina, HSCT = transplantácia hematopoetických kmeňových buniek, IAT = anti-CMV liečba priradená skúšajúcim, max = maximum, min = minimum, N = počet pacientov, SOT = transplantácia solídnych orgánov. a Počiatočná hodnota bola definovaná ako posledná hodnota pri prvej dávke v štúdii priradenej liečby alebo pred ňou, alebo dátum randomizácie u pacientov, ktorí nedostávali v štúdii priradenú liečbu. b Percentuálne podiely sú založené na počte účastníkov v randomizovanom súbore v každom zo stĺpcov. Posledný liek proti CMV používaný na potvrdenie kritéria vhodnosti pri rezistencii. c Posledný transplantovaný orgán. d Percentuálne hodnoty sú založené na počte pacientov v každej z kategórií. e Vírusová nálož bola pre analýzu definovaná podľa výsledkov hladín CMV DNA v plazme pomocou qPCR podľa centrálneho špecializovaného laboratória na počiatku ako vysoká (≥ 91 000 IU/ml), stredná (≥ 9 100 a < 91 000 IU/ml) a nízka (< 9 100 IU/ml). f Potvrdené komisiou posudzujúcou koncové ukazovatele (EAC). g Pacienti mohli mať CMV syndróm a tkanivové invazívne ochorenie. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol potvrdený klírens virémie CMV (koncentrácia CMV DNA v plazme) pod dolným limitom kvantifikácie (< LLOQ, t. j. < 137 IU/ml) v 8. týždni bez ohľadu na to, či bola niektorá v štúdii priradená liečba vysadená pred koncom dohodnutého 8- týždňového obdobia liečby. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli klírens CMV virémie a kontrola príznakov CMV infekcie v 8. týždni s udržaním tohto liečebného účinku až do 16. týždňa štúdie. Kontrola príznakov CMV infekcie bola definovaná ako vyliečenie alebo zlepšenie tkanivového invazívneho ochorenia alebo CMV syndrómu u na začiatku symptomatických pacientov, alebo sa neobjavili žiadne nové príznaky u pacientov, ktorí boli na začiatku asymptomatickí. Pri primárnom koncovom ukazovateli bol LIVTENCITY lepší v porovnaní s IAT (56 % oproti 24 %, p < 0,001). Pri kľúčovom sekundárnom koncovom ukazovateli sa dosiahol klírens CMV virémie a kontrola príznakov CMV infekcie u 19 % oproti 10 % v skupine LIVTENCITY, resp. IAT (p = 0,013) (pozri tabuľku 4). Tabuľka 4: Analýza primárnych a sekundárnych kľúčových koncových ukazovateľov účinnosti (randomizovaný súbor) v štúdii 303 IAT(N = 117) n (%) LIVTENCITY400 mg dvakrát denne(N = 235) n (%) Primárny koncový ukazovateľ: Klírens CMV virémie ako odpoveď v 8. týždni Celkom Respondéri 28 (24) 131 (56) Prispôsobený rozdiel medzi podielom respondérov (95 % IS) a 32,8 (22,8; 42,7) p-hodnota: prispôsobená a < 0,001 Kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ: Dosiahnutie klírensu CMV virémie a kontrolapríznakov infekcie CMV b v 8. týždni s udržaním do 16. týždňa b Celkom Respondéri 12 (10) 44 (19) Prispôsobený rozdiel medzi podielom respondérov (95 % IS) a 9,45 (2,0; 16,9) p-hodnota: prispôsobená a 0,013 CMV = cytomegalovírus, HSCT = transplantácia hematopoetických kmeňových buniek, IAT = liečba proti CMV,priradená skúšajúcim, IS = interval spoľahlivosti, N = počet pacientov, SOT = transplantácia solídnych orgánov. a Cochranov-Mantelov-Haenszelov vážený priemer bol použitý na výpočet prispôsobeného rozdielu v podieloch (maribavir-IAT), príslušného 95 % IS a p-hodnoty po prispôsobení pre typ transplantátu a počiatočnú koncentráciu CMV DNA v plazme. b Kontrola príznakov CMV infekcie bola definovaná ako vyliečenie alebo zlepšenie tkanivového invazívneho ochorenia alebo CMV syndrómu na začiatku u symptomatických pacientov, alebo sa neobjavili žiadne nové príznaky u pacientov, ktorí boli na začiatku asymptomatickí. Účinok liečby bol konzistentný v rámci typu transplantácie, vekovej skupiny a prítomnosti CMV syndrómu/ochorenia na začiatku liečby. Liečba LIVTENCITY však bola menej účinná u účastníkov so zvýšenými hladinami DNA CMV (≥ 50 000 IU/ml) a pacientov bez genotypovej rezistencie (pozri tabuľku 5). Tabuľka 5: Percentuálny podiel respondérov v štúdii 303 podľa podskupiny IAT(N = 117) LIVTENCITY 400 mgdvakrát denne (N = 235) n/N % n/N % Typ transplantácie SOT 18/69 26 79/142 56 HSCT 10/48 21 52/93 56 Počiatočná vírusová nálož DNA CMV Nízka 21/85 25 95/153 62 Stredná/vysoká 7/32 22 36/82 44 Genotypová rezistencia voči iným anti-CMV liekom Áno 15/70 21 76/121 63 Nie 10/33 30 42/96 44 CMV syndróm/ochorenie na začiatku Áno 1/8 13 10/21 48 Nie 27/109 25 121/214 57 Veková skupina 18 až 44 rokov 8/32 25 28/55 51 45 až 64 rokov 19/69 28 71/126 56 ≥ 65 rokov 1/16 6 32/54 59 CMV = cytomegalovírus, DNA = deoxyribonukleová kyselina, HSCT = transplantácia hematopoetických kmeňových buniek, SOT = transplantácia solídnych orgánov Rekurencia Sekundárny koncový ukazovateľ, rekurencia virémie CMV, bol hlásený u 57 % pacientov liečených maribavirom a u 34 % pacientov liečených IAT. Z týchto malo rekurenciu virémie CMV počas podávania liečby 18 % v skupine s maribavirom v porovnaní s 12 % v skupine IAT. Rekurencia virémie CMV počas sledovania bola pozorovaná u 39 % pacientov v skupine s maribavirom a u 22 % pacientov v skupine IAT. Celková mortalita: Mortalita zo všetkých príčin bola hodnotená pre celé obdobie štúdie. Počas štúdie zomrelo v každej liečebnej skupine podobné percento jedincov (maribavir: 11 % [27/235]; IAT 11 % [13/117]). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s LIVTENCITY v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu cytomegalovírusovej infekcie (pozri časť 4.2 ).